Nmda-рецептор
Схема NMDA-рецептора.
1. Клеточная мембрана
2. Канал, который блокируется магнием Mg2+ (3)
3. Участок блокировки Mg2+
4. Участок связывания галлюциногенов
5. Участок связывания цинка Zn2+
6. Участок связывания агонистов (глутамат) и антагонистов (APV)
7. Участки гликозилирования
8. Участки связывания протонов
9. Участки связывания глицина
10. Участок связывания полиаминов
11. Внеклеточное пространство
12. Внутриклеточное пространство
13. Комплексная (сложная) субъединица
NMDA-рецептор (NMDAR; НМДА-рецептор) — ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-D-аспартат (NMDA).
В неактивированной форме канал рецептора закрыт ионом магния. Ион магния удаляется при деполяризации постсинаптической мембраны, на которой находится рецептор. Одновременно с этим для функционирования рецептора должен поступить в синаптическую щель глутамат. Такая активация рецептора вызывает открытие ионного канала, неселективного к катионам, что ведет к притоку в клетку Na+ и, в небольшом объеме, Ca+2, а K+ покидает клетку. Ионы кальция, вошедшие через канал, активируют протеинкиназу CaMK-II. Происходит ее аутофосфорилирование и фосфорилирование ряда белков нейрона-реципиента.
Этот процесс играет ключевую роль в синаптической пластичности, а следовательно и в процессах обучения и памяти. В отличие от других рецепторов, NMDAR одновременно восприимчив к лигандам и к изменению мембранного потенциала (англ. voltage-dependent).
Структура и функции nmda-рецепторного комплекса.
Блокаторы канала, ассоциированного с NMDA-рецептором.
NMDA – рецепторный комплекс состоит из трех типов субъединиц NR1, NR2, NR3. NR1 субъединицы представлены 9-мя изотипами, из которых 8 являются функционально значимыми и один неактивный. Синтез NR2 субъединиц контролируется четыремя различными генами: А, В, С, D, т.е. эти субъединицы существуют в четырех вариантах. Паттерн экспрессии этих генов изменяется в процессе онтогенеза, и субъединицы этого типа распределены с различной плотностью в различных отделах ЦНС. Специфичность NMDA – рецепторного комплекса определяется содержанием NR2D субъединиц. Каждая субъединица состоит из четырех доменов: агонист (коагонист) – связывающего, трансмембранного, образующего ионный канал и двух регуляторных, находящихся внутри и снаружи клетки. Известно семь сайтов в составе NMDA – рецепторного комплекса: участок связывания агонистов и неконкурентных антагонистов, участок связывания коагонистов глицина и D-серина и глициновых антагонистов, участок связывания полиаминов и полиаминовых антагонистов, участок связывания «канальных» блокаторов, участок связывания ионов Mg2+, участок связывания ионов Zn2+, участок связывания ионов H+.
В норме NMDA – рецепторный комплекс активируется микромолярными концентрациями глутамата, действующего в течение 10 мс. Вероятно, при нейродегенеративных заболеваниях происходит избыточное высвобождение внесинаптическго глутамата, действующего в течение более длительного времени, что приводит к гиперактивации NMDA – рецепторного комплекса. В результате происходит накопление катионов кальция, активация кальций - зависимых протеиназ, фосфолипаз, ферментирующих внутриклеточные структуры и клеточную мембрану, высвобождению свободных радикалов в митохондриях, что приводит нейрон к апоптозу (эксайтотоксичность). Блокада трансмембранного канала может предотвратить гибель нейрона. Установлено, что сайт связывания канальных блокаторов находится внутри самого канала. С помощью простого ручного и автоматического докинга выяснено, что фенциклидиновый сайт имеет угловую конфигурацию.
Блокаторы канала, ассоциированного с NMDA-рецептором используются для лечения нейродегенеративных заболеваний в составе комбинированной терапии, или для улучшения психического состояния у здоровых людей. Эти лекарственные средства относятся к группе неконкурентных антагонистов NMDA – рецепторов. Среди этих препаратов есть высокоафинные с медленной обратной кинетикой и выраженным психотомиметическим эффектом: фенциклидин (МК-108) и дизоцилпин, использующиеся в основном для исследований. Они имеют угловую конфигурацию. Низкоафинные блокаторы имеют быструю обратную кинетику и менее выраженный психотомиметический эффект: амантадин, мемантин. Они являются производными адамантана, поэтому имеют низкое сродство к фенциклидиновому сайту и широко применяются в клинической практике. Остальные препараты обладают значительным психотомиметическим эффектом, имеют выраженные побочные действия, некоторые не прошли клинические испытания, или их исследование было остановлено на доклинической стадии (церестат CNS-1102, рамецамид FPL-12924, дексабинол HU-211).
Акатинол мемантин является низкоафинным неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов и агонистом AMPA рецепторов, кроме того, он повышает выделение биогенных аминов и ингибирует их обратный захват. Показаниями к назначению мемантина являются ослабление памяти и способности к концентрации внимания, депрессия, синдром деменции, заболевания, при которых требуется усиление вигильности, например после черепно-мозговых травм, открытых или закрытых мозговых повреждений, коматозных состояний, комы, при церебральном и спинальном спастическом синдроме, например вследствие повреждений мозга в раннем детском возрасте, черепно-мозговой травме, рассеянном склерозе, параплегии, инсульте, болезни Паркинсона, синдроме паркинсонизма (ригидности, треморе, гипокинезии), болезнях Альцгеймера и Пика. Противопоказаниями к приему препарата являются выраженные нарушения функции почек, печени, тяжелые нарушения ЦНС, беременность. Препарат не обладает эмбриотоксическим и тератогенным эффектом. Мемантин прошел многочисленные клинические исследования и был признан эффективным и безопасным. В 2002 г. в научном центре психического здоровья РАМН в Москве (С.И.Гаврилова и соавт.) было проведено исследование по использованию мемантина при деменциях альцгеймеровского типа на мягкой и умеренной стадиях. Эффективность препарата оценивалась по шкалам GBS, MMSE и шкале общего клинического впечатления. При оценке эффективности терапии по шкале MMSE было установлено статистически достоверное улучшение суммарных показателей к окончанию курса по сравнению с соответствующими оценками до его начала по четырем пунктам шкалы: ориентировка во времени, ориентировка в месте, выполнение трехэтапной команды и выполнение письменной инструкции. При оценке терапии по шкале GBS установлено статистически достоверное улучшение суммарных показателей, оценивающих выраженность двигательных, интеллектуальных, эмоциональных функций к 28 дню терапии. При оценке терапии по шкале общего клинического впечатления к 28 дню терапевтический эффект достигнут у 70,4% больных, а к 56 дню у 88,7% больных. При этом установлено отсутствие патологических изменений в клинических и биохимических анализах крови за период лечения, отсутствие выраженных и достоверных клинических проявлений побочных эффектов. По мнению авторов, данное исследование подтверждает эффективность и безопасность препарата в лечении ДАТ низкой и умеренной степени выраженности.
Амантадин используется как противовирусное (при вирусе гриппа А), противопаркинсоническое средство, также эффективен в комбинированной терапии при лечении гепатита С. Он является является низкоафинным неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов, стимулирует высвобождение дофамина из нейрональных депо, повышает чувствительность дофаминовых рецепторов к медиатору. Показаниями к назначению амантадина являются болезнь Паркинсона, невралгии, постинсультные состояния, травмы головного мозга. Однако, амантадин имеет достаточно широкий спектр противопоказаний: психоз, эпилепсия, тиреотоксикоз, глаукома, аденома предстательной железы, выраженная почечная и печеночная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, беременность, что ограничивает его применение. В 2004 г. в США был проведен эксперимент по влиянию амантадина на двигательную адаптацию у здоровых добровольцев (AbdallahHadji Tahoret Al). Исследование приводилось как открытое, было собрано две группы: 13 человек – группа плацебо, 14 человек – группа амантадина. В каждой группе было приблизительно равное соотношение мужчин и женщин. Пациенты получали 200 мг препарата (плацебо) в течение двух недель каждое утро. После приема препарата проводился тест на проверку двигательной адаптации. Для тестирования использовалась компьютерная программа для проверки двигательной адаптации Power-builder 6.0 с использованием ручного джойстика.
Из исследования были исключены люди, умеющие играть на музыкальных инструментах. Во время проведения исследования запрещалось пить кофе, курить, принимать психостимулирующие препараты. Требовалось письменное согласие добровольца. Испытуемый после приема таблетки амантадина начинал выполнять тест. В ходе тестирования точка двигалась из центра экрана к периферии по эллиптической траектории. С помощью джойстика испытуемый управлял движением второй точки, которая изначально также находилась в центре экрана и должна была следовать за первой точкой. Основная задача заключалась в том, чтобы как можно точнее повторять траекторию, по которой двигалась первая точка. В результате эксперимента в группе амантадина испытуемые более точно повторяли траекторию перемещения первой точки, движения были более скоординированными. В группе плацебо траектория повторялась неточно с излишними движениями. Авторы предположили, что амантадин влияет на синаптическую передачу (synapticefficasy), что объясняет его блокирующее действие на двигательную активность.