Вестник интенсивной терапии, 2009 г, №2. Клиническая фармакология

Современный взгляд и подход к применению местных амидных анестетиков

П.Г. Сторожук, И.А. Сторожук, М.И. Быков

Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия. Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии Минздрава.

Краснодар, Россия.

Местные анестетики (МА) можно определить как препараты для обратимого выключения болевой и тактильной чувствительности на ограниченном участке тела. Эти анестетики делят на две группы: эфирные препараты (новокаин, дикаин, анестезин) и амидные препараты (лидокаин, тримекаин, артикаин, мепевака-ин и др.). Они достаточно часто используются в трав­матологии, стоматологии, офтальмологии, хирургиче­ской гастроэнтерологии, при лечении ЛОР-болезней и др. В последнее время нашли широкое распростра­нение карпулированные формы расфасовки препара­тов. Общим для них является наличие в структуре МА незаряженной аминогруппы, и для растворения и тех, и других препаратов требуется HCL. Наиболее вос­требованными МА являются препараты, изготовлен­ные на основе лидокаина, артикаина и мепивакаина (Машковский М.Д.,1998; Энциклопедия лекарств, 2004).

Фирмы различных стран, производящие МА, выпус­кают по сути одни и те же препараты, с включением одного из выше перечисленных анестетиков амидного ряда. А отличаются они друг от друга по концентраци­ям действующего анестетика и наличию в них вазо-констрикторов (норэпинефрина или эпинефрина) и консерванта (р-аминобензоата - ПАБа).

Существует важное практическое различие между эфирными и амидными МА. Эфирные анестетики не­стабильны в растворе и быстро гидролизуются в орга­низме плазменными холинэстеразами. Одним из про­дуктов их распада является ПАБ, которому приписы­ваются аллергические реакции и гиперчувствитель­ность. В противоположность этому, амидные анесте­тики относительно стабильны в растворе, медленно метаболизируются амидазами печени? и реакции ги­перчувствительности на них крайне редки (Д. Такли, 2008).

Цель работы - рассмотреть биохимические осно­вы проведения нервного импульса по аксону, времен­ного прекращения его проведения, наступающее под действием амидных анестетиков и установить меха­низм их элиминации.

Современное состояние вопроса о механизме действия местных анестетиков амидного ряда В медицинской литературе широко обсуждается вопрос о механизмах действия МА. При этом прини­мается во внимание характер взаимодействия МА с нервной мембраной, их физико-химические свойства, коэффициент ионизации анестетика, рН среды, жиро-растворимость и способность соединяться с белками (Covino, Giddon, 1981, Бизяев А.Ф. и соавт., 2006). Считается, что прекращение проведения импульсов по периферическим нервам является первичным элек­трофизиологическим эффектом этих препаратов, ко­торые вызывают локальное уменьшение скорости и степени деполяризации мембраны аксона.

Поскольку в настоящем исследовании речь пойдет о проводниковой проводимости нервного импульса, необходимо хотя бы вкратце коснуться общеизвест­ных и основных положений гистохимической структуры нейрона (нервной клетки) и проницаемости его плаз­матической мембраны для химических элементов, простых и более сложных химических структур.

Нейроны принимают, проводят и передают элек­трические сигналы. Значение этих сигналов различно и зависит от того, какую роль играет данная клетка в функционировании нервной системы в целом.

В мотонейронах (двигательных нейронах) сигналы служат командами для сокращения определенных мышц. В сенсорных (чувствительных) нейронах сигна­лы передают информацию о раздражителях опреде­ленного типа, таких как свет, механическая сила или химическое вещество, воздействующих на тот или иной участок тела. Интернейроны (вставочные ней­роны) перерабатывают сенсорную информацию из нескольких различных источников и формируют адек­ватные двигательные команды (Stevens OF., 1979).

Функция нейрона зависит от его формы - эта фор­ма определяет, в каких местах возможен прием сигна­лов и к каким местам эти сигналы должны быть подве­дены. Обычно можно выделить три главные части нейрона: тело, дендриты и аксон. Тело клетки - био­синтетический центр, где находятся ядро, все рибосо­мы, эндоплазматический ретикулум и аппарат Голь-джи. Дендриты представляют собой систему ветвя­щихся отростков, которые отходят от тела нейрона и увеличивают поверхность, способную принимать сиг­налы от других клеток. Аксон - тоже отросток клеток, но обычно он только один и гораздо длиннее дендри-тов. Аксоны проводят потенциалы действия от тела клетки к удаленной мишени. Дальний конец аксона обычно ветвится, что позволяет передать сигнал од­новременно в несколько пунктов (Kuffer S.W., Nicholls J.G, 1976).

Быстрая передача нервных сигналов на большие расстояния достигается путем использования потен­циал-зависимых натриевых каналов, расположенных в мембранах аксонов, которых достаточно много для того, чтобы обеспечить передачу импульса.

При пропускании через аксон электрического тока, натриевые каналы открываются и начинают пропус­кать в клетку ионы Na\ происходит местная деполяри­зация и возникает потенциал действия, который рас­пространяется на смежные участки. Этот процесс рас­пространяется вдоль аксона со скоростью от 1 до 100 м/с, в зависимости от типа аксона (Rogart R., 1981). Высокая скорость проведения сигналов у позвоночных и человека достигается путем изоляции большей час­ти поверхности аксона миелиновой оболочкой. Эту оболочку образуют специализированные глиальные клетки - шванновские клетки в периферической и оли-годендроциты в центральной нервной системе.

Миелиновая оболочка настолько толста и плотна (в некоторых случаях она состоит из сотни концентриче­ских слоев), что почти полностью предотвращает утеч­ку тока через прикрытые ею участки мембраны аксона. Между двумя соседними сегментами миелина остает­ся узкий незащищенный участок мембраны - это пере­хваты Ранвье (рис.1). Почти все натриевые каналы сосредоточены в перехватах - здесь их тысячи на 1 мкм², тогда как участки мембраны, прикрытые миели­новой оболочкой, почти совсем не содержат таких ка­налов. Когда в области перехвата возникает потенци­ал действия, близлежащие участки мембраны деполя­ризуются обычным образом. Там, где мембрана по­крыта оболочкой, она не способна возбуждаться, так как не имеет необходимых каналов. Кроме того, мие-линизированные участки обладают превосходными кабельными свойствами - низкой ёмкостью и высоким сопротивлением для утечки тока (Албертс Б., Брей Д. и соавт., 1987).

Миелинизация дает два главных преимущества -быстрое распространение потенциала действия и эко­номию метаболической энергии, так как активное воз­буждение происходит лишь в небольших участках -перехватах Ранвье (Morell P., Norton W.T., 1980; Bray G.M. etal., 1981).

Таким образом, передача электрических сигналов нервной клеткой основана на изменении мембранного потенциала в результате прохождения необходимого числа ионов через мембранные каналы. Эти ионы пе­ремещаются за счет энергии разлагающейся АТФ под действием АТФ-азы, которая одновременно является и транспортным каналом для ионов Na* и К*.

В фундаментальных руководствах по биохимии (Уайт А. и соавт.,1981; Ленинджер А., 1985; Страйер Л., 1985; . Murray R.K., et al., 1994) указано, что транс­порт ионов Na* и К* осуществляется через один и тот же АТФ-азный канал. Однако, имеются эксперимен­тальные данные, подтверждающие тот факт, что ка­тионы Na⁺ и К* проходят через мембрану нерва по разным каналам. Так, действие яда твтродотоксина, парализующего проведение нервного импульса, бло­кирует проводимость 1Ча*-каналов, в то время как про­водимость «^-каналов не затрагивается (Брагина Н.А., Миронов А.Ф., 2002). Таким образом, создается впе­чатление о существовании двух Na* и К*- АТФ-азных насосов, поддерживающих более низкую концентра­цию Na* снаружи и более высокую концентрацию К* внутри клетки.

АТФ-аза представляет собой тетрамерный глико-протеид с ММ 250000 Да, который состоит их двух а-субьединиц (ММ 54000 Да каждая) и двух ­р-субъединиц (ММ 57000 Да каждая), остальные 28000 Да приходятся на углеводные компоненты. При этом установлено, что транспортные Na⁺, К*- каналы обра­зованы за счет а -субъединиц, находящихся внутри тетрамерного фермента, а р-субъединицы - лате-рально, к ним же присоединены и углеводные компо­ненты. А также то, что при разложении одной молеку­лы АТФ закачивается два атома К* внутрь аксона и откачивается из него три атома Na* (Волькенштейн М.В., 2008).

В покоящемся нейроне эти каналы (избирательной утечки К*) делают мембрану более проницаемой для К*, чем для других ионов, и поэтому мембранный по­тенциал покоя близок к равновесному потенциалу К*, составляющему примерно 70 мВ. Внезапная деполя­ризация мембраны изменяет её проницаемость, так как при этом открываются натриевые каналы. А потен­циал действия инициируется тогда, когда под влияни­ем короткого деполяризующего стимула открывается часть потенциал-зависимых натриевых каналов, что делает мембрану более проницаемой для Na* и ещё больше смещает мембранный потенциал по направ­лению к равновесному натриевому потенциалу (Arm­strong СМ., 1981; Hille В., 1978).

Итак, разобрав основные положения о строении нейрона и механизмах проведения нервного импульса по аксону, и, прежде чем перейти к рассмотрению во­проса о механизме действия амидных местных ане­стетиков, необходимо хотя бы вкратце коснуться во­проса о транспорте ионов и других малых и более крупных молекул через плазматическую мембрану аксонов.

Вестник интенсивной терапии, 2009 г, №2. Клиническая фармакология

Дело в том, что они достигают внутренней среды только в немиелинизированных участках аксона. Представление об этом достаточно четко дают Коль-ман Я. и Рём К. Г. (2000).

На рис. 2 можно видеть, что ионы Na⁺, К*, Са²⁺ и др. химические элементы транспортируются через специальные каналы, требующие энергетических за­трат; а такие биомолекулы, как глюкоза, аминокисло­ты, нуклеотиды переносятся при помощи специальных каналов (Уайт А. и соавт.,1981; Ленинджер А., 1985). А 0₂, N₂, Н2О, СО2, бензол, мочевина и глицерин сво­бодно проникают через билипидный слой плазматиче­ской мембраны аксона, но это возможно только в не­миелинизированных участках аксона (в перехватах Ранвье). Что же касается транспорта анестезиологи­ческих средств, то они не являются естественными метаболитами организма и для них не существует природных белков-транспортеров в мембранах, сле­довательно, они и не могут проникать внутрь аксона.

Ознакомившись с основными положениями меха­низмов проведения нервного импульса и транспорта различных химических веществ через плазматические мембраны клеток, можно приступить к рассмотрению вопроса о механизме действия местных анестетиков амидного ряда.

В связи с этим необходимо напомнить, во-первых, что все ткани, клетки, плазма и интрацеллюлярная жидкость имеют слабовыраженную щелочную реакцию

(рН 7,32-7,40), при которой радикалы кислых амино­кислот (аспартата и глутамата) диссоциируют и заря­жают белок отрицательно. Во-вторых, что для улуч­шения растворения амидных анестетиков применяется HCL (Машковский М.Д., 2000), диссоциирующая на катион Н⁺ и анион CL. При этом водород соединяется с аминогруппой анестетика (это до сих пор не принима­лось во внимание!), переводит его азот из трехвалент­ного в пятивалентный и заряжает молекулу анестетика положительно, делая его способным соединяться с карбоксильными группами белков, как показано на примере лидокаина (рис. 3). Поляризованный таким путем анестетик соединяется при помощи элек­тростатической связи с белками плазматической мем­браны аксона, находящимися на очень ограниченном пространстве - в области перехватов Ранвье.

В препаративной биохимии для выделения специ­фических белков-ферментов с помощью колоночной хроматографии, часто используется в качестве анио-нообменника диэтиламиноэтил-целлюлоза (ДЭАЭ-ц), у которой реагеноспособный фрагмент заряжен положи­тельно, при его помощи и происходит связывание от­рицательно заряженного белка (Гинодман Л.М., 1964; Остерман Л.А, 1985) (рис. 4). МА амидного ряда имеют подобную аминогруппу, которая в кислой среде заря­жается положительно и приобретает способность взаимодействовать с ионизированными карбоксиль­ными группами аминокислотных радикалов белка.

Вестник интенсивной терапии, 2009 г, №2. Клиническая фармакология

Но при взаимодействии анестетика с мембранными белками (по сравнению с рассмотренным примером) они меняются местами. Теперь мембранный белок выступает в роли стационарного носителя отрица­тельного заряда, к которому присоединяется положи­тельно заряженный анестетик (рис. 5А). Здесь сраба­тывает тот же механизм образования электростатиче­ской связи между ионизированными карбоксильными и аминогруппами, что и при взаимодействии ионизиро­ванных гидроксильных групп 2,3-дифосфоглицерата, и аминогрупп глобина при дезоксигенации оксигемогло-бина (Страйер А., 1984).

Подобный механизм функционирует и при взаимо­действии иммуноглобулинов с антигенами, когда воз­никает электростатическая связь между ионизирован­ными аминогруппами одних с карбоксильными группа­ми других пептидов (Сторожук П.Г., Быков И.М., Се-пиашвили Р.И., 2008). Присоединившийся к а-субъединице АТФ-азы амидный анестетик изменяет её конформацию и выступает в роли отрицательного

эффектора, перекрывая транспортные каналы для ионов К* и Na" (рис. 5В).

Имеются также данные о том, что анестетический эффект наступает лишь в том случае, когда блокиру­ется три и более перехватов Ранвье (Rood D., 1976), при блокаде одного и двух перехватов нервный им­пульс передаётся беспрепятственно по аксону дальше (рис.6).

Из вышеизложенного материала становится более-менее понятным механизм взаимодействия МА с аксо­ном.

Что же касается элиминации МА, то этот вопрос в научной литературе обходится стороной. Существуют указания на то, что эфирные МА в крови разлагаются плазменными холинэстеразами, а амидные - в печени подвергаются ферментативному обезвреживанию пу­тем дезаминирования и гидроксилирования. Но, преж­де чем попасть в печень, они должны быть высвобож­дены из «белково-анестетического» комплекса, т.е. элиминированы и доставлены в печень.

7

Вестник интенсивной терапии, 2009 г, №2. Клиническая фармакология