Metodicheskoe_posobie_Immunodefitsity

31

хромосомы. Возможно, причиной заболевания также является недостаточность сигнализации со стороны Т-лимфоцитов, других клеток микроокружения и дефицит продуцируемых ими факторов, особенно тех, которые способствуют выработке IgA (трансформирующий фактор роста- и ИЛ-5). Тип наследования: аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный.

Клиника: заболевание часто встречается у лиц обоего пола. При незначительном снижении уровня IgA и нормальных концентрациях других классов иммуноглобулинов (IgG и IgM) клинические проявления могут отсутствовать. Это обусловлено компенсаторными возможностями гуморального звена иммунной системы при наличии нормального уровня IgG и IgM в сыворотке. У лиц со значительным снижением IgA в раннем детском возрасте появляются симптомы заболевания – рецидивирующие инфекции дыхательных путей и ЖКТ, поскольку IgA-антитела обеспечивают защиту слизистых оболочек. Показано, что в организме при низком уровне IgA возрастает продукция IgЕ. Поэтому у больных с селективным дефицитом IgA повышена частота встречаемости атопических заболеваний – бронхиальной астмы, атопического дерматита, пищевой аллергии. Дефицит IgA может быть также обусловлен появлением IgG-антител против IgA. Это может приводить к развитию аллергических реакций на введение компонентов плазмы, препаратов иммуноглобулинов. В некоторых случаях дефицит IgA сочетается с дефицитом IgG2.

Диагноз: резкое снижение в плазме крови уровня IgA; содержание IgG и IgM обычно в норме.

Принципы терапии: у лиц со значительным дефицитом IgA проводится коррекция инфекционных и аллергических осложнений (антибиотики, антигистаминные препараты и т.д.). По показаниям применяются иммуномодуляторы для активации гуморального иммунитета с целью компенсации дефицита IgA. Введение препаратов IgA неэффективно из-за риска развития аллергических реакций.

СЕЛЕКТИВНЫЙ ДЕФИЦИТ IgG – достаточно редкое заболевание, при котором отмечается дефицит одного или

32

нескольких подклассов IgG. При этом общее содержание IgG в сыворотке может быть в пределах нормы. IgG-антитела разделяются на 4 подкласса. Большую часть циркулирующих в плазме IgG-антител представляют IgG1 (70%) и IgG2 (20%).

Антитела IgG3 и IgG4 составляют лишь 6 и 4% соответственно. Выработка каждого из субклассов IgG зависит от типа и структуры антигена. Синтез IgG1 и IgG3 происходит на антигены белковой природы, в то время как IgG2 вырабатываются на антигены, имеющие в своём составе полисахаридный компонент. Антитела IgG4 синтезируются преимущественно в ответ на различные аллергены – ингаляционные, пищевые, паразитарные. Антитела IgG1, IgG2 и IgG3, образовав комплекс с антигеном, способны активировать белки системы комплемента. Антитела IgG4 не обладают этим свойством. Селективный дефицит IgG обусловлен патологией 14-й хромосомы, где находятся гены, контролирующие синтез субклассов IgG. Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Клиника: полный дефицит IgG одного или более подклассов способствует развитию вирусных, бактериальных, протозойных или грибковых инфекций различной степени тяжести.

Селективный дефицит IgG1 приводит к снижению общего IgG плазмы. Отсутствие IgG1 обусловливает возникновение рецидивирующих бактериальных инфекций преимущественно дыхательных путей (ринит, бронхит, пневмония), а также синуситов. Селективный дефицит IgG1 встречается у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием лёгких. Дефицит IgG1 часто сочетается с дефицитом IgG3-антител.

Улиц с селективным дефицитом IgG2 имеется склонность

кразвитию синуситов, отитов и пневмоний, возбудителями которых являются бактерии, в состав оболочки которых входят липополисахариды (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae тип b, Pneumococci и Neisseria meningitidis). Дефицит

IgG2 часто сочетается с дефицитом IgA и/или дефицитом IgG4. Селективный дефицит IgG3 способствует развитию

инфекций респираторного тракта (риниты, бронхиты, пневмонии) и синуситов. Комбинированный дефицит IgG3 и IgG1-антител

33

обусловливает возникновение рецидивирующих инфекций,

вызванных вирусом простого герпеса.

Селективный дефицит IgG4-антител достаточно трудно обнаружить из-за их низкой концентрации в плазме. Часто сочетается с дефицитом IgG2 или IgA.

Диагноз: резкое снижение в плазме крови соответствующих подклассов IgG; содержание IgМ и IgА в норме.

Принципы терапии: курсы антибиотикотерапии для коррекции инфекционных осложнений; при тяжёлых формах – внутривенные введения препаратов IgG.

4) Иммунодефициты вследствие недостаточности клеточного звена иммунной системы

СИНДРОМ ДИ ДЖОРДЖИ (ВРОЖДЁННАЯ АПЛАЗИЯ ТИМУСА И ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЁЗ) – редкое наследственное заболевание, возникающее вследствие аномального развития у плода 3-го и 4-го глоточных карманов. Генетически дефект связан с мутациями 22 хромосомы. Тип наследования: аутосомно-доминантный.

Клиника: симптомы заболевания проявляются сразу после рождения. Органы, развивающиеся из 3-го и 4-го глоточных карманов, имеют серьёзные функциональные нарушения. Характерна триада проявлений: 1) Гипоплазия паращитовидных желез, обусловливающая развитие первичного гипопаратиреоза. Отсутствие паратгормона приводит к гипокальциемии. В результате резко увеличивается нервно-мышечная возбудимость, и развиваются непроизвольные мышечные сокращения (судорожный синдром). Судороги отмечаются с первых дней жизни ребенка и могут стать причиной летального исхода; 2) пороки сердца и крупных сосудов (тетрада Фалло, декстрапозиция аорты и т.д.), приводящие к тяжёлой сердечной недостаточности; 3) гипоплазия вилочковой железы (тимуса), приводящая к резкому снижению количества Т-лимфоцитов и их функциональной активности. Недостаточность клеточных иммунных реакций, зависимых от Тh1-хелперов обусловливает

34

развитие оппортунистических инфекций, вызванных вирусами

(цитомегаловирус, аденовирус, вирус простого герпеса и т.д.) и

грибами (Candida, Aspergillus, Pnumocystis carinii). Низкое количество Т-лимфоцитов также приводит к нарушению гуморального иммунного ответа и развитию инфекций, вызванных пиогенными бактериями (Streptococci, Staphylococci, Hemophilus). Тем не менее, в большинстве случаев иммунодефицит не определяет прогноз и спектр ведущих клинических проявлений

синдрома ди Джорджи.

Кроме этой триады проявлений, у больных детей отмечаются аномалии лица (незаращение твёрдого и мягкого нёба, гипоплазия нижней челюсти, низкое расположение и заострённость ушных раковин и т.д.)

Диагноз: 1) биохимический анализ крови – гипокальциемия и снижение уровня паратгормона; 2) рентгенограмма грудной клетки – отсутствие тени вилочковой железы; 3) снижение количества Т-лимфоцитов в периферической крови: методом проточной цитометрии определяется низкая экспрессия характерного маркёра Т-клеток – мембранной молекулы CD3 (является частью их антиген-распознающего рецептора);

4)снижение функциональной активности Т-лимфоцитов –

нарушение реакции их бласттрансформации в присутствии митогена (фитогемагглютинин); 5) генотипирование – выявление мутаций 22 хромосомы.

Принципы терапии: на первый план выступает лечение гипопаратиреоза и пороков сердечно-сосудистой системы. Для коррекции иммунодефицита применяются по показаниям антибиотики, противовирусные препараты, препараты иммуноглобуллинов, препараты вилочковой железы, в тяжёлых случаях – трансплантацию фетального тимуса.

ГИПЕР-IgM СИНДРОМ – наследственное заболевание, при котором плазматические клетки продуцируют только IgMантитела. Причина заключается в нарушении экспрессии на Т- лимфоцитах молекулы CD40L (CD154). Данная молекула является лигандом рецептора CD40 на поверхности В-клеток. В результате

35

от Th2-хелпера к В-клетке не передаётся костимулирующий сигнал, ответственный за переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG или IgA. Тип наследования: сцепленный с Х-хромосомой (болеют только мальчики).

Клиника: проявления заболевания отмечаются уже в младенческом возрасте. IgM-антитела имеют низкое сродство к антигену, поэтому у больных отмечается ослабление гуморального иммунитета. Возникают рецидивирующие инфекции, вызванные пиогенными бактериями – стоматиты, пневмонии, тонзиллиты, синуситы, отиты, поражения ЖКТ. Нарушение экспрессии Т- лимфоцитами молекулы CD40L также нарушает их функцию, что обусловливает высокий риск развития злокачественных новообразований и подверженность инфекциям, вызванными вирусами (цитомегаловирус, аденовирус), грибами (Pneumocystis carinii) и простейшими (Cryptosporidium).

Диагноз: 1) в плазме крови больных отмечается повышенный уровень IgM-антител и отсутствуют антитела других классов; 2) отсутствие экспрессии на Т-лимфоцитах молекулы CD40L (CD154) – метод проточной цитометрии; 3) генотипирование – выявление дефектов соответствующих генов в Х- хромосоме.

Принципы терапии: проводится заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов в сочетании с антибактериальными, противовирусными, противогрибковыми и протовопротозойными препаратами. Показана трансплантация костного мозга.

5) Иммунодефициты вследствие комбинированных дефектов клеточного и гуморального звеньев иммунной системы

ТЯЖЁЛЫЙ КОМБИНИРОВАННЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ

А) Сцепленный с Х-хромосомой тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД ‒ фенотип T-B+NK-). Основу патогенеза составляют мутации генов. кодирующих общую -цепь рецепторов цитокинов (ИЛ-2, -7, -15 и др.). Вследствие

36

указанного дефекта нарушается развитие преимущественно Т- лимфоцитов и NK-клеток, так как они не воспринимают сигналы перечисленных цитокинов, являющихся важными факторами роста. Развитие В-лимфоцитов не нарушено. Тем не менее, В- лимфоциты не способны вырабатывать антитела из-за отсутствия межклеточных взаимодействий с Т-лимфоцитами.

Клиника: признаки заболевания отмечаются с рождения. Характерны беспокойство ребёнка, анорексия, рецидивирующие инфекции дыхательных путей (бронхиолит, пневмония), ЖКТ (гастроэнтериты), кожи, ЦНС (энцефалит). Генерализация процесса приводит к гибели ребёнка. Среди возбудителей:

пиогенные бактерии (Streptococci, Staphylococci, Hemophilus);

вирусы (цитомегаловирус, аденовирус, вирус простого герпеса и т.д.), условно-патогенные микроорганизмы – грибы (Candida, Aspergillus, Pneumocystis carinii), простейшие (Cryptosporidium).

Диагноз: 1) общий анализ крови – лимфопения; 2) метод проточной цитометрии позволяет выявить характерный фенотип данного заболевания (B+T-NK-) – в периферической крови нормальный уровень В-лимфоцитов, но сниженное количество Т-

(низкоаффинный рецептор к IgG) и CD56 (изоформа адгезивной молекулы N-CAM). При этом отмечается нормальная экспрессия маркёров В-лимфоцитов – CD19 (является частью их антигенраспознающего рецептора) и CD20 (кальциевый канал мембраны

антибактериальными, противовирусными, противогрибковыми, противопротозойными препаратами. Показана трансплантация костного мозга.

Б) Аутосомно-рецессивный ТКИД (фенотип T-B-NK-).

Основу патогенеза составляет дефицит фермента аденозиндезаминазы (АДА). Заболевание обусловлено мутациями

37

20-й хромосомы. В отсутствие АДА накапливаются метаболиты пуриновых оснований (дезоксиаденозин, аденозин, дезоксиАТФ и т.д.), токсичные для развивающихся лимфоцитов. Происходит гибель Т- и В-лимфоцитов, а также NK-клеток.

Клиника: проявления аналогичны предыдущему варианту. Характерными являются различные деформации скелета, в особенности грудной клетки.

Диагноз: 1) общий анализ крови – лимфопения; 2) метод проточной цитометрии позволяет выявить характерный фенотип данного заболевания (T-B-NK-) – снижение в периферической крови Т-лимфоцитов, NK-клеток и В-лимфоцитов; 3) генотипирование – выявление дефектов соответствующих генов в 20- й хромосоме.

Принципы терапии: совпадают с предыдущим вариантом. Прогноз при всех вариантах ТКИД неблагоприятный – смерть

наступает либо в первые месяцы, либо в первые 2 года жизни, поскольку дети не имеют защиты против всех форм вирусной, грибковой и бактериальной инфекции.

СИНДРОМ ВИСКОТТА-ОЛДРИЧА – наследственное заболевание, характеризующееся тромбоцитопенией, а также нарушением функции Т- и В-лимфоцитов. Заболевание связано с мутациями гена WAS (WiskottAldrich sindrom), который кодирует белок WASP (Wiskott-Aldrich sindrom protein). В норме этот белок присутствует в клетках костно-мозгового происхождения. Белок WASP необходим для нормального функционирования цитоскелета, в частности нитей актина. При его недостатке нарушается пролиферация Т- и В-лимфоцитов, а также их подвижность и способность к межклеточным взаимодействиям, что обусловливает развитие комбинированного иммунодефицита. Отмечаются аномалии тромбоцитов: нарушение их образования, снижение функциональной активности, уменьшение размеров. Тип наследования: сцепленный с Х-хромосомой.

Клиника: заболевание проявляется с первых дней жизни ребёнка. Характерна триада основных проявлений: 1) геморрагический синдром, вызванный аномалиями тромбоцитов –

38

кровотечения из пупочной ранки, кишечные кровотечения, петехии, пурпура, носовые кровотечения; 2) поражение кожи в виде экземы; 3) комбинированный иммунодефицит, проявляющийся инфекционными заболеваниями – пневмонии, поражения ЛОР-органов, кожи, мочевыводящих путей, ЖКТ, глаз; часто развиваются генерализованные формы, осложняющиеся развитием менингита и сепсиса. Среди возбудителей – бактерии (Streptococci, Pneumococci, Staphylococci, Hemophilus, E.coli ), вирусы (вирусы герпеса, ротавирусы), грибы

(Candida, Aspergillus).

Кроме того, у пациентов отмечаются злокачественные новообразования лимфоидной ткани – лимфомы, обусловленные инфицированием вирусом Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus). Нарушение межклеточных взаимодействий Т- и В-лимфоцитов способствует развитию аутоиммунных заболеваний (артриты, васкулиты, гепатит, гломерулонефрит и т.д.)

Диагноз: 1) общий анализ крови – лимфопения; тромбоцитопения, уменьшение размеров тромбоцитов; 2) методом проточной цитометрии выявляется снижение в периферической крови количества Т- и В-лимфоцитов (см. выше тяжёлый комбинированный иммунодефицит); 3) изменение уровней иммуноглобулинов плазмы (очень высокий – IgE, высокий – IgA, нормальный – IgG, низкий – IgM); 4) снижение или полное отсутствие в лимфоцитах экспрессии белка WASP (проточная цитометрия, иммуноблоттинг); 5) генотипирование – выявление дефектов гена WAS в Х-хромосоме.

Принципы терапии: коррекция геморрагического синдрома

– переливание тромбоцитарной массы, спленэктомия. Коррекция инфекционных осложнений – антибактериальные, противовирусные, противогрибковые препараты. Коррекция аутоиммунных заболеваний – иммунодепрессанты. Лечение наиболее эффективно при трансплантации костного мозга. Прогноз для жизни неблагоприятный. Причинами смерти могут быть тяжёлые инфекционные заболевания, кровотечения, злокачественные новообразования.

АТАКСИЯ-ТЕЛЕАНГИЭКТАЗИЯ (СИНДРОМ ЛУИ-БАР) – наследственное заболевание, характеризующееся неврологи-

39

ческими нарушениями, иммунодефицитом, телеангиэктазией. В основе данного заболевания – мутации в различных хромосомах (хромосомная нестабильность). В результате отмечаются нарушения функций отделов ЦНС. Кроме того, мутации обусловливают гипоплазию тимуса, лимфатических узлов. Аномалии в 14-й хромосоме приводят к нарушению формирования Т-клеточного рецептора и синтеза иммуноглобулинов. Перечисленные дефекты приводят к развитию комбинированного иммунодефицита. Мутации в 11-й хромосоме обусловливают аномалии белка АТМ-протеинкиназы (ataxia telangiectasia mutated protein kinase), участвующего в репарации ДНК. Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Клиника: симптоматика проявляется у большинства детей на 2-3-м году жизни. Характерна триада признаков: 1) неврологические нарушения в виде церебральной атаксии – расстройства походки и равновесия, замедление произвольных движений (выпадение функций мозжечка), характерны прогрессирующие снижение интеллекта, расстройства речи, нарушения функций черепных нервов – глазодвигательного, отводящего, зрительного, тройничного, лицевого, языкоглоточного (вследствие выпадения функций коры больших полушарий и подкорковых ганглиев); 2) комбинированный иммунодефицит, проявляющийся рецидивирующими инфекциями дыхательных путей (бронхиты, пневмонии) и ЛОР-органов вирусной и бактериальной этиологии; 3) поражение сосудистой стенки в виде развития телеангиэктазий («сосудистых звёздочек») – расширений мелких сосудов кожи, обычно подсосочкового венозного сплетения (преимущественно на конъюнктивах глазных яблок, коже лица).

Кроме того, нарушение репарации ДНК (дефект АТМпротеинкиназы) повышает риск развития злокачественных новообразований – отмечаются лейкозы, лимфомы и т.д. В связи с указанным дефектом пациенты особенно чувствительны к ионизирующему излучению. Их не следует подвергать без крайней необходимости рентгенологическим исследованиям.

Диагноз: 1) снижение количества Т-лимфоцитов в

40

периферической крови (метод проточной цитометрии – см. выше Тяжелый комбинированный иммунодефицит); 2) снижение функциональной активности Т-лимфоцитов – нарушение реакции их бласттрансформации в присутствии митогена фитогемагглютинина; 3) снижение в плазме иммуноглобулинов IgA, IgG, IgE (иногда только IgA); 4) генотипирование – выявление дефектов соответствующих генов.

Принципы терапии: проводится коррекция неврологических нарушений. Для лечения инфекционных осложнений – заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов в сочетании с антибактериальными и противовирусными препаратами. Показана трансплантация вилочковой железы. Своевременное лечение продлевает жизнь больных до 20-30- летнего возраста.

Вторичные иммунодефициты

Вторичные, или приобретённые, иммунодефициты –

нарушения иммунной защиты организма, развившиеся в постнатальном периоде вследствие действия ненаследственных индукторных факторов (внешних и внутренних). Фактически эти иммунодефициты лишены самостоятельности, имея статус состояния, сопутствующего известным заболеваниям или действию повреждающих факторов.

Общие принципы терапии вторичных иммунодефицитов. Как правило, выраженность клинических проявлений вторичного иммунодефицита снижается на фоне терапии основного заболевания. По показаниям для активации иммунного ответа назначаются иммуномодулирующие препараты. При соответствующих нарушениях используются препараты иммуноглобулинов, интерфероны и их индукторы, препараты гра- нулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов.