Глутаматная гипотеза шизофрении

Согласно глутаматной гипотезе шизофрении, болезнь характеризуется нарушением функций N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. NMDA-рецепторы – основной подтип глутаматных рецепторов, они участвуют в генерации медленных возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП). Медленные ВПСП считаются критически необходимыми для осуществления сложных процессов, стоящих за такими явлениями, как ассоциативное обучение, рабочая память, поведенческая гибкость и внимание. Многие из этих функций при шизофрении нарушены. NMDA-рецепторы также играют ключевую роль в развитии нейрональных проводящих путей, в том числе в прунинге (усечении) связей между нейронами коры в пубертатном периоде. Следовательно, они представляют собой критический компонент процесса нейроразвития, и неправильное их функционирование может привести к шизофрении.

Идея о глутаматергическом нарушении при шизофрении была впервые высказана Кимом, Корнхаубером и коллегами в 1980 году (Kim et al., 1980) на основании обнаруженного ими снижения количества глутамата в спинномозговой жидкости больных шизофренией. список олекулярными, клеточными и поведенческими отклонениями, ассоциированными с шизофренией:

1. Применение низких единичных доз NMDA-антагонистов, таких как фенциклидин (PCP) или кетамин, вызывает «шизофреноподобные» симптомы у здоровых лиц и значительно усугубляет существующие симптомы у пациентов (Javitt et al., 1991; Krystal et al., 1994; Lahti et al., 1995). Диапазон производимых симптомов напоминает позитивные (бред и галлюцинации), негативные (абулия, апатия, эмоциональная тупость), и когнитивные (дефицит внимания, памяти, абстрактного мышления) проявления шизофрении, а также приводит к нарушению плавного отслеживания глазами движущихся предметов и снижению преимпульсного ингибирования рефлекса вздрагивания. Более того, прямое сравнение здоровых добровольцев под воздействием субанестетических доз кетамина и больных шизофренией демонстрирует сходство нарушений рабочей памяти и мышления у обеих групп (Adler et al., 1999), что говорит о том, что недостаточная активация NMDA-рецепторов может представлять собой критический компонент когнитивных нарушений, наблюдаемых при шизофрении.

2. Большинство генов, недавно ассоциированных с повышенным риском шизофрении, способны воздействовать на работу модуляторных сайтов на NMDA-рецепторе либо на внутриклеточные рецептор-связанные белки, опосредующие воздействие глутаматных рецепторов на сигнальыне пути (Harrison et al., 2003; Moghaddam, 2003). В их числе – аллельные варианты гена, кодирующего нейрегулин-1 ( Stefansson et al., 2002) - белок, способный воздействовать на экспрессию NMDA-рецепторов посредством активации рецепторов ErbB4. Еще один ген, GRM3, кодирует метаботропные глутаматные рецепторы подтипа mGlu3 (Egan et al., 2004).

3. В посмертных исследованиях были обнаружены изменения степени аффинности глутаматных рецепторов, их транскрипции, а также измененная экспрессия их субъединиц в префронтальной коре, гиппокампе, и таламусе больных шизофренией. (Clinton and Meador-Woodruff, 2004). Примеры включают в себя снижение количества субъединиц NR1 рецептора NMDA в гиппокампе и фронтальных зонах коры, повышенную экспрессию транспортеров возбуждающей аминокислоты (EAAT, excitatory amino acid transporters) в таламусе, и изменения в NMDA-связанных внутриклеточных белках, таких как PSD95 и SAP102, в префронтальной коре и таламусе.

4. Уровни аминокислот N-ацетиласпартата (NAA) и N-ацетиласпартилглутамата (NAAG), а также активность фермента, расщепляющего NAA на NAAG и глутамат, изменены в спинномозговой жидкости и в посмертных образцах тканей больных шизофренией (Tsai et al., 1995). NAAG является эндогенным лигандом глутаматного рецептора подтипа mGlu3; ген этого рецептора был заподозрен в ассоциации с повышенным риском развития шизофрении. Более того, сниженные уровни NAA, как предполагается, отражают сниженную доступность глутамата.

5. Недавние исследования по визуализации с использованием нового SPECT-трейсера рецептора NMDA (1231I)CNS-1261 (Pilowsky et al., 2005) показали сниженное связывание с NMDA-рецептором в гиппокампах пациентов, свободных от терапии. Хотя результаты этого исследования ожидают репликации на большем количестве пациентов, они представляют собой первую непосредственную демонстрацию недостатка NMDA-рецепторов при шизофрении.

6. Глутаматные нейроны регулируют функции других нейронов, чья роль в патофизиологии шизофрении имеет весомые обоснования. В их числе – ГАМКергические интернейроны, морфология которых изменена при шизофрении (Lewis et al., 2005), и допаминовые нейроны, являющиеся мишенью антипсихотических лекарственных средств. Например, залпы допаминовых нейронов, считающиеся неотъемлемым компонентом их нормальной реакции на стимулы из внешней среды, зависят от активации NMDA-рецепторов на их поверхности (Johnson et al., 1992). Продолжая эту линию рассуждений , стоит отметить, что два фармакологических ключа к патофизиологии шизофрении – клиническая эффективность D2-антагонистов и увеличение риска развития шизофрении после употребления каннабиса в пубертатном возрасте – согласуются с теорией нарушения функции NMDA-рецептора. Каннабиоидный рецептор CB1 и рецепторы D2 располагаются пресинаптически в глутаматных терминалях и их действие заключается в ингибировании выброса глутамата. Каннабис, таким образом, снижает выброс глутамата, особенно в кортикостриатальных зонах (Gerdeman and Lovinger, 2001), что ведёт к недостаточной активации NMDA-рецепторов, в то время как сниженная активность рецептора D2 вызывает умеренное усиление выброса глутамата (Cepeda et al., 2001; Yamamoto and Davy, 1992).