(F98.3) Pica of infancy and childhood

(F98.4) Stereotyped movement disorders

(F98.5) Stuttering (stammering)

(F98.6) Cluttering

(F98.8) Other specified behavioural and emotional disorders with onset usually occurring in childhood and adolescence: Attention deficit disorder without hyperactivity, Excessive masturbation, Nail-biting, Nosepicking, Thumb-sucking).

РАЗДЕЛ 4.

СОВРЕМЕННАЯ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ

Открытие психотропных средств позволило назвать вторую половину XX века в истории психиатрии эрой психофармакологии. Психофармакотерапия (ПФТ) в настоящее время является основным, наиболее эффективным способом лечения психических расстройств. По данным ВОЗ, около 1/3 взрослого населения развитых стран принимают психофармакологические препараты. Это связано с их достаточно высокой эффективностью, умеренной частотой побочных явлений и простотой применения. Открытие нейролептиков и антидепрессантов между 1950 и 1960 гг., введение транквилизаторов и современных снотворных в последующие годы существенно изменило основы организации как стационарной, так и амбулаторной психиатрической помощи, повысило качество жизни пациентов с психическими расстройствами.

Современное фармакологическое воздействие позволяет довольно точно воздействовать на отдельные области головного мозга и нейрохимические системы, нормализуя протекание информационных и эмоциональных процессов в ЦНС.

Таким образом, ПФТ является неотъемлемым компонентом комплексной стратегии оказания медицинской помощи, наряду с психотерапевтическими и социальными мероприятиями.

Взаимодействие психофармакологических препаратов и организма человека описывается в отдельных разделах психофармакологии – фармакодинамики, фармакокинетики и фармакогенетики.

Фармакодинамика психотропных препаратов (совокупность эффектов и механизмы их действия).

Основные эффекты психотропных препаратов осуществляются через рецепторные механизмы посредством нейротрансмиттеров в области нейрональных синапсов.

Рецепторы – макромолекулярные структуры клетки, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте. Передача нервного импульса опосредуется нейромедиаторами (нейротрансмиттерами).

Медиатор (нейротрансмиттер, нейропередатчик) – вещество, с

помощью которого нервный сигнал передается через синапс. Медиатор образуется либо в теле нейрона (и попадает в синаптическую бляшку, пройдя через весь аксон), либо непосредственно в синаптической бляшке. В синаптической бляшке молекулы медиатора упаковываются в синаптические пузырьки, в которых они хранятся до момента высвобождения.

Известно несколько медиаторных веществ, для большинства из них описаны системы синтеза, хранения, высвобождения, взаимодействия с постсинаптическими рецепторами (из которых наиболее хорошо изучен ацетилхолиновый рецептор), инактивации, возврата продуктов их расщепления в пресинаптические окончания. Согласно принципу Дейла, во всех пресинаптических окончаниях зрелого нейрона высвобождается один и тот же медиатор. Однако в процессе своего развития некоторые нейроны временно синтезируют и высвобождают более одного медиаторного вещества. Предполагают, что каждый нейрон можно отнести к категории либо возбуждающих, либо тормозных («концепция функциональной специфичности»). Возбуждающий или тормозной характер действия медиатора определяется свойствами постсинаптической мембраны. Одна постсинаптическая мембрана может иметь более одного типа рецепторов для данного медиатора и каждый из этих рецепторов способен контролировать разный механизм ионной проницаемости («принцип множественности медиаторного сигнала»). С другой стороны, разнообразие медиаторных веществ заставляет предполагать, что они выполняют и другие функции, возможно, служат трофическими факторами. В настоящее время известно более 30 веществ, выполняющих медиаторные функции.

Среди большого количества обнаруженных нейротрансмиттеров, наиболее важными являются следующие:

1.Аминокислоты: глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, глицин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).

2.Моноаминовые нейротрансмиттеры: серотонин, ацетилхолин, катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин).

3.Летучие неорганические нейротрансмиттеры исследуемые в последние годы, особенно окись азота (NO).

4.Пептиды (например, вещество Р). Многие из пептидов, впрочем, чаще играют не непосредственно нейротрансмиттерную, а нейромодуляторную роль – повышают или понижают эффективность переноса информации через синапс, обслуживаемый другим нейротрансмиттером.

Нейромодуляторная роль характерна для эндорфинов и энкефалинов, число которых ограничено, но синаптические рецепторы, которые реагируют на взаимодействие с медиаторами особым, электрофизиологическим феноменом, различаются и их очень много. Различные типы нейротрансмиттеров, их рецепторов и расщепляющих ферментов группируются по-разному в разных отделах головного мозга. Уровень нейротрансмиттеров в значительной мере определяет поведенческие возможности человека - тонус, настроение и др.

ДОФАМИН (DA)

Локализуется преимущественно в среднем мозге (черная субстанция, вентральная покрышка), обонятельной луковице, гипоталамусе и перивентрикулярной области продолговатого мозга.

Производится DA в дофаминэргических нейронах из предшественника тирозина, который перемещается в нейрон активным транспортным насосом, а затем преобразуется в DA двумя из трех энзимов, которые также синтезируют норадреналин.

Разрушение DA также осуществляется теми же самыми ферментами, которые разрушают норадреналин, а именно монаминоксидазой (МАО) и катехолметилтрансферазой (COMT). DA нейрон имеет пресинаптический транспортер, который является уникальным для DA, но работает аналогично нораденалиновому и серотониновому.

Рецепторы для DA регулируют дофаминэргичекую нейропередачу. Существует множество дофаминовых рецепторов, известно, по крайней мере, пять фармакологических подтипов и несколько их молекулярных изоформ (Dn, n - цифровые обозначения подтипа). D1– находятся преимущественно в зоне черного вещества и полосатого тела, в префронтальной области; D2 – в нигростриальной, мезолимбической областях и передней доле гипофиза (секреция пролактина); D3 (пресинаптические) - в различных структурах мозга, контролируют дофаминэргическую активность по закону отрицательной обратной связи; D4 (пресинаптические) - преимущественно в нигростриарной и мезолимбической областях. Наиболее изучен D2-рецептор, по-

тому что он стимулируется дофаминэргическими агонистами и блокируется дофаминовыми антагонистами при лечении шизофрении.

Рис. 1. Дофаминэргические проводящие пути в ЦНС.

Можно выделить несколько главных дофаминергических систем в ЦНС:

A.Нигростриальный дофаминовый путь проектируется от substantia nigra к basal ganglia и, как полагают, управляет движениями (Рис.

1).

B.Мезолимбический дофаминовый путь проектируется от средне-

го мозга (ventral tegmental area) к nucleus accumbens лимбической системы,

отвечающей за многие виды эмоционального поведения типа эффектов радости, эйфории при употреблении наркотиков, а также возникновения галлюцинаций и бреда при психозах. Антипсихотическое действие классических нейролептиков обычно связано с их дофаминблокирующей активностью в мезолимбической системе.

C.Мезокортикальный дофаминовый путь, тесно связан с мезо-

лимбическим дофаминовым путем (В). Он также проектируется от среднего мозга (ventral tegmental area), аксоны достигают дорзолатеральной и вентромедиальной префронтальной коры. Полагают, что эта система опосредует когнитивные, негативные и аффективные психопатологические симптомы при шизофрении, а также когнитивные побочные эффекты нейролептической терапии. С мезокортикальной системой связывают действие атипичных нейролептиков.

D.Тубероинфундибулярный дофаминовый путь управляет секре-

цией пролактина и проектируется от гипоталамуса до гипофиза.

СЕРОТОНИН (5-hydroxytryptamine, 5HT)

Физиологические функции серотонина чрезвычайно многообразны. Серотонин «руководит» очень многими функциями в организме, выполняет роль как нейротрансмиттера, так и гормона. 5-НТ играет важную роль в регуляции эмоционального поведения, двигательной активности, пищевого поведения, сна, терморегуляции, участвует в контроле нейроэндокринных систем, сосудистого тонуса, в процессах свёртывания крови, аллергии и воспаления, болевой чувствительности.

Локализация. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга: в варолиевом мосту и ядрах шва. От моста идут нисходящие проекции в спинной мозг, нейроны ядер шва дают восходящие проекции к мозжечку, лимбической системе, базальным ганглиям, коре. При этом нейроны дорсального и медиального ядер шва дают аксоны, различающиеся морфологически, электрофизиологически, мишенями иннервации и чувствительностью к некоторым нейротоксичным агентам, например, метамфетамину.

Синтезируется серотонин из триптофана, после того как эта аминокислота транспортируется в серотониновый нейрон. Триптофановый насос сходен с серотониновым. Ферменты триптофангидроксилаза и декакорбаксилаза трансформируют триптофан в конечный продукт – серотонин, который скапливается в синаптических пузырьках до тех пор, пока не поступит нейронный импульс для его выброса.

Разрушается 5HT ферментом моноаминооксидазой (МАО), превращаясь в неактивный метаболит. Серотониновый нейрон имеет пресинаптический транспортный насос аналогичный дофаминовому (DA). Эффекты антидепрессантов в основном обусловлены блокадой обратного захвата и разрушения серотонина.

Рецепторы серотонина представлены как метаботропными, так и ионотропными. Всего насчитывается семь типов таких рецепторов (5HTn, где n – буквено-цифровые обозначения подтипа). 5-HT1-7, причем 5-НТ3 – ионотропные, остальные – метаботропные, семидоменные, связанные с G-белками.

5-HT1 тип, насчитывающий несколько подтипов: 1А-E, которые могут быть как претак и постсинаптическими, подавляет аденилатциклазу; 5-НТ4 и 7 – стимулируют; 5-HT2, насчитывающий несколько подтипов: 2А-C, которые могут быть только постсинаптическими, активирует инозитолтрифосфат. 5-HT5A подтип также подавляет аденилатциклазу.

Существует определенное сходство в строении клеточных рецепторов к серотонину и норадреналину, подобие их транспортных клеточных систем. Известно также, что норадреналин ингибирует выброс серотонина. На их связи основано действие антидепрессанта

миртазапина, который, блокируя альфа-2 рецепторы норадреналина, по принципу отрицательной обратной связи повышает содержание в синаптической щели и норадреналина, и серотонина (так как его ингибирование также тормозится) до нормы. Есть еще другие серотониновые центры в мозговом стволе, которые влияют на регуляцию цикла сна.

Серотониновые нейроны из серединного шва среднего мозга и дофаминовые нейроны из черной субстанции проецируются на базальные ганглии, где могут взаимодействовать, причем серотонин тормозит выброс дофамина.

АЦЕТИЛХОЛИН (АСh)

Основная локализация: медиальное ядро перегородки, диагональная связка, базальное гигантоклеточное ядро. Аксоны этих нейронов проецируются на гиппокамп, проходя через кору больших полушарий. Холинергические системы участвуют в таких функциях как память, регуляция движения (на уровне стриатума), уровень бодрствования (ретикулярная формация ствола мозга, базальные ганглии). В спинном мозге ацетилхолин является нейромедиатором в синапсах, образуемых a-мотонейронами на клетках Реншоу. В вегетативной нервной системе АСh – медиатор во всем парасимпатическом отделе и в преганглионарных нервных окончаниях симпатического отдела.

Синтезируется ACh в холинергических нейронах от двух предшественников: холина и ацетилкоэнзима (Ac-CoA). Холин поступает с пищей и внутринейронных источников, а Ac-CoA образуется из глюкозы в митохондриях нейрона. Эти два субстрата взаимодействуют с ферментом ацетилтрансферазой в процессе образования ацетилхолина.

Разрушается ACh ферментом ацетилхолинэстеразой (AchE), которая преобразовывает ACh в неактивные продукты. Один из них – холин, который может быть закачан назад (80%) в нейрон пресинаптическим транспортером холина, подобным транспортерам для других нейромедиаторов.

Рецепторы для ACh многочисленны. Главное их подразделение

– никотиновые (N) и мускариновые (M) холиноэргические рецепторы. Имеются также многочисленные их подтипы, лучше всего описанные для мускриновых подтипов рецептора (M1,М2, Mx). Возможно M1 постсинаптический рецептор ключевой к опосредованию функций памяти и к периферийным побочными эффектами антихолинэргических препаратов в виде сухости во рту, нечеткости зрения и др.

НОРАДРЕНАЛИН (NA)

Наряду с адреналином и дофамином относится к катехоламинам. Локализация в мосте (голубое пятно, латеральная ретикулярная формация моста), в продолговатом мозге и ядре одиночного тракта. Немногочисленные (несколько сотен) нейроны голубого пятна образуют диффузные проекции большой протяженности, достигая практически всех отделов ЦНС – коры больших полушарий, лимбической системы, таламуса, гипоталамуса, спинного мозга. В ЦНС, как правило, – тормозной медиатор (кора), реже – возбуждающий (гипоталамус). Является медиатором во всех постганглионарных симпатиче-

ских окончаниях, за исключением потовых желез.

Синтез норадреналина. Предшественником норадреналина является дофамин (он синтезируется из тирозина, который, в свою очередь – производное фенилаланина), который с помощью фермента дофамин-бета-гидроксилазы гидроксилируется (присоединяет OHгруппу) до норадреналина в везикулах синаптических окончаний. При этом норадреналин тормозит фермент, превращающий тирозин в предшественник дофамина, благодаря чему осуществляется саморегуляция его синтеза.

Разрушение норадреналина - несколько путей деградации, обеспечивающихся двумя ферментами: моноаминооксидазой-А (МАО-А) и катехол-О-метил-трансферазой (COMT). В конечном итоге норадреналин превращается либо в 4-гидрокси-3-метоксифенилгликоль (англ.) русск., либо в ванилилминдальную кислоту.

Рецепторы норадреналина. Выделяют альфа-1, альфа-2 и бетарецепторы к норадреналину. Каждая группа делится на подгруппы, различающиеся сродством к разным агонистам, антагонистам и, частично, функциями. Альфа-1 и бета -рецепторы могут быть только постсинаптическими и стимулируют аденилатциклазу, альфа-2 могут быть и пост-, и пре-синаптическими, и тормозят аденилатциклазу. Бе- та-рецепторы стимулируют липолиз.

Действие его как можно рассматривать как нейромедиатора и как гормона. Считается одним из важнейших «медиаторов бодрствования». Норадренергические проекции участвуют в восходящей ретикулярной активирующей системе. Недостаток норадреналина в мозговых структурах приводит к депрессивным состояниям, характеризующимся тоской. Норадренергические пути участвуют в модуляции активности серотонинергической системы. Как оказалось, норадренергические пути ствола от голубого пятна к серотонинергическим нейронам шва (аксонодендритическое взаимодействие) активируют высвобождение серотонина, а норадренергические пути к коре голов-

ного мозга, взаимодействуя с терминалями серотонинергических аксонов (аксоаксональное взаимодействие), напротив, тормозят высвобождение серотонина. Норадреналин принимает участие в реализации реакций типа «бей или беги», но в меньшей степени, чем адреналин. Уровень норадреналина в крови повышается при стрессовых состояниях, шоке, травмах, кровопотерях, ожогах, при тревоге, страхе, нервном напряжении. Отмечается роль норадреналина в патогенезе тревожно-фобического и обсессивно-компульсивного расстройства.

АДРЕНАЛИН

У млекопитающих мало адреналиновых путей. Адреналин секретируется диффузно (в мозговом слое надпочечников) и выполняет, в первую очередь, роль гормона.

ГИСТАМИН (H)

Представляет собой моноамин, выступающий в качестве трансмиттера. Особенно важную роль он играет как модулятор в мозге грудных детей. Гистаминергические нейроны находятся в заднем гипоталамусе и связаны со многими участками мозга, где оказывают влияние на состояние бодрствования, мышечную активность, прием пищи, сексуальные отношения и обменные процессы в мозге. Из-за участия этих нейронов в регуляции процессов сна и бодрствования многие антигистаминные препараты вызывают состояние сонливости.

Образуется путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина. В организме существуют специфические рецепторы, для которых гистамин является естественным лигандом. В настоящее время различают три подгруппы гистаминовых (Н) рецепторов: Н1-, Н2- и Н3рецепторы.

ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА (L-глутамат, Glu)

Является главным возбуждающим медиатором, локализуется во всех отделах ЦНС. В организме является в основном аминокислотой белкового синтеза.

Глутамат как нейромедиатор синтезируется при наличии глюкозы в митохондриях нервных окончаний, происходит дезаминирование глутамина до глутамата при помощи фермента глутаминазы. Также при аэробном окислении глюкозы глутамат обратимо синтезируется из альфа-кетоглутарата (образуется в цикле Кребса) при помощи аминотрансферазы. Синтезированный нейроном глутамат закачивается в везикулы. Глутамат выводится в синаптическую щель, откуда удаляется двумя транспортными насосами. Первый из этих насосов – пре-

синаптический глютамат-транспортер, который работает подобно всем другим транспортерам нейромедиаторов. Второй транспортный насос расположен на близлежащих астроцитах, там он трансаминируется до глутамина. Глутамин выводится снова в синаптическую щель и только тогда захватывается нейроном.

Глутаматные рецепторы. Cуществуют ионотропные (NMDAрецепторы - N-methyl-D-aspartate, AMPA-рецепторы и каинатные рецепторы) и метаботропные (mGLuR 1-8) глутаматные рецепторы. Эндогенные лиганды глутаматных рецепторов – глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Для активации NMDA рецепторов также необходим глицин. Блокаторами NMDA-рецепторов являются PCP, кетамин, амантадин. Каинова кислота является активатором каинатных рецепторов (аминокислота из морских водорослей с нейротоксическим действием, разрушает тела нейронов с глутаматными рецепторами).

Глутамат, взаимодействуя с глутаматными рецепторами, увеличивает проницаемость мембраны для ионов натрия и кальция, вызывает деполяризацию и возбуждающий эффект. Из них наибольшее внимание уделяется NMDA-рецепторам (см. рис. 2), которые связаны с кальциевыми каналами. В эксперименте было показано, что блокада этих рецепторов предупреждает дегенерацию нейронов при ишемии мозга, при атрофических заболеваниях головного мозга - болезнь Альцгеймера.

Рис. 2. NMDA-рецептор.

АСПАРАГИНОВАЯ КИСЛОТА (L-аспартат)

Возбуждающий медиатор, который обнаружен преимущественно в среднем мозге, а также в переднем и заднем столбе спинного мозга. Полагают, что его действие имеет много общего с глутаматом. Глутамат и аспартат (ВАК) являются основными медиаторами возбуждения в ЦНС. С гиперактивностью соответствующих систем связывают развитие многих положительных реакций: усиление когнитивных способностей, памяти, обучения, контроля пищевого поведения и др. Снижение функциональной активности этих систем сопровождается развитием психотических реакций, что хорошо известно на примере использования препаратов, обладающих антиВАКергическим действием на уровне блокады NMDA-рецепторов (кетамин, фенциклидин, дизоцилпин и др.). При слабости ВАКергической передачи, наряду с симптомами психоза, будет присутствовать и негативная симптоматика. Этот механизм положен в основу антиглутамат/антиаспартатергической концепцией патогенеза шизофрении предложенной J.S. Kim и H.H.Kornhuber (1982).

γ-АМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА (ГАМК, GABA)

Важнейший ингибирующий (тормозный) медиатор центральной нервной системы. ГАМК вырабатывается исключительно в головном

испинном мозгу. Не менее трети (до 50%) синапсов головного мозга используют в качестве медиатора ГАМК. Под влиянием ГАМК активируются также энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровоснабжение.

Синтез. Гамма-аминомасляная кислота в организме образуется из другой аминокислоты - глутаминовой с помощью фермента глутаматдекарбоксилазы.

Удаляется ГАМК из синаптической щели путем захвата пресинаптическим окончанием (около 50 %), а также клетками глии. Глия играет важную роль, как в захвате, так и в метаболизме ГАМК.

Действие ГАМК в ЦНС осуществляется путём её взаимодействия со специфическими ГАМКергическими рецепторами.

Различают три класса ГАМК-рецепторов: ионотропные ГАМК-A

иГАМК-C, и метаботропные ГАМК-B. ГАМКА-рецептор помимо сайта, связывающего ГАМК, рецепторный комплекс содержит аллостерические сайты, способные связывать бензодиазепины, барбитураты, этанол, фуросемид, нейростероиды и пикротоксин. ГАМК активирует хлорные каналы (которые отличны от хлорных каналов, активируемых глицином, тем, что не блокируются стрихнином), а бензо-