56. Диоксины. Общая хар-ка, механизм воздействия и токсический эффект.

Диоксины (ДО) – суперэкотоксиканты, суперкуммулянты. В на настоящее время доказано, что ДО имеют исключительно технологическое происхождение, хотя не являются целью ни одной из существующих технологий. Появление их связано с производством ХОС и утилизацией их отходов. Ксенобиотики диоксинового ряда образуются при производственных процессах, целью которых является получение ароматических и ациклических хлор- и броморганических соединений, а также неорганических галогенидов. Мощный источник – промышленность, занятая переработкой галогенфенолов и галогенанилинов. Помимо названных источниками могут быть лесные пожары, выхлопы автомобилей, работа домашних печей, использующих техногенную древесину, обработка полей диоксинсодержащими пестицидами. Многие свойства ДО и в первую очередь их токсикологические особенности связывают с высокой липофильностью и исключительной стабильностью в живых организмах и объектах окружающей среды. Липофильная природа ДО способствует кумуляции их в органической фазе биосферы и биоконцентрированию в живых организмах. В представителях фауны диоксины эффективно накапливаются главным образом в жировых тканях. В больших количествах они накапливаются также в печени, коже, тимусе, кроветворных органах. В жировой ткани и в крови их уровень коррелирует с содержанием липидов. Биоконцентрирование осуществляется главным образом по пищевым цепям. Оно происходит также путем межфазных переходов из любых сред, в том числе из воздуха, воды и почв. Другими словами, большинство ПХДД и ПХДФ легко поглощается живыми орг-ми и через желудочно-кишечный тракт, и через кожные покровы. Мех-м их проникновения в клетки пока не очень ясен. Диоксины чрезвычайно стабильны в живых орг-мах, следствием чего является их длительное сохранение в биосфере. ДО очень медленно выводятся из живых орг-ов, а из орг-ма ч-ка практически не выводятся. В частности, период полувыведения высокотоксичного диоксина 2,3,7,8-ТХДД из живых орг-ов составляет (в днях): мышь, хомячок - 15; крыса – 30; морская свинка – от 30 до 94; обезьяна – 455; человек – 2120 (5-7 лет). Высокохлорированные ПХДД имеют сопоставимое время полувыведения из орг-ма ч-ка - порядка 3-6 лет. Для высокотоксичных ПХДФ период полувыведения из орг-ма ч-ка несколько меньше - от 1 до 3 лет. При оральном поступлении ПХДД в орг-м ч-ка более 87% его всасывается в желудочно-кишечный тракт. Накапливается он преимущественно в жировой ткани, коже и печени. Проявлению высокой токсичности диоксинов, наряду с гидрофобностью и высокой стабильностью, способствует также их высокое сродство к специфичному биол-му рецептору. Такой рецептор был установлен. Это цитозольный белок клеток органов-мишеней - так называемый Ah-рецептор. Его часто называют диоксиновым рецептором. ПХДД и родственные соединения обладают исключительно высоким сродством с Ah-рецептором. Это взаимодействие имеет большую длительность и, обеспечивает высокую вероятность проявления токсических эффектов. Благодаря высокой стабильности диоксина в клетке и прочности его комплекса с биорецептором каждая его молекула многократно участвует в индукции синтеза окислительных ферментов. Т.о., под действием диоксинов в пораженных орг-ах происходят несколько параллельных процессов - не только разрушение низкомолекулярных гормонов, витаминов, лекарств, метаболитов, но и биоактивация предшественников мутагенов, канцерогенов, нейротоксических ядов. Параллельно природные и синтетические соединения м-т из сравнительно неопасных превращаться в высокотоксичные. Как следствие эти изменения приводят к резкому снижению концентрации природных в-в - антимутагенных и антиканцерогенных агентов (витаминов А, В, Б, С и т.д.), простагландинов, нек-ых гормонов и т.д Многообразны и объекты, а также хар-р возникающих поражений: наблюдаются поражения печени, кожи и центральной нервной, развиваются истощение орг-ма и угнетение клеточного иммунитета, нарушается репродуктивная ф-ция, в той или иной форме проявляются эмбрио- и фетотоксическое, терато- и канцерогенное действие. От направления и скорости метаболизма диоксинов зависят продолжительность их токсического действия и направление изменений при биотрансформации. Токсичность диоксинов существенно зависит от видовых особенностей подопытных ж-ых, что связывают с различиями в скорости ею выведения из организма. Средне смертельная доза для ч-ка, полученная расчетным путем, составляет при однократном оральном поступлении 0,05-0,07 мг/кг. Токсичность ПХДД, 1,2,3,7,8-С15-ДД на много порядков выше таковой ДДТ, а также токсичности цианидов, стрихнина, кураре. Данные последних лет показали основная опасность ТХДД и вообще диоксинов заключается не столько в их острой токсичности, сколько в кумулятивном действии и отдаленных последствиях хронического отравления крайне малыми дозами. Наиболее серьезный ф-р воздействия диоксинов на здоровье людей - их влияние на иммунную систему. Даже при ничтожных концентрациях они вызывают подавление иммунной системы и нарушают способность орг-ма к адаптации в изменяющихся условиях среды. Это приводит к резкому подавлению умственной и физ-ой работоспособности. В несколько более высоких концентрациях диоксины вызывают мутагенный, тератогенный (рождение детей-уродцев от пораженных родителей) и эмбриотоксические эффекты, нарушение жизнедеятельности НС, поражение печени, пищевого тракта и др. Степень выраженности и преобладание в клинической картине поражения тех или иных симптомов зависят от многих ф-ров - дозы диоксина, длительности его воздействия, индивидуальных особенностей орг-ма и т.д. Клинические признаки поражения диоксинами проявляются с задержкой, выражены не явно и не всегда адекватны степени отравления. Первым признаком и легкого и тяжелого отравления ХОС-ми часто явл-ся заболевание хлоракне - тяжелая форма профессиональных угрей (в случае поражения броморганическими соединениями - бромакне). Помимо поражения кожи, в клинической картине наблюдаются поражения печени, желудочно-кишечного тракта и нервной системы.