1.3 Механизмы транспорта ионов Pb, распределение в тканях внутренней среды, особенности взаимодействия Pb с внутриклеточными «мишенями»

Явербаум, П. М.Общие вопросы токсического действия свинца : монография / П. М. Явербаум ; Иркут. гос. мед. ун-т. - Иркутск : Иркут. гос. ун-т, 2006. - 344 с. ISBN 5-9624-0110-7

В результате производственной деятельности в природные воды ежегодно попадает 500-600 тыс. тонн свинца, а из атмосферы на поверхность Земли оседает 400 тыс. тонн.

По данным группы экспертов ВОЗ (374) перенос свинца из зоны источника происходит главным образом через атмосферный воздух. ПДК, рекомендованная для воздуха, 0,3 мкг/м3. Свинец, сбрасываемый в воду и почву, обычно локализуется в месте сброса.

В больших городах с интенсивным автомобильным движением при частичном использовании этилированого бензина в воздухе свинец содержится в пределах 2-4 мкг/м3; в пригородных зонах концентрация металла в воздухе 0,2 мкг/м3 и меньше; в сельской местности уровень свинца в воздухе еще меньше (374).

В воздухе содержится очень мало органических соединений свинца (103 мкг/м3) — значительная часть металла находится в виде неорганических соединений.

Свинец в естественных и промышленных условиях способен легко образовывать три- и тетраалкильные соединения: триметилсвинец, триэтилсвинец, трифенилсвинец. Не давая подробную оценку действию этих соединений на организм, следует подчеркнуть, что все эти вещества обладают липотропным эффектом и достаточно токсичны. Например, хлорид трифенилсвинца воздействует на липидный бислой мембраны клеток, в том числе на эритроцитарные мембраны. В последнем случае трифенилсвинец изменяет гемолитическую стойкость эритроцитов и жидкостность эритроцитарных мембран. В механизме действия трифенилсвинца имеет место связывание токсиканта с эритроцитарной мембраной. Ограничить влияние свинца может изменение полярности мембраны (961).

Следует остановиться на вопросе влияния на биосферу этилированного бензина, содержащего тетраэтилсвинец, который вызывает существенное загрязнение окружающей среды. Повсеместно проводятся работы по исключению тетраэтилсвинца из топлива для двигателей внутреннего сгорания.

В прошлом веке применение этилированного бензина было весьма распространено. Такой бензин содержал 1,2-3,3 весовых частей тетраэтилсвинца на 1000 весовых частей бензина (233).

Во всех цивилизованных странах мира (кроме некоторых стран СНГ) в настоящее время запрещено использование ТЭС в качестве антидетонационной добавки к моторному топливу. Более, чем у 30% жителей России выявлен повышенный уровень свинца (1180).

В настоящее время в нашей стране ведется целенаправленная работа по замене этилированного бензина на высокосортный высокооктановый бензин без добавок тетраэтилсвинца (348). Однако и сейчас тетраэтилсвинец поставляется к нам официально из Румынии и Китая (1217).

Свинец, выделяющийся с выхлопными газами, попадает в организм, в основном, через легкие, а не через желудочно-кишечный тракт (892). Вместе с тем, следует учитывать и поступление через желудочно-кишечный тракт (980, 981).

Нормальное поступление свинца в организм человека — 0,05 мг/кг массы. Допустимое еженедельное поступление металла — 3 мг — 0,4 мг/сутки (1184).

Некоторые авторы считают, что свинец может проникать в организм через кожу; но другие (28) считают, что кожа его не пропускает.

Свинец может проходить через плаценту от матери к плоду (500). При введении беременным самкам-мышам соединений свинца через рот или под кожу содержание элемента в органах новорожденных мышей было значительно больше, чем в контрольной группе.

В желудке свинец переходит в хлорид и в виде этого соединения всасывается (465). Причем всасывание этого металла в желудке происходит в первые два часа (22). Известно, что количество отложившегося в организме свинца мало связано с формой соединения, в которой он попадает в желудочно-кишечный тракт (1055). Даже трудно растворимые соединения металла подвергаются в кишечнике таким изменениям, при которых их растворимость и всасываемость сильно повышается.

Вообще, нельзя отождествлять растворимость таких соединений, как карбонат, хромат, сульфат, окись свинца, а также металлического свинца в воде и в различных биологических жидкостях организма. Еще в 1924 году было показано, что растворимость указанных соединений в сыворотке крови намного выше, чем в воде (663). В частности, имеются сведения о развитии свинцовой интоксикации у уток, которым вводилась с кормом свинцовая дробь (984).

В кишечнике свинцовые соединения превращаются в углекислые и жирнокислые, образуя эмульсию. Вместе с тем, мельчайшие соединения свинца импрегнируют слизистую желудочно-кишечного тракта (465). Это явление является своеобразной «плюмбофилией» кишечной стенки за счет фосфатных групп органических соединений (354).

Имеются данные, о том, что всасывание свинца из желудочно-кишечного тракта заканчивается через 2-3 часа (28). Однако, всасывание может происходить в течение суток (22).

У детей всасывание свинца в кишечнике происходит на 25% активнее, чем у взрослых (906).

По данным польских авторов (786) в организм мужчин свинца поступает больше, чем у женщин.

С током крови свинец транспортируется в комплексе с белками и глицерофосфатом (348). Имеется точка зрения, что усвояемость ионного и связанного с фосфолипидами (фосфатидилхо-лином) свинца, поступающего в организм, одинакова (820).

Проницаемость тонкого кишечника для свинца аналогична для голодающих и нормально питающихся крыс (529).

Всасывание свинца, добавленного к корму, зависит от состава жиров пищи. Так, например, при 12% подсолнечного масла или 12% кокосового жира в рационе питания содержание соединений этого металла в двенадцатиперстной кишке, печени, почках и костях значительно повышается (1215).

Показано, что может всасываться и металлический свинец — в зависимости от величины (дисперсности) частицы, причем между временем всасывания и величиной частицы отмечена обратная зависимость. Так, при величине частицы 6 мкм из корма всасывается в 5 раз больше металла, чем в том случае, если величина частиц приблизительна равна 200 мкм.аналогичная зависимость отмечена при исследовании частиц Ромата свинца из высушенной краски: при уменьшении частиц с 500-1000 до 50 мкм и меньше всасывание металла существенно усиливалось (533).

Усиление всасывания свинца в желудочно-кишечном тракте наблюдается при дефиците железа, что имеет место, например, при анемизации животный вследствие кровопускания (517).

Всасывание свинца можно уменьшить. Так, например, лечебно-профилактический эффект дают пектины — вещества, связывающие металл в желудочно-кишечном тракте (858,1213).

Из кишечника свинец поступает в легкие и печень. В печени импрегнируются печеночные и купферовские клетки (281, 874), а в легких свинец связывается с гистиоцитами (874).

В опытах с изолированной печенью показано, что этот орган задерживает лишь часть свинца, находящегося в питательной жидкости, перфузируемой через орган. Задержанный в печени металл при дальнейшем пропускании физиологического раствора не вымывается, хотя в первых порциях оттекающей жидкости может быть обнаружено некоторое количества свинца, находящегося в соединении с органическими веществами (179).

Из печени через желчь свинец вновь попадает в кишечник (465): его выделение из печени с желчью препятствует поступлению металла в общий кровоток (286, 879). После всасывания свинца из желудочно-кишечного тракта металл вновь появляется в желудке (28).

Таким образом, свинец может выделяться из организма разными отделами пищеварительного канала — одни авторы указывают на преимущественное выделение свинца толстым кишечником (284), другие — тонким (177).

Исходя из приведенных данных можно утверждать, что желудочно-кишечный тракт при пероральном поступлении свинца в организм значительно страдает как важный выделительный орган.

При поступлении в организм с вдыхаемым воздухом примерно 35% металла оседает в легких (374). Оптимальный диаметр частиц свинца («медианный диаметр»), всасывающегося в легких, равен 0,25 мкм. Имеются данные о «медианном диаметре» частиц в пределах 0,42-0,69 мкм (374).

При введении радиоактивного свинца в трахею или бронхи отмечено 2 фазы клиренса металла из бронхиального эпителия — 20% введенного свинца выводится с периодов полусуществования 4 мин., а остальные — 9 часов (1204).

В легких часть свинца отфильтровывается, а затем частично выделяется через легочные капилляры и бронхи, и частично задерживается в лимфатических сосудах, что в результате дает обратимый переход металла в легкие. Выделение свинца через легкие сильно возрастает пари катаральных явлениях, в том числе при пневмонии. Следует учесть при этом очень большую выделительную поверхность легких. При вдыхании воздуха, загрязненного пылью, содержащей свинец, большая часть пыли остается на слизистой носа и частично проглатывается, часть пыли достигает легочных пузырьков, где и откладывается. Этот свинец либо улавливается альвеолярным эпителием, либо переходит в капилляры малого круга кровообращения (465).

Свинец, циркулирующий в крови, возможно, импрегнирует стенки артерий (465) и эндотелий капилляров (566). При внутривенном введении он обнаруживался в капиллярообразующих структурах (874).

Подавляющая часть поступающего в организм свинца выделяется: показано, что в теле животного обнаружено не более 10% введенного металла (1211).

Свинец, поступающий в организм, может быть условно разделен на две фракции — быстро и медленно обмениваемая (последняя — по количеству — большая часть, которая, в основном, локализуется в костях). Однако распределение свинца нельзя считать окончательно выясненным, т. к. имеется ряд данных, не укладывающихся в указанную концепцию (374).

Имеется мнение (1215), что существуют избирательность ткани к отложению свинца: значительное количество металла обнаружено в жировой ткани, мышцах, костях и печени. Есть сообщения, что при производственном контакте свинец откладывается, в основном, в костях, печени и селезенке. При внутривенном введении через продолжительный срок его находили в почках и центральной нервной системе (799). У новорожденных серых крыс, получавших с пищей свинец в течение 56-84 дней в концентрации 20-80 частей на 1 млн. через 8 недель максимальное содержание металла обнаружено в полосатом теле и гипоталамусе (1040).

Некоторые авторы, однако, отрицают возможность избирательного накопления свинца в той или иной ткани, например в нервной или в костях (28). При внутривенном введении радиоактивный свинец концентрируется в почках, мозжечке, равных клетках и в их дендритах (874). Возможно, что при поступлении его через рот печень препятствует проникновению металла в почки и центральную нервную систему. Показано, что при внутривенном введении животным свинцовых солей в различных концентрациях уже через несколько часов большая часть свинца переходит в ткани, в крови же остается небольшая часть — 0,2-0,8% от общего количества, независимо от вводимой концентрации (45).

При внутривенном введении его концентрация в крови через 4 часа уменьшается в 5 раз, а через 6-8 часов в крови остается около 1% металла (28). Через 5-30 мин свинец (при внутривенном введении) и через 30-60 минут (при подкожном введении) обнаруживается почти во всех тканях. Сроки перехода из крови или места подкожного введения индивидуально очень вариабельны (28).

Рассматривая основное вещество соединительной ткани, как модельную систему, образованную коллоидом и водой, были произведены определения константы равновесия и свободная энергия образования метало-коллоидного комплекса для свинца. Оказалось, что она равна 3500 кал. (для магния 2700 кал, для стронция 2900 кал.). На основании этих данных авторы исследования (598) делают вывод, что свинец обладает большим сродством к основному веществу соединительной ткани и может вытеснить другие физиологически активные катионы.

Выяснено, что в костях свинец находится в виде труднорастворимого фосфата. Имеются данные о том, что в мышечной ткани он находится в виде лактата (566).

При введении радиоактивного свинца через рот крысам показано, что всасывание его происходит очень быстро. По количеству свинца в органах через сутки получен следующий ряд (в убывающем порядке): почки, желудочно-кишечный тракт, кости, печень, кровь, селезенка, щитовидная железа, гипофиз, легкие и ткани мозга. Меньше всего металла обнаружено в мышцах и нервной ткани, средняя концентрация — в костях, сердце, коже и мочевом пузыре. Через 15-30 дней свинец в большом количестве обнаружен только в костной ткани, почках и крови. В остальных органах обнаружились лишь его незначительные следы (270).

При введении мышам свинца с питьевой водой в концентрации 0,13-0,0013% степень его накопления в почках зависела от дозы (811).

Имеются исследования (28), в которых показано, что при внутривенном или подкожном введении костная ткань не обладает исключительной накопительной способностью. Наоборот, при хроническом сатурнизме интенсивность накопления свинца костной тканью понижена по сравнению с другими тканями. Данные авторы сгруппировали результаты определения содержания свинца в органах, тканях и выделениях организма по средней концентрации металла от большей к меньшей: 1) гипофиз, надпочечники, седалищный нерв, почки, кал, моча; 2) легкие, печень, бедренная кость, кровь; 3) сердце, селезенка, спинной мозг, щитовидная железа, толстая кишка, мозжечок; 4) продолговатый мозг, желудок, мочевой пузырь, мышцы, полушария головного мозга, тонкая кишка, кожа. Вместе с тем, по поглощению свинца каждой тканью были такие случаи, когда она (ткань) занимала то первое место, то последнее. Не отмечено такой ткани, которая всегда или почти всегда была бы на одном и том же месте.

Вместе с тем, приходится согласиться с данными, что введенный в организм радиоактивный свинец откладывается, в основном, в костях, в других тканях его содержание невелико (587). Вполне возможно, что 90% поступающего в организм свинца задерживается в костях, что в некоторых случаях может нарушить рост и развитие костной ткани. Таким образом, можно считать обоснованным, что в скелете человека содержится 60-90% общего количества свинца организма (610).

В условиях повышенного содержания металла в почве кости сельскохозяйственных животных кумулируют свинец. Так, при концентрации свинца в почве 1,56±0,09 и 2,30±0,18 мг/100 г сухой почвы его уровень в костях достигает соответственно 1,230±0,208 и 13,65±7,09 мг/кг сухого веса (158).

Проведено исследование содержания свинца в грудных позвонках и ребрах, взятых у трупов людей, умерших в 1975 году и умерших в VI-VIII веках нашей эры. В том и другом случае концентрация его в ребрах была выше, чем в позвонках. У лиц, Умерших в 1975 году, наибольший уровень свинца в ребрах отмечался в возрасте старше 56 лет (11,1 мкг/г костной ткани), наименьший — в возрасте до 2 лет (2,5 мкг/г). В позвонках его содержание его составляло 17,4 и 5,9 мкг/г. В группе людей, Умерших в средние века, самая высокая концентрация свинца Ребрах отмечена в возрасте до 2-х лет (4,6 мкг/г), а наиболее низкая в возрасте 3-20 лет (1,6 мкг/г). В позвонках в этих групп Уровень свинца был соответственно равен 9,4 и 3,6 мкг/г. В обеих группах наблюдалось повышение содержания этого метал­ла в костях с возрастом, а различия между группами (смерть в 1975 году и смерть в VI-VTII столетиях) оценивается как незначительные (1106).

Общее содержание свинца в организме человека составляет примерно 120 мг, из них 110 мг в скелете.

Накопление свинца в костной ткани связано с вытеснением из кости кальция, а также, вероятно, из ткани внутренних органов и крови (231).

Еще в 1926 году показано в опытах in vitro, что кости удаляют из раствора свинец, при этом происходит замещение кальция свинцом — в окружающей жидкости увеличено количество кальция (498).

Механизм действия свинца на кости может быть как прямой, так и непрямой. Непрямое действие оказывается через почки (нарушение, в частности, метаболизма витамина Д), а прямое зависит от функции остеобластов и остеокластов. Повышение концентрации в крови может быть результатом усиленного метаболизма в костях и проявиться у женщин при беременности, лактации и менопаузе (548).

Распределение свинца в костной ткани неоднородно (837). Имеются данные (опыты на крысах), что соединения этого металла в костях откладывается преимущественно по ходу и внутри Гаверсовых каналов (1125). Кроме того, свинец концентрируется в трабекулах (284). Нет различия в его содержании в зоне компактного и губчатого слоя кости (1140).

Наличие этого металла определено и в костном мозге (874).

Следует отметить и совершенно противоположные данные: отдельные авторы — Оппенгеймер, Оливер, Елленбергер, Гоф­мейстер. Беренс и др. (цитировано по Б. А. Атчабарову и К. К. Машаеву; 28) не находили свинца в костях или находили его в них очень мало. Аналогичные данные приводятся и другими авторами (1056).

Естественно, что при интратрахеальном введении наибольшее количество свинца обнаружено в легких, следующее место при этом способе введения занимают почки, зубы, лопаточная кость, слепая кишка, печень. Практически свинец отсутствовал в мышцах, сердце, мало его содержится в головном мозге (441).

Как уже указывалось выше, радиоактивный свинец, введенный в трахею или бронхи всасывается в кровь в количестве 20% с периодом полусуществования приблизительно 4 мин., остальное количество свинца — с периодом примерно 9 часов. 20% свинца, всосавшегося в кровь, депонируется в скелете и приблизительно 25% выводится почками (1204).

Всасывание соединений этого металла через легкие у детей составляет 35% от поступившей в организм дозы (516).

При интраназальном введении белым мышам 97% водной суспензии микрочастиц окиси свинца с диаметром частиц менее 3 мкм, 20% введенного количества немедленно обнаруживалось в легких. Через 16 и 18 часов в легких откладывалось соответственно 12,3 и 2% от введенной в них дозы (563).

После ингаляции пыли РЬ ₃О₄ с диаметром частиц 3,2 мкм в концентрации 1,5 мг/м3 по 4 часа в день в течение 26 дней в опытах на обезьянах уровень свинца в крови через 24 часа поднялся в 2 раза (исходная концентрация 9,9 мкг %), через 2 суток — более, чем в 4 раза (до 41 мкг %) и сохранялся таковым до окончания периода затравки. На 11 день восстановительного периода содержание свинца в крови уменьшилось, к 21 дню достигнув 31 мг % (592).

Суммарное поглощение металла в организме зависит от пути введения: при пероральном введении примерно 5-10% (442, 806), при интратрахеальном — 24% и при инъекции под кожу — 32% (442).

Имеются данные о том, что при поступлении свинца с пищевыми продуктами имеется тесная корреляция между количеством задержанного в организме металла и содержанием его в продуктах. При суточном потреблении свинца более 5 мкг/кг примерно 41,5% свинца всасывается в желудочно-кишечном тракте и 31,7% задерживается в организме (1160).

Всасывание из желудочно-кишечного тракта у детей приблизительно 5 раз выше, чем у взрослых — 10,2% от поступающей в организм дозы (516).

Накопление (кумуляция) свинца в органах зависит от характера питания — состава пищи. Так, у крыс, получавших свинец с питьевой водой в течение 5 недель в концентрации 1 мг/мл и Годившихся на рационе с низким содержанием белка с добавлением 1% аланина концентрация металла в крови была в раз, а в селезенке в 2,5 раза выше, чем у животных, находившихся на стандартном корме. Общие вопросы токсического действия свинца

В костях и почках уровень был примерно одинаков. При добавлении к бедному белком рациону 1% цистина и 1% метионина содержание свинца в селезенке и печени было значительно меньше, чем у крыс, находившихся в условиях стандартного корма (900). В другом исследовании (901) показано, что содержание крыс на полуочищенном белковом рационе в течение 5 недель с добавлением к питьевой воде свинца в концентрации 1 мг/мл его уровень в печени повышался почти в 2 раза, а в почках более, чем в 3 раза по сравнению с животными, получавшими такое же количество металла, но находящихся на стандартном корме.

Всасывание свинца в кишечнике у лиц, подвергавшихся воздействию его соединений, находящихся в атмосферном воздухе, почти одинаково с людьми, составляющими контрольную группу (1064).