2.Хронічним ураженням інших органів.

3.Ендокринопатіями.

4.Втратою крові, білків.

В. Екзогенні:

І. Зумовлені впливом довкілля:

1.Екологічні і виробничі чинники.

2.Аліментарні фактори (дефіцит вітамінів, мікроелементів, якісне голодування).

3.Інфекційні хвороби:

-гострі (кір, грип, дифтерія та ін.); -хронічні (пріонові, вірусні, бактерійні, мікози, паразитози та ін.);

-інфекційні хвороби, при яких збудником первинно уражаються компоненти імунної системи (СНІД, інфекційний мононуклеоз, синдром хронічної втоми).

ІІ. Зумовлені соціальними факторами:

1.Спосіб життя і шкідливі звички (куріння, алкоголь, урбанізація, гіподинамія).

2.Надмірний рівень сумарного стресового навантаження.

Додаток 6

Диференційно-діагностичні ознаки первинних і вторинних імунодефіцитів

45

Серйозною епідеміологічною проблемою залишається туберкульоз. Вважається, що близько третини населення планети інфіковане мікобактерією туберкульозу. За даними ВООЗ приблизно 10 млн. чоловік щорічно занедужує туберкульозом і щорічно вмирає 3 млн. Туберкульоз несе життів більше, ніж будь-яке інше інфекційне захворювання.

Запідозрити легеневий туберкульоз можна на підставі симптомів (лихоманка, нічна пітливість, зниження маси тіла, кашель, кровохаркання, біль в грудній клітці), наявність контакту із хворим туберкульозом (особи, з таких установ, як притулки для бездомних і в'язниці, слід розглядати, що які контактували із хворими туберкульозом) і підтвердити позитивними результатами мазка або посіву мокротиння на мікобактерії туберкульозу, змінами на рентгенограмі грудної клітки.

46

Необхідно пам'ятати, що туберкульозна лихоманка може мати місце при поразці інфекційним процесом нирок, сечового міхура, кишечнику або суглобів, і навіть без певної локалізації захворювання. Останній стан відноситься до генералізованних форм і називається туберкульозним сепсисом Ландузі.

Клінічний приклад (Н.В. Ельштейн, 1983). Жінка 48 років поступила в лікарню з діагнозом «системний червоний вовчак»? У клінічній картині домінували виражені септичні явища, серед яких особлива увага приділялась лихоманці неясного типу з гектичними коливаннями. За 57 днів перебування в стаціонарі лікувальні заходи ніякого ефекту не дали й при наростаючій інтоксикації хвора померла. Клінічний діагноз: змішана форма колагенозу (системний червоний вовчак і дерматоміозит).

Патологоанатомічний діагноз: гострий гематогенний туберкульоз із поразкою лімфовузлів, печінки, селезінки, нирок, легень, кісткового мозку. Геморагічний синдром.

Слід сказати, що в процесі обстеження, у тому числі й при консультації фтизіатра, туберкульоз був відкинутий. Оскільки пацієнтка контактувала з хворими на «лихоманку неясного генезу», один з консультантів запропонував зробити пункцію печінки, а при неотриманні значимої інформації — діагностичну лапаротомію. Ці рекомендації не були виконані. Тим часом, пункція печінки привела б до правильного діагнозу, тому що саме вона виявилася особливо важко уражена туберкульозним процесом.

Клінічний приклад (з I.Magyar. Belbetegsegek elkulonito diagnozisa, 1987). Жінка 45 років потрапила в клініку через гарячковий стан. Температура між 38 і 39 0C, лейкоцитоз не виявлений, загальний стан задовільний. Обстеження не дало результатів. Понизити температуру антибіотиками не вдалося, зрештою в результаті приймання великої дози пірамідону температура знизилася й більше не піднімалася. Хвора була виписана. Через 2 місяця вона знову потрапила у клініку з лихоманкою, але тепер уже із частими нападами блювоти.

При обстеженні права половина живота чутлива при пальпації. При холецистографії жовчний міхур не заповнюється контрастом. При дуоденальному зондуванні у фракціях А и В жовчі виявлені більші кількості лейкоцитів. Антибіотики, як і в перший раз, не виявляли ніякого ефекту. Лихоманка прийняла септичний характер, блювота не припинялася й до неї приєдналася гикавка. Була почата діагностична лапаротомія, у результаті якої хірург виявив гнійний холецистит.

Гістологічний аналіз після холецистектомії показав наявність туберкульозного холециститу. При відповідному протитуберкульозному лікуванні хвора видужала. У даний час пацієнтка скарг не має, туберкульозу інших органів у неї не виявлено, температура тіла нормальна.

Клінічний приклад (з R.Taylor. Difficult diagnosis, 1985). Чоловік 56 років почував себе зовсім здоровим. За 2 місяця до поступлення в стаціонар помітив у себе перемежовану лихоманку (температура часто перевищувала 38 градусів), стомлюваність і зменшення маси тіла. Приєдналися зниження настрою, падіння працездатності й болі в спині. Інших симптомів, що стосуються дихальних шляхів, сечовивідного або шлунково-кишкового тракту, хворий не відзначав.

При огляді: Хворий виглядав старше своїх років. Шумів у серці виявлене не було, розміри печінки й селезінки, дані неврологічного обстеження — у межах норми. Результати рутинних лабораторних досліджень (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічний аналіз крові, рентгенограма, кардіограма) і посіви сечі виявилися в нормі.

По даним цього обстеження поставити діагноз важко. Тому слід з'ясувати ймовірність трьох основних причин тривалої лихоманки неясного генезу — інфекції, новотвору або системного захворювання сполучної тканини. У хворого має однакова ймовірність виявлення кожного з наведених захворювань, тому йому слід проводити діагностичні дослідження з кожного із цих напрямків.

Таким чином, оскільки в першій групі (інфекції) переважає туберкульоз, хворому проводять шкірні проби з туберкуліном, мазки змивів мокротиння із бронхів або шлункового вмісту, посіви на мікобактерії туберкульозу. Для виявлення захворювань другої групи (новотвору) досліджують багато органів на предмет будь-яких пухлин. Зрозуміло, також проводять скринінг-тести на наявність колагенових захворювань.

Наведені вище міркування являють приклад типової помилки, що суперечить основним принципам діагностичного підходу до хворого із тривалою лихоманкою неясного генезу. Міркуючи таким чином, лікар забуває про те, що конкретні дані повинні завжди бути вихідною точкою оцінки хворого.

У цьому прикладі анамнез був зібраний недостатньо ретельно й деякі істотні аспекти захворювання виявилися упущеними. Хворий, дійсно, раніше ніколи не болів, крім того, він

47

працював фермером і розводив велику рогату худобу в Техасі, де відзначається висока поширеність бруцельозу. У його череді також відзначалися випадки бруцельозу. За кілька тижнів до початку захворювання хворий без рукавичок надавав допомогу корові під час викидня.

На підставі цих даних був поставлений попередній діагноз бруцельозу, підтверджений виявленням антитіл у титрі 1:2,048 і потім позитивними результатами посіву крові.

У цьому випадку тривалої лихоманки неясного генеза діагноз бруцельозу можна було легко поставити тільки на підставі анамнезу, підтвердивши його серологічним дослідження. Низька поширеність цього захворювання серед населення зовсім не зменшує високої ймовірності його в даного конкретного хворого, якщо його професія пов'язана з контактом із хворими тваринами.

Таким чином, даний клінічний приклад підтверджує основний принцип оцінки лихоманки неясного генеза: лікар повинен у першу чергу відкинути найбільш імовірні причини лихоманки в даного конкретного хворого, тобто ті причини, які можна припустити на підставі даних анамнезу, клінічного й лабораторного обстеження, а лише потім проводити пошук захворювань, які можуть викликати лихоманку неясного генеза, зазначених у підручниках і таблицях.

Широко поширена внутрішншкірна алергійна проба Бюрне із уведенням бруцеліна (білковий екстракт бульйонної культури бруцелл). Враховуючи час, необхідний для наростання специфічної сенсибілізації організму до антигенів бруцелл, її постановку рекомендують не раніше 20-25 днів від початку хвороби. Проба вважається позитивної при діаметрі набряку більш 3 см; розвиток гіперемії й хворобливість у місці введення бруцеліну при цьому необов'язкові. Позитивну пробу Бюрне спостерігають при всіх формах бруцельозу, включаючи латентний плин інфекційного процесу; вона роками зберігається після реконвалесценції. Проба може бути позитивною також в осіб, привитих живою противобруцельозною вакциною, і в співробітників лабораторій, що довгостроково контактували з антигенами бруцел.

Додаток 9

Вторинні імунодефіцити як наслідок злоякісних захворювань

Тривала лихоманка неясного генеза може бути обумовлена злоякісними новотворами за рахунок вироблення ендогенного пірогену. Це насамперед лімфогранулематоз, лімфоми, гіпернефрома (рак нирки), первинний і метастатичний рак печінки. Brigss L. виділяв рак шлунка як «пухлину, що температурить,». Ендогенний піроген викликає інтенсифікацію теплопродукції шляхом перебудови гіпоталамуса на підтримку температури організму на більш високому рівні, що веде до лихоманки.

Некрозу тканин або обтурації вивідних шляхів із приєднанням інфекційно-запальних процесів (наприклад, центральний рак легені).

Клінічний приклад (з R.Taylor. Difficult diagnosis, 1985). Чоловік 50 років потрапив в інфекційне відділення із приводу лихоманки, що триває кілька тижнів. Раніше ніколи на здоров'я не скаржився. Приблизно 3-4 тижня назад у нього стали відзначатися періодичні підйоми температури до 38,5 градусів, іноді з ознобами. При цьому відзначалися болі в суглобах; хворий помітив появу збільшеного лімфовузла в області шиї. За час хвороби хворий втратив близько 8 кг.

Анамнез: Хворому не переливалися препарати крові, не проводилися ін'єкції. Контакту з особами, що страждають туберкульозом або інфекційними мононуклеозом не відзначене. Шкірний висип, сверблячка або патологія полових органів не виявлені. Хворий викурював у день 3-4 сигарети. Негайно після первинного звертання до лікаря загальної практики хворий одержав внутрішньовенно курс антибіотиків (невиправдано кваплива лікарська тактика) без ефекту.

При клінічнім дослідженні виявлене лише збільшення лімфатичних вузлів на передній і задній поверхні шиї, у пахвовій і паховій області. Загальний аналіз крові й дані біохімічного дослідження виявилися нормальними. Попередній діагноз лімфогранулематозу був підтверджений біопсією лімфатичного вузла.

Клінічний приклад (з I.Magyar. Belbetegsegek elkulonito diagnozisa, 1987). Чоловік 59 років поступив у клініку із приводу постійної лихоманки в 38,5 0C, що триває цілий рік. При огляді хворий добре вгодований. Ретельні дослідження, головним чином з метою виявлення пухлини, дали негативний результат ( у тому числі й ретроградна пієлографія). У загальному аналізі крові: анемія, лейкоцитоз 10*109/л, ШОЕ 100-130 мм/г. Антимікробна терапія не дала ніякого результату. Була запідозрена хвороба Ходжкіна, із приводу якої стали давати цитостатик, але стан тільки погіршився. Незважаючи на те, що дослідження не виявили ознак автоімунного захворювання або системних захворювань сполучної тканини, були призначені кортикостероїди. Під впливом 200 мг кортизону

48

хворий почуває себе здоровішим, але як тільки доза знижувалася до 75 мг знову з'являлася лихоманка. При виписці із клініки хворої продовжує одержувати кортизон, нема лихоманки, стан гарний.

Таке положення триває близько 2 років, потім хворий повторно потрапляє у клініку, тепер із приводу плевриту (отримана рідина при пункції містить кров), на рентгенограмі обмежена тінь у верхній частці лівої легені, яка починає швидко рости. Стан хворого погіршується й хворий гине. Клінічний діагноз: пухлина легені. Діагноз після розтину: гіпернефрома лівої нирки з метастазами в печінку, легені, надниркову залозу, кості.

Клінічний приклад (Н.В. Эльштейн, 1983). Чоловік 54 років поступив у стаціонар зі скаргами на постійне підвищення температури тіла по вечорах до 38-39 0С, слабість, втрату апетиту, болі в правім підребер'ї, здуття живота, зниження маси тіла. Занедужав поступово й відзначає прогресуюче погіршення самопочуття. Раніше хворів на виразкову хворобу 12-палої кишки, 2-3 роки тому було виявлено помірне збільшення печінки без порушення її функції.

При огляді: стан хворого важкий. Печінка виступає на 8-10 см з-під підребер'я, край гладкий, щільний, безболісний. У загальних аналізах крові: лейкоцитоз до 12-15*109/л, виражене зрушення вліво, ШОЕ 40-60 мм/г. Біохімічний аналіз крові: гіпербілірубінемія, помірне підвищення показників лужної фосфатази й трансаміназ. Гепатосканограмма не виключає пухлини в VI і VII сегментах печінки. У зв'язку з тим, що з'явився асцит, зроблена пункція, але в отриманій рідині пухлинні клітини не виявлені.

Диференціальна діагностика проводилася між пухлиною печінки (первинної або метастатичної з можливою первинною локалізацією в шлунку, кишечнику або нирках) і гнійним холангітом. Оскільки на тлі призначеної антибіотикотерапії в пацієнта нормалізувалася температура, ШОЕ знизилася до 23-24 мм/год, поменшалася в розмірах печінка, з'явився апетит, хворий став активніше, діагностична чаша ваг схилилася на користь гнійного холангиту.

Висновок: після приблизно двотижневого поліпшення стану хворого, знову швидкий погіршуватися й пацієнта помер. На розтині — первинний рак печінки. Очевидно, короткочасне поліпшення стану було викликано ефектом антибіотикотерапії.

Додаток 10 Вторинні імунодефіцити як наслідок системних захворювань сполучної тканини

На думку Е.М. Тарєєва (1965) лихоманка неясного типу спостерігається практично у всіх хворих на СЧВ і вузелковий періартеріїт, рідше — при дерматоміозіті, і, як правило, мало виражена або відсутня при системній склеродермії.

Клінічний приклад (з R.Taylor. Difficult diagnosis, 1985). Чоловік 72 років потрапив у клініку для виявлення причини лихоманки, що триває близько 2 років. Усе своє життя він мав гарне здоров'я і після відходу на пенсію почував себе добре. Однак 2 роки тому хворої вперше відзначив підвищення температури тіла до 38 градусів без ознобів і зменшення маси тіла. Ніяких специфічних скарг, включаючи зниження чутливості стоп, хворий не пред'являв, у нього не було ні кашлю, ні болі в животі, ні інфекцій сечовивідних шляхів, ні артралгій. Хворий нікуди не виїжджав зі свого міста й не мав домашніх тварин. За час хвороби він двічі госпіталізувався, але спроби виявити причину лихоманки були безуспішні.

При об'єктивнім дослідженні виявлена хода із широко розставленими ногами й втрата чутливості в області стоп і гомілок (дотику, укол голкою, вібрація). Концентрація гемоглобіну склала 125 г/л, число лейкоцитів у нормі, функція нирок, концентрація електролітів, печіночні проби — також без патології. Оскільки на підставі анамнезу можна було запідозрити сховану злоякісну пухлину, була почате докладне обстеження для виявлення первинної пухлини. І хоча у хворого не було м'язових болів, проте виникла підозра, що є міозит у якості складової паранеопластического синдрому. Проведена біопсія м'язів, виявлений некротизуючий артеріїт. Тест на антиядерні антитіла виявився позитивним, проба на антитіла до ДНК також позитивна. Остаточний діагноз: системний червоний вовчак.

Клінічний приклад (Н.К. Єров, 1993). Чоловік 45 років потрапив у клініку 14.01.1992 р. зі скаргами на високу температуру тіла до 38-40 градусів без ознобу й потовідділення, болі «запального ритму», набрякання й обмеження рухів у ліктьових, дрібних суглобах кистей, правому гомілковостопному суглобі, скутість рухів ранками тривалістю 5-6 годин, виражену загальну слабість, втрату в масі тіла (13 кг за 9 місяців).

49

An. morbi. Вважає себе хворим із квітня 1991 р., коли вперше без видимої причини з'явилися болі, набрякання й обмеження рухів у променво-пястних суглобах, підвищилася температура тіла до 38 градусів. Лікувався за місцем проживання протягом 2 місяців пеніциліном, гентаміцином, еритроміцином і бисептолом, але без ефекту. Тільки після призначення індометацину й анальгіну стан покращився: нормалізувалася температура, зменшили болі і ексудація в променево-пястних суглобах. Через 3 місяця знову підвищилася температура тіла до 39-40 градусів, підсилилися болі, з'явилася ранкова скутість і ексудація в променево-пястних суглобах і дрібних суглобах кистей, гепатоспленомегалія. Цього разу пацієнт був госпіталізований в обласну лікарню, де лікувався з діагнозом «хронічний активний гепатит з переходом у цироз печінки», а суглобної синдром був розцінений як реактивний артрит. Призначені левоміцетин, кефзол, пірабутол і вольтарен ефекту не дали. Тільки призначення преднізолону привело до ліквідації лихоманки і ексудації в суглобах, маса тіла збільшилася на 5 кг. Повторне загострення суглобного синдрому почалося в грудні 1991, лікувався в районній лікарні без ефекту, у зв'язку із чим спрямований у клініку.

Об'єктивно: Ріст 177 див, маса тіла 56 кг, температура тіла 38-40 градусів. Збільшені шийні, пахвові, пахові й надключичний (ліворуч) лімфовузли. Лімфовузли безболісні, не спаяні зі шкірою й підлягаючими тканинами. Визначаються артрити ліктьових, променево-пястних, пястно-фалангових і правого гомілковостопного суглобів. Печінка виступає на 2 см, селезінка на 8 см з-під реберної дуги. У загальному аналізі крові: лейкопенія до 3,6*109, сегментоядерні 35%, лімфоцитоз 57%, ШОЕ 40 мм/г. Аналіз сечі в нормі. Біохімія: СРБ різкопозитивний, фібриноген 5,9 г/л. Ревматоїдний фактор позитивний. Посів крові (трьохразово): гемокультура негативна. На рентгенограмах суглобів визначається виражений епифізарний остеопороз. УЗД: незначне збільшення й ущільнення печінки, спленомегалія. ФГС: атрофічний гастродуоденіт. Біопсія лімфовузла з лівої надключичної області: гіперплазія лімфоїдної тканини. Лікування ампіціліном, а потім левоміцетином у комбінації з індометацином, дезінтоксикаційної терапією й вітамінами, виявилося неефективним. Призначений у дозі 30 мг/сут. преднізолон привів до стійкої нормалізації температури, ліквідації ексудації в суглобах, зменшенню розмірів печінки й лімфовузлів. У заключному загальному аналізі крові: лейкоцити 5,1*109, сегментоядерні 40%, лімфоцити 50%, ШОЕ 20 мм/г. Фібриноген 2,5 г/л, СРБ слабопозитивний.

Висновок. У процесі клінічного спостереження проводилася диференціальна діагностика з лімфогранулематозом, хронічним лімфолейкозом, новотворами шлунка, сепсисом, суглобововісцеральним бруцельозом. На підставі фебрильної лихоманки, симетричного серопозитивного поліартриту, лімфаденопатії, гепатолієнального синдрому, лейкопенії був виставлений синдром Фелті, клінічні прояви якого раніше необґрунтовано оцінювалися як хронічний активний гепатит.

Наведене вище спостереження ще раз підтверджує, що незвичайні симптоми звичайних хвороб нерідко ведуть до діагностичних помилок. І тому, пам'ятаючи відому тезу Е.М. Тарєєва про те, що часті хвороби зустрічаються часто, рідкі — рідко, диференціальну діагностику слід проводити насамперед шляхом виключення захворювань, що найбільше часто зустрічаються.

Додаток 11 Вторинні імунодефіцити як наслідок використання медикаментозних засобів

На думку G. Junge-Hulsing (1979), із усіх випадків неясної лихоманки медикаменти є її причиною приблизно в 10% випадків. Необхідно підкреслити, що стан хворого з лікарською лихоманкою може бути таким же важким, як і при серйозній інфекції.

З лікарських речовин лихоманку найчастіше викликають антибактеріальні препарати (перелік), які призначалися із приводу можливого інфекційного процесу. І нерідко замість того, щоб скасувати антибіотики, їх починають комбінувати або збільшувати дозування.

Головні критерії медикаментозної лихоманки — нормалізація температури звичайно через 2-3 дня після скасування винних ліків або, навпаки, поновлення лихоманки після повторного його призначення. Іноді відрізнити лікарську лихоманку від інфекції допомагають уртикарна форма висипу (кропивянка) і еозинофілія, але зустрічаються вони рідко.

Клінічний приклад ( з R.Taylor. Difficult diagnosis, 1985). Чоловік 46 років з довгостроково існуючою тетраплагією потрапив у стаціонар для обстеження із приводу тривалої лихоманки неясного генезу. Відомо, що 1,5 місяця назад він потрапив в автомобільну катастрофу, одержав складний перелом стегнової кістки, що потребувало металлоостеосинтезу; розриви печінки й кишечнику з хірургічним втручанням. У післяопераційному періоді, хворий переніс пневмонію, що

50

ускладнилася плевритом. Після травми хворий практично безупинно одержував лікування цефалотином, гентаміцином і потім ампіциліном.

При об'єктивнім дослідженні поряд з ознаками виснаження виявлена тетраплегія. Шкірний висип відсутній. Органи зору, слуху в нормі, порушень ковтання немає. Ригідності шийних м'язів не виявлено. У базальному відділі правої легені виявляється притупленням перкуторного звуку й ослаблений подих. Напруга черевної стінки не відзначається, патологічні утвори не визначаються. Ознак інфікування післяопераційних швів немає. Ознак нагноєння в місцях стояння внутрішньовенних катетерів немає. Гематокрит - 32%, лейкоцити - 16*109/л, підвищене число незрілих поліморфно-ядерних нейтрофілів. В аналізі сечі - значна кількість лейкоцитів і бактерій. При посіві сечі виявлені штами Serratia і Candida ablicans. На рентгенограмі грудної клітки виявлена патологія в області правого реберно-диафрагмального синуса у вигляді затемнення.

Унаведеному вище прикладі причин для тривалої лихоманки може бути кілька. Насамперед у хворого слід підозрювати абсцес черевної порожнини. У хворого внаслідок розриву кишечнику відзначалося забруднення черевної порожнини кров'ю й кишковим вмістом. При наявності тетраплегії при пальпації живота можна не виявити патології. Обстеження, спрямоване на виявлення внутрішньочеревного абсцесу, повинне включати УЗД й комп'ютерну томографію.

Поряд з патологією черевної порожнини слід звернути увагу на патологію правої легені. Затемнення на рентгенограмі може бути проявом плевриту або інфільтрації легеневої тканини. Слід зазначити, що хворий з тетраплегією не може адекватно відкашлювати мокротиння внаслідок порушення механіки грудної клітки, тому в пацієнта відсутні скарги на кашель. Найбільше ймовірно

вцьому випадку виникнення емпієми плеври внаслідок перенесеної пневмонії або запального процесу в черевній порожнині.

Уцьому випадку також можливий розвиток остеомієліту. Перелом стегнової кістки був інфікований під час травми, крім того в кості перебуває сторонній предмет. Звичайна ознака остеомієліта - біль в області інфікування, але у хворого з тетраплегією вона буде відсутня за рахунок порушення чутливості. Необхідно вивчити протокол операції (інтраопераційне застосування антибіотиків?) і провести рентгенографію стегнової кістки. Надійним методом, що підтверджують діагноз остеомієліту, залишається пункція підозрілої області.

Причиною постійної лихоманки може бути інфекція сечових шляхів. При цьому хворий може перенести цілий ряд реінфекцій, у нього може розвитися навіть паранефрит.

Причиною лихоманки може бути інфікування місць стояння внутрішньовенних катетерів, особливо якщо вони перебували у вені протягом декількох тижнів. При цьому локальні симптоми в області катетера можуть бути відсутні. Якщо в крові, узятої з катетера, висівають мікроби, а в кров, узята за допомогою периферичної венепункції стерильна, то вхідними воротами інфекції, скоріше всього, є область стояння катетера.

Серйозним ускладненням хворих, прикутих до постелі, є пролежні. Ці пролежні інфікуються змішаною, факультативною й анаеробною флорою. При цьому вкрай важко визначити, чи є пролежень інфікованим і чи є інфекція в області пролежня причиною лихоманки. У хворих, що перебувають тривалий час у постелі, пролежень може поширюватися в глибокі тканини, при цьому видима частина пролежня зберігає досить благополучний вигляд.

Ухворих, що одержували багато внутрішньовенних інфузій, імовірною причиною тривалої лихоманки можуть бути трансфузійні інфекції: вірусні гепатити, цитомегаловірусна інфекція, ВІЛ.

Необхідно пам'ятати про можливі неінфекційні джерела тривалої лихоманки. Досить часто причиною тривалої лихоманки неясного ґенеза вважають дрібні емболи легеневої артерії, їх імовірність збільшується у хворих після операції, що й перебувають на постільному режимі. Крім того, у хворих з тетраплегією незабаром після травми спинного мозку може виникати тривала лихоманка; у цьому випадку виключають усі інші можливі причини й ставлять діагноз тетраплегічної лихоманки.

І, нарешті, у хворих, що одержують велику кількість лікарських препаратів, необхідно пам'ятати про можливість лікарської лихоманки. Згаданий хворий із тривалою лихоманкою неясного ґенезу одержував бета-лактамні антибіотики й гентаміцин безупинно протягом 5 тижнів. Причому в анамнезі не відзначене алергійних реакцій, шкірного висипу або еозинофілії. Проте в рамках обстеження антибіотики (як можлива причина лихоманки) були скасовані. При це лихоманка у хворого швидко зникла й виникла знову при повторнім призначенні ампіциліну. На цій підставі йому й був поставлений діагноз лікарської лихоманки.

Таким чином, незважаючи на багато можливих причин інфекції, лихоманка в даного хворого була проявом побічної дії лікарських засобів. Наведене складне клінічне спостереження ілюструє

51

основний принцип оцінки хворих із тривалою лихоманкою неясного ґенезу: лікар повинен уважно оцінити відому патологію й потім перейти до дослідження можливої патології при даній клінічній картині й лише в останню чергу використовувати таблиці найбільш імовірних або рідких причин лихоманки неясного генеза для загальної популяції.

Додаток 12

Лихоманка неясного ґенезу

Тривала лихоманка неясного ґенезу є складною проблемою для лікаря будь-якої кваліфікації й можливі випадки, коли діагноз поставити взагалі неможливо. У таких випадках необхідно динамічне спостереження з повторними дослідженнями через якийсь час.

Типова помилка при обстеженні хворих взагалі, і в тому числі з лихоманкою неясного походження, полягає в тому, що хворого обстежать тільки один раз. Збір анамнезу, фізикальний огляд, лабораторно-інструментальне дослідження слід проводити неодноразово, тому що не всі симптоми захворювання виникають одночасно.

Багаторічна лихоманка неясного ґенезу умовно може бути розділена на 3 групи:

Спонтанно й остаточно зникаюча лихоманка неясного ґенезу. У цій групі переважають діти, у яких число випадків тривалої лихоманки неясного генеза, що залишаються непоясненими, досягає

30-42%.

Спонтанно зникаюча, але рецидивуюча без усяких видимих причини лихоманка неясного ґенезу (див. клінічний приклад нижче). При цьому не спостерігається прогресуючого погіршення самопочуття хворого. Позитивним у плані прогнозу є відсутність втрати маси тіла.

Безперервна лихоманка неясного генеза, що супроводжується погіршенням стану хворого, але реагуюча на емпіричну терапію (наприклад, застосування НПЗЗ або глюкокортикоїдів). В останню групу можуть потрапити хворі з можливими васкулитами або саркоїдозом, при яких результати біопсії виявилися негативними.

Клінічний приклад (з R.Taylor. Difficult diagnosis, 1985). Хворий 66 років відзначав підвищення температури тіла протягом 1-3 тижнів 1-2 рази в рік протягом 15-ти років. Під час нападів ніяких патологічних симптомів, крім слабості й нездужання, не було. Докладне й ретельне обстеження, у тому числі посіви крові, сечі, кісткового мозку для виявлення бактерій і вірусів, повторні паразитологічні дослідження, обстеження кожного органа за допомогою всіх відомих методів, включаючи самі нові дослідження, що з'явилися до моменту, дали негативний результат. Протягом років діагноз даному пацієнтові так і не був поставлений, і малоймовірно, що він може бути поставлений у майбутньому.

В 1980 році I. Walter-Sack описав хворого, у якого лихоманка тривала 24 роки, а генез її так і залишився неясним. Прийнято вважати, що якщо у хворого тривала лихоманка неясного ґенезу спостерігається більш 2 років і при цьому обстеження не дозволило виявити причину підвищення температури, те, як правило, і надалі виявити цю причину не вдається.

І в останню чергу при тривалій лихоманці неясного ґенезу слід подумати про можливу симуляцію. Підозра виникає в пацієнтів із затяжною лихоманкою, але задовільним при цьому загальному станом і відсутністю відхилень при фізикальному і лабораторно-інструментальних дослідженнях. При підозрі на симуляцію лихоманки потрібне повторний вимір температури в присутності медичного персоналу.

52

Практичне заняття №4

ТЕМА 4. Основи трансплантаційного імунітету. Імунологія пухлин.

Максимально оцінка за дану тему (1 практичне заняття) складає 13 балів. Максимально 4 бали за тести/запитання початкового рівня, 4 бали за тести/запитання підсумкового рівня, 5 балів за результати практичної роботи під час заняття.

1.1 Організаційна структура заняття.

2. Основна частина

1. Організаційна частина. Запитання, які розглядаються під час заняття

Основні поняття, термінологія (ауто-, ало-, ксенотрансплантат). Передтрансплантаційний моніторинг. Механізми відторгнення алотрансплантату: надгострий, гострий та хронічний. Посттрансплантаційні інфекційні ускладнення, критерії діагностики. Iмуносупресивна терапія: механізми дії, принципи призначення, ускладнення. Нові імунологічні методи діагностики і терапії в трансплантології.

Антибластомні та пробластомні механізми взаємодії імунної системи організм "хазяїна" та "пухлини". Фактори імунологічної резистентності пухлини. Поняття про пухлиноасоційовані антигени. Імуносупресивна дія пухлин. Імунні зміни у онкологічних хворих. Імунодіагностика, в т. ч. диференціальна відповідно до CDфенотипу пухлинних клітин. Сучасні підходи до імунотерапії хворого з онкологічними захворюваннями.

Актуальність теми

Трансплантація органів справедливо вважається одним з найбільших досягнень не тільки імунології, але і загалом медицини та біології у ХХ столітті. З іншого боку, саме трансплантологія започаткувала новий напрямок в імунології – неінфекційної імунології – і протягом останніх десятиріч дає чи не найбільше можливостей на практиці перевіряти основні імунологічні припущення. На сьогодні вона дала змогу народитися мільйонам немовлят, продовжити життя тисячам безнадійно хворих людей.

53

Сучасна медицина пересадки органів і тканин починається з відкриття Ландштейнером і Янським груп крові майже століття тому. А існування головного комплексу сумісності тканин (HLA

– системи) вперше виявили ще у 1936 р. Горер і Шел. Першою у світі успішно виконаною трансплантацією органа була пересадка нирки, проведена Юрієм Вороним у 1935 р. в Харкові. З того часу розроблені хірургічні методики, які дозволяють трансплантувати більшість тканин і органів людського організму.

Навчально-цільові завдання

1. Ознайомитися з основними механізмами антибластомних та пробластомних механізмів взаємодії імунної системи організм "хазяїна" та "пухлини".

2. Вивчити основні механізми зриву імунологічної толерантності та роль генетичних факторів

Студент повинний знати

1. Імуносупресивну терапію пухлин та імунні зміни у онкологічних хворих.

2. Диференціальну імунодіагностику відповідно до CDфенотипу пухлинних клітин.

Студент повинний вміти

1. Опанування навичками діагностувати надгострий, гострий та хронічний кризи відторгнення при трансплантації органів та тканин.

Запитання початкового рівня

Для контролю початкового рівня знань пропонується 10 запитань з банку даних тестів. Максимально студент може отримати 4 бали. Ціна одного запитання, при правильній відповіді становить 0,4 бала.

Міждисциплінарна інтеграція

54

3. Заключна частина Підсумковий контроль рівня знань

Для контролю підсумкового рівня знань пропонується 10 запитань з банку даних тестів КРОК-2. Максимально студент може отримати 4 бали. Ціна одного запитання, при правильній відповіді становить 0,4 бала.

Самостійна робота студентів

Доповідь реферату на практичному занятті по позааудиторним темам: Імунопатогенез та імунотерапія сепсису; ЕпштейнаБарр вірусна інфекція: імунопатогенез, імунотерапія

55

Запитання до підсумкового модульного контролю

1.Трансплантаційна імунологія. Імунологічні показання та протипоказання до трансплантації органів і тканин. Селекція пари донор–реципієнт. Передіснуючі антилімфоцитотоксичні антитіла, їх прогностична цінність.

2.Особливості пред– і післятрансплантаційного імунологічного моніторингу. Типи кризу відторгнення, їх клініко–імунологічна характеристика та прогнозування.

3.Протипухлинні фактори, фактори імунорезистентності пухлини, пробластні фактори, які пригнічують імунітет, а також пробластні фактори, які посилюють ріст пухлини. Поняття про пухлиноасоційовані антигени.

4.Імунні зміни в онкологічних хворих. Імунодіагностика в онкології. Сучасні підходи до iмунотерапiї хворих з онкологічними хворобами.

Перелік практичних робіт та завдань до підсумкового модульного контролю

1.Інтерпретувати дані тестів по підбору донора та реципієнта для проведення трансплантації.

2.Опанування навичками діагностувати надгострий, гострий та хронічний кризи відторгнення при трансплантації органів та тканин.

3.Проводити диференційну діагностику кризу відторгнення та інфекційних ускладнень у хворих після трансплантації.

4.Призначати імуносупресивну терапію та оцінювати її ефективність після трансплантації органів та тканин.

5.Інтерпретувати показники імунограм у онкологічних хворих з оцінкою антибластомних факторів захисту.

6.Оцінувати результати визначення пухлиноасоційованих антигенів в ранній імунодіагностиці пухлин та ранньому виявленню рецидивів.

7.Оволодіти принципами імунотерапії та імунопрофілактики пухлин.

Дадаток 1

Хвороби, у лікуванні яких застосовують мієлотрансплантацію

(за R. Hyde, 1995)

Методи діагностики гістосумістності

Антигени тканинної сумісності Забір клітин і сироватки крові для типування має певні особливості. Найкраще

використовувати клітини з периферичної крові, лімфатичних вузлів, селезінки або тимусу. Вибір цих клітин обумовлений двома факторами: по-перше – доступністю для забору, по-друге – високою щільністю HLA-антигенів на їх поверхні.

Для HLA типування найчастіше використовується сироватка крові таких донорів:

-жінок, які багато разів вагітніли. Під час вагітності лімфоїдні клітини плода, потрапляючи через плаценту в організм матері, сенсибілізують її. Найвідомішим прикладом цього феномену є резус-конфлікт. Поки що невідомі захворювання, пов’язані із сенсибілізацією до HLA-антигенів;

-пацієнтів, які отримували багаторазові переливання крові, сенсибілізуються чужими HLAантигенами при кожній гемотрансфузії;

56

-добровольців, сенсибілізованих за допомогою гемотрансфузій, введень лімфоцитів чи

пересадки мікротрансплантатів.

Розрізняють дві групи методів, що різняться за принципом типування. До першого належать серологічний, клітинний та біохімічний методи для виявлення продуктів HLA – молекул, експресованих на мембрані клітини. Методи другої групи – молекулярно-біологічні (ампліфікаційні)

– визначають алелі HLA безпосередньо з геномної ДНК. У клінічній практиці І класу HLA на сьогодні найчастіше вживаються серологічний (лімфоцитотоксичний тест) та молекулярнобіологічний (полімеразна ланцюгова реакція) методи. Основним принципом серологічних методів (наприклад, лімфоцитотоксичного тесту) є ідентифікація експресованих на мембрані молекул HLA за допомогою специфічних антитіл.

Лімфоцитотоксичний тест призначений для ідентифікації HLA-антигенів І та ІІ типів:

1.Очищені лімфоцити інкубуються з набором (панеллю) антисироваток з відомою HLA специфічністю. Якщо в антисироватці є антитіла до HLA-антигенів тестованих лімфоцитів, то вони фіксуються до лімфоцитарної мембрани.

2.Після додавання комплементу ті лімфоцити, до яких зафіксувалися антитіла, руйнуються.

3.На наступному етапі додають синій трипан або еозин – барвники, що селективно абсорбуються лише пошкодженими або мертвими клітинами.

4.HLA типування проводиться шляхом визначення тих комбінацій “лімфоцити-сироватка”, які

зумовлюють руйнування клітин.

Недоліком методу є залежність від експресії молекули HLA на поверхні клітини. Це стає на заваді типуванню при слабкій експресії або в разі її відсутності, наприклад при лікуванні кортикостероїдами. У пацієнтів з гематоонкологічними захворюваннями, спадковими дефектами диференціювання та дозрівання клітин, а також після терапії цитостатиками експресії може не бути. Для багатьох алелів не існує специфічних аллоантитіл. Наприклад, із 249 описаних DRB1 алелів тільки 24 (менше 10 %) визначаються серологічно, тобто мають відповідні серотипи.

Ампліфікаційні методи. Полімеразна ланцюгова реакція забезпечує набагато достовірніші результати і дає змогу ідентифікувати всі відомі алелі кожного з локусів. Метод застосовують переважно для визначення гістосумісності при трансплантації кісткового мозку, рідше – нирок.

Існує 2 різновиди полімеразної реакції:

•із специфічними за послідовністю олігонуклеотидами;

•із специфічними праймерами.

Перший з них вважається надійнішим, проте для його проведення необхідно від 1 до 3 діб. Другий різновид забирає усього 1-2 год. Ще недано полімеразна ланцюгова реакція застосовувалася переважно для наукових досліджень. Останнім часом вона знайшла широке застосування у клініці, особливо для вирішення спірних питань. Випробовуються нові ампліфікаційні методики, зокрема –

лігазна ланцюгова реакція.

Реакція змішаних культур лімфоцитів (MLR, mixed lymphocyte reaction) застосовується для визначення більше 60 HLA-антигенів ІІ класу, кодованих D-локусом. Принципом методу є визначення мітотичної відповіді Т-клітин на чужі HLA-антигени. Так звані малі лімфоцити трансформуються у бластні клітини (бласттрансформація), які й виявляються у ході MLR. Розрізняють 2 варіанти цієї реакції:

1.Якщо лімфоцити донора і реципієнта змішати у культурі клітин, то в обох групах лімфоцитів почнуться процеси бласттрансформації і проліферації за умови несумісності тканин (двоспрямований варіант тесту).

2.Проте MLR звичайно проводиться у вигляді односпрямованого тесту, коли тільки одна група лімфоцитів у змішаній культурі може відповідати бласттрансформацією:

-лімфоцити донора опромінюють або обробляють мітоміцином С для попередження бласттрансформації;

-лімфоцити реципієнта зберігають здатність до бласттрансформації за умови несумісності тканин за антигенами HLA-D локусу. Сумісність тканин оберненопропорційна кількості бласттрансформованих лімфоцитів.

Крос-матч реакція (cross-matching). Сироватка реципієнта може містити так звані передіснуючі антитіла – їх поява найчастіше зумовлена сенсисибілізацією організму реципієнта множинними гемотрансфузіями, раніше проведеними трансплантаціями або багатьма вагітностями у жінок. Кросматч реакція виявляє такі антитіла шляхом реєстрації компламентзалежної цитотоксичності при взаємодії сироватки реципієнта і лімфоцитів донора:

57

1.Протягом певного часу забирають кілька зразків сироватки крові у майбутнього реципієнта. Усі зразки необхідно перевірити у крос-матч реакції з лімфоцитами донора, тому що титр антитіл може значно змінюватися з часом. Як результат – реакція може виявитися лише в одному з декількох випадків.

2.Якщо хоча б в одному випадку виявляється лізис донорських лімфоцитів, трансплантація не проводиться.

Особливості хронічного відторгнення трансплантата (тип 3)

58

59

Додаток 7

Фактори резистентності пухлини, пов’язані з різними механізмами

8. Селекція високоре-

зистентних і низькоімуногенних клітин у процесі протиборства з імунною системою

Примітка: * - найважливішими серед цих речовин є: трансформуючий фактор росту-бета, який пригнічує дозрівання Т-кілерів і експресію рецепторів до них; ІЛ-10 – імуносупресивний фактор; фактор росту ендотелію судин – пригнічує АГ-презентуючі клітини ендотелію, стимулює неоангіогенез.

60

61

Практичне заняття №5

ТЕМА 5. Атопічні хвороби.

Максимально оцінка за дану тему (1 практичне заняття) складає 13 балів. Максимально 4 бали за тести/запитання початкового рівня, 4 бали за тести/запитання підсумкового рівня, 5 балів за результати практичної роботи під час заняття.

1.1 Організаційна структура заняття.

2. Основна частина

1. Організаційна частина. Запитання, які розглядаються під час заняття

Роль генетичних факторів і навколишнього середовища в імунопатогенезі алергії. Сучасні уявлення про алергію та атопію. Атопія як системне захворювання.

Типи та основні стадії імунологічних реакції. Сучасні аспекти алергологічної діагностики. Скринінгові методи в оцінці алергії. Елімінаційні і провокаційні проби в алергології. Види шкірних проб.

Принципи лікування алергічних захворювань. Специфічна імунотерапія, показання та протипоказання.

Особливості імунопатогенезу, кропив’янки та ін. Медикаментозна алергія: причини, імунопатогенез, клініка, алергодіагностики та профілактика.

Актуальність теми

Результати епідеміологічних досліджень указують не тільки на широке поширення алергічних захворювань, але й на їхнє збільшення. За прогнозами вчених ХХI століття стане століттям алергічних захворювань.

Практично кожний лікар зіштовхувався з алергічними захворюваннями, з випадками непереносимості лікарських препаратів і харчових продуктів, незвичайними реакціями на хімічні речовини побутового й професійного оточення, включаючи одяг із синтетичних тканин, косметики й багато чого іншого.

62