metodicheskoe_posobie_po_psikhiatrii

ОСНОВНЫЕ ДАТЫ РАЗВИТИЯ ПСИХОФАРМАКОЛОГИИ

•1845 г. – Моро использовал интоксикацию гашишем для моделирования психоза.

•1862 г. – первый барбитурат был открыт в лабораториях немецкого химика Адольфа Байера в Мюнхене.

•1875 г. – Зигмунд Фрейд предложил кокаин в качестве психотропного средства.

•1892 г. – выдающийся немецкий психиатр Эмиль Крэпелин опубликовал результаты исследований о влиянии некоторых лекарственных средств на психические функции.

•1897 г. – Г. Шеррингтоном открыт синапс.

•1920 г. – немецким учёным Д. Махтом введен термин «психофармакология».

•1931 г. – два индийских психиатра – Ganpath Sen и Kartil Chandra Bose – описали способность препаратов раувольфии редуцировать психотические симптомы.

•1943 г. – швейцарский фармаколог Хоффман синтезировал галлюциноген – диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD).

•1949 г. – J. Cade открыл антиманиакальное свойство у лития (нормотимик).

•1949 г. – вышла в свет книга известного психиатра М.Я. Серейского «Терапия психических заболеваний».

•1950 г. – Шарпентье синтезировал хлорпромазин (аминазин).

•1951 г. был синтезирован, а в 1955 г. испытан в клинической практике первый современный транквилизатор Мепробамат. Термин «транквилизатор» начал употребляться в медицинской литературе с

1957 г.

•1952 г. – французским фармакологом Ф. Курвуазье и хирургом А.М. Лабори были изучены свойства фенотиазинового производного

–хлорпромазина (аминазина), способного вызывать своеобразное состояние успокоения без нарушения сознания, а французские психиатры Ж. Делей, П. Деникер и Ж. Харль применили этот препарат для лечения психозов.

•1954 г. – R. Sternbach предложил первый бензодиазепиновый транквилизатор хлордиазепоксид (Либриум, Элениум), в 1961 г. он был введен в медицинскую практику.

•1957 г. – в результате синтеза и изучения новых трициклических соединений была впервые обнаружена антидепрессивная активность имипрамина.

•1958 г. – Р. Yanssen синтезировал молекулу галоперидола.

•1963 г. – бельгийскими фармакологами С. Giurgea и V. Skondia был синтезирован пирацетам.

•1968 г. – был разработан первый из атипичных антипсихотиков

–клозапин (азалептин).

•1969 г. – И.П. Лапин и Г.Ф. Оксенгруг в лаборатории психофармакологии Ленинградского (Санкт-Петербургского) психоневрологического института им. В.М. Бехтерева разработали серотониндефицитную теорию развития депрессий. В 1970 г. был синтезирован первый отечественный транквилизатор феназепам Г.В. Богатским, Ю.И. Вихляевым и Т.А. Клигуль в лаборатории В.В. Закусова Института фармакологии АМН СССР.

•1971 г. – М.Д. Машковским был разработан оригинальный стимулятор сиднокарб, в клиническом исследовании которого приняли участие Г.Я. Авруцкий, Ю.А. Александровский и А.Б. Смулевич.

•1989 г. – Клиническое применение антидепрессанта fluoxetine (Прозак).

•1993 г. Рисперидон (англ. Risperidone) – атипичное антипсихотическое средство, производное бензизоксазола, разработанное компанией Janssen Pharmaceutica и впервые одобренное к применению в

1993 году.

•1996 г. – клиническое применение Olanzapine (Зипрекса).

•1997 г. – клиническое применение Quetiapine (Сероквель).

•2001 г. – клиническое применение Ziprasidone (Зелдокс).

•2002 г. – клиническое применение Aripiprazole (Абилифай).

•2003 г. – клиническое применение Paliperidone (Инвега).

•2009 г. – клиническое применение Quetiapine prolong (Серо- квель-пролонг).

•2010 г. – клиническое применение Paliperidone palmitate (Ксеплион).

•2011 г. – клиническое применение Azenapine (Сафрис).

ПРИНЦИПЫ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ

При применении психофармакологических средств руководствуются определенными принципами:

1.Принцип первый. Принцип динамической переоценки диагноза (стойкость или податливость симптомов болезни к определенным лекарствам может служить диагностическим критерием)

2.Принцип второй. Психофармакотерапия – основная, но не единственная составляющая лечения.

Ее должны дополнять психотерапия, соматотропное лечение (антиаллергическое, антимикробное, общеукрепляющее и т.п.), другие виды биологической терапии психических расстройств (ЭСТ - электросудорожная терапия, инсулинотерапия и т.п.).

3.Принцип третий. Опосредованное влияние психофармакотерапии на психическое расстройство определяет длительные сроки лечения и необходимость длительной поддерживающей терапии, а в ряде случаев – пожизненной.

4.Принцип четвертый. В каждом последующем обострении психического расстройства выбор препаратов для данного пациента определяется имеющимися анамнестическими сведениями (в том числе и семейным анамнезом) об эффективности определенных лекарственных средств и их переносимости.

5.Принцип пятый. В процессе всего курса лечения необходимо наблюдать за динамикой побочного действия лекарств и управлять их развитием.

Подобный мониторинг часто предполагает лабораторные исследования, что обеспечивает контроль, как безопасности, так и оптимальной эффективности применяемых назначений.

6. Принцип шестой. Принцип информированного согласия.

Во всех случаях, когда это возможно, больной должен знать о преимуществах и недостатках предлагаемого лечения. В случаях высокой вероятности тяжелых осложнений это согласие должно быть зафиксировано письменно.

7. Принцип седьмой. Принцип постоянного повышения уровня комплайенса (сознательного следования пациента врачебным рекомендациям).

КЛАССИФИКАЦИЯ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Необходимость систематизации психотропных веществ в связи с большим количеством и разнообразностью действия возникла уже в конце 50-х гг. и привела к созданию их первой классификации, предложенной J. Delay и P. Deniker (1961). Современный модифицированный вариант этой классификации включает четыре класса психотропных средств.

I класс – психолептики

1. Антипсихотики (нейролептики)

Подгруппы:

•с преимущественно седативным действием (хлорпромазин, левомепромазин, хлопротиксен и др.);

•с мощным антипсихотическим (инцизивным) действием (зуклопентиксол, галоперидол, трифлуоперазин и др.);

•с преимущественно стимулирующим (дезингибирующим) действием (сульпирид, амисульприд, пимозид и др.);

•атипичные антипсихотики (клозапин, оланзапин, зипрасидон, рисперидон, сертиндол, арипипразол и др.).

2. Анксиолитики, или транквилизаторы

Агонисты бензодиазепиновых, 5-НТ-рецепторов, а также препараты

разного типа действия.

II класс - психоаналептики

1. Антидепрессанты (тимоаналептики)

Подгруппы:

•с преимущественно седативным действием (тримипрамин, амитриптилин, миансерин, флувоксамин и др.);

•со сбалансированным действием (мапротилин, пирлиндол, сертралин, пароксетин и др.);

•с преимущественно стимулирующим действием (ингибиторы мао, флуоксетин и др.).

2. Психостимуляторы (мезокарб, кофеин)

3. Нейрометаболические стимуляторы (ноотропы):

•с седативными свойствами (аминофенилмасляной кислоты гидрохлорид, пикамилон, производные ГАМК и др.);

•с психостимулирующими свойствами (пиритинол, ГАМК и соли ГАМК и др.).

III класс – психодислептики

ЛСД, мескалин и др.

IV класс – тимоизолептики (нормотимики)

Соли лития, карбамазепин, ламотриджин, топиромат, соли вальпроевой кислоты и др.

В 2004 году группой экспертов ВОЗ была разработана классификация психофармакологических препаратов (табл. 1). В ней приведены только основные представители каждой химической группы, которые наиболее известны в России.

Таблица 1 Классификация ВОЗ психофармакологичеких препаратов

6.Депрессогенное действие, обычно проявляющееся при длительной терапии некоторых седативных антипсихотиков.

7.Неврологический (экстрапирамидный).

8.Соматотропный эффекты (эндокринные, метаболические, сердечно-сосудистые, гастроинтестинальные и др. побочные эффекты).

Механизм действия нейролептических препаратов

Общей особенностью действия любых нейролептических препаратов является блокада центральных дофаминовых рецепторов. При этом существует прямая зависимость выраженности антипсихотического эффекта препаратов от силы их блокирующего воздействия на различные дофаминовые рецепторы. В настоящее время выделяют несколько подтипов дофаминовых рецепторов, подразделяемых на два класса: D1- и D2подобные. D1-подобные включают Д1 и Д5 подтипы, D2 – подобные - Д2, ДЗ, Д4 подтипы. Антипсихотическое действие нейролептиков обычно связано с их дофаминблокирующей активностью в мезолимбической системе. С мезокортикальной системой связывают активирующее и когнитотропное действие атипичных нейролептиков. С другой стороны, антипсихотики проявляют сродство и к другим рецепторам в ЦНС, что определяет уникальный профиль их психотропной активности (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика действия атипичных нейролептиков на рецепто-

ры головного мозга

Третья группа

Примечание. D- дофаминовые, 5-НТ –серотониновые, A - адреналовые,

М - мускариновые, H1 – гистаминовые рецепторы; «-» – отсутствие активности, «±» – активность сомнительна, «+» – слабая активность, «+(+)» или «++» – слабая или умеренная активность, «+++» - выраженная активность, «++++» – максимальная активность, «?» – отсутствие данных.

Первая группа - избирательные блокаторы D2- и D4-рецепторов (сульпирид, амисульприд, галоперидол и др.) В небольших дозах, преимущественно за счёт блокады пресинаптических D4-рецепторов, они активируют дофаминергическую передачу нервных импульсов и оказывают стимулирующее (дезингибирующее) действие, в больших дозах – блокируют D2-рецепторы во всех областях мозга, что клинически проявляется выраженными антипсихотическим эффектом, а также экстрапирамидными и эндокринными (гиперпролактинемия) побочными расстройствами.

Вторая группа - высокоактивные блокаторы D2-рецепторов; а так же слабо или умеренно блокирующие 5-НТ2а- и 5-НТ1а- рецепторы (флупентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол и др.), т.е. в основном пиперазиновые производные фенотиазина или близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены. Как и препараты первой группы, эти нейролептики оказывают, прежде всего, ярко выраженное антипсихотическое (инцизивное) действие, а также вызывают экстрапирамидные побочные эффекты и пролактинемию. В ма-

лых дозах они оказывают умеренно активирующее (психостимулирующее) действие.

Третья группа - поливалентные седативные нейролептики с умеренным антипсихотическим эффектом. Эти лекарственные средства оказывают отчётливо выраженное блокирующее действие на дофаминовые рецепторы, а также вызывают сильный адренолитический и холинолитический эффекты. Это, прежде всего, алифатические и пиперидиновые производные фенотиазина, а также тиоксантены. Вызывают слабые или умеренно выраженные экстрапирамидные и нейроэндокринные побочные эффекты, но часто приводят к развитию ортостатической гипотонии и других вегетативных реакций вследствие выраженной блокады α1-адренорецепторов.

Четвертая группа - нейролептики, сбалансированно блокирующие D2- и 5-НТ2а-рецепторы (последние в несколько большей степени) и в умеренной степени – α1-адренорецепторы. К данной группе относят представителей нового поколения атипичных антипсихотиков (рисперидон, зипрасидон, сертиндол), имеющих различную химическую структуру. Нейрохимический механизм действия определяет их избирательное влияние, прежде всего, на мезолимбические и мезокортикальные области мозга. Наряду с отчётливым антипсихотическим эффектом, отсутствием или слабой выраженностью экстрапирамидных побочных явлений (при применении терапевтических доз), слабой или умеренной пролактинемией и умеренными адренолитическими свойствами (гипотензивные реакции) эта группа нейролептиков способна корригировать негативную симптоматику путём опосредованной стимуляции дофаминергической передачи в коре мозга.

Пятая группа - поливалентные атипичные антипсихотики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры (клозапин, оланзапин и кветиапин). Также, как и препараты третьей группы, они недифференцированно блокируют большинство нейрорецепторов. Однако 5-НТ2а-рецепторы блокируются сильнее, чем D2- и D4-рецепторы, особенно расположенные в нигростриальной области. Это определяет фактическое отсутствие или слабое экстрапирамидное действие и отсутствие связанных с усилением выработки пролактина нейроэндокринных побочных явлений при отчётливом антипсихотическом эффекте и способности уменьшать выраженность негативной симптоматики. Кроме того, все препараты этой группы обладают выраженными адренолитическими и антигистаминными свойствами, что определяет седативный и гипотензивный эффекты. Клозапин и оланзапин оказывают достаточно выраженное блокирующее влияние также на мускариновые рецепторы и приводят к развитию холинолитических побочных эффектов.