Гипо- и апластические анемии

Гипо- и апластические анемии — это нарушения гемопоэза, харак­теризующиеся редукцией эритроидного, миелоидного и мегакариоцитарного кроветворных ростков костного мозга и панцитопенией в кро­ви. Другое определение - «апластическая анемия — это панцитопения различной степени тяжести при сниженной клеточности костного мозга, не сопровождаю­щаяся гепатоспленомегалией, при отсутствии миелофиброза, острого лейкоза или миелодиспластического синдрома».

Патоморфологической основой гипо- и апластических анемий яв­ляется резкое сокращение активного кроветворного костного мозга и замещение его жировой тканью.

Заболевание встречается с частотой 5-10 случаев на 1 млн. жителей в год.

Этиология

В зависимости от этиологических факторов различают врожден­ную (наследственную) и приобретенную гипо- и апластическую ане­мию. В свою очередь приобретенная гипо- и апластическая анемия подразделяется на идиопатическую (с неизвестной этиологией) фор­му и форму с известными этиологическими факторами. Идиопатическая форма составляет 50-65% всех случаев апластической анемии.

Известные этиологические факторы приобретенной апластичес­кой анемии:

I. Химические факторы: бензол, неорганические соединения мышьяка, этилированный бензин (содержит тетраэтилсвинец, тяжелые металлы (ртуть, висмут и др.), хлорорганические соединения и др.

П. Физические факторы: ионизирующая радиация и рентгеновское излучение.

III. Лекарственные средства:

1. Антибиотики: хлорамфеникол (левомицетин); метициллин; стрептомицин и др.

2. Сульфаниламиды.

3. Нестероидные противовоспалительные средства: бутадион; индометацин; амидопирин; анальгин.

4. Препараты золота (для лечения ревматоидного артрита).

5. Антитиреоидные средства: мерказолил; пропилтиоурацил.

6. Цитостатические средства: 6-меркаптопурин; циклофосфамид; 5-фторурацил; цитозин-арабинозид; винкристин, винбластин; противоопухолевые антибиотики (рубомицин и др.).

7. Противосудорожные средства (гидантоины).

8. Антидиабетические средства (хлорпропамид, толбутамид).

9. Антиаритмические средства: хинидин; токаинид.

10. Гипотензивные средства: каптоприл, эналаприл; допегит.

IV. Инфекционные агенты:

1. Вирусы: инфекционного мононуклеоза; гепатита (чаще всего вирус G); гриппа; Эпштейна-Барр; иммунодефицита человека; цитомегаловирусы; герпеса; эпидемического паротита.

2. Микобактерии туберкулеза.

3. Грибы (аспергиллы и др.).

V. Иммунные заболевания: Болезнь «трансплантат против хозяина». Эозинофильный фасциит. Тимома и карцинома тимуса.

Патогенез

В настоящее время основными патогенетическими факторами апластической анемии считаются:

• поражение полипотентной стволовой гемопоэтической клетки;

• поражение клеточного микроокружения стволовой кроветворной клетки и опосредованное нарушение ее функции;

• иммунная депрессия кроветворения и индукция апоптоза стволо­вых кроветворных клеток;

• укорочение жизни эритроцитов;

• нарушение метаболизма кроветворных клеток.

Поражение полипотентной стволовой гемопоэтической клетки — важ­нейший патогенетический фактор апластической анемии. Стволовая клетка является родоначальницей всех кроветворных клеток. При ап­ластической анемии значительно снижается колониеобразующая спо­собность костного мозга, нарушается пролиферация кроветворных клеток, в конечном итоге формируется синдром панцитопении — лей­копения, анемия, тромбоцитопения. Окончательно механизм угнетения активности полипотентной стволовой кроветворной клетки не выяснен.

Поражение клеточного микроокружения стволовой кроветворной клет­ки. В настоящее время установлено, что на функциональное состояние стволовой кроветворной клетки и полипотентных клеток-предшествен­ниц большое влияние оказывает микроокружение, т. е. строма костно­го мозга. Если стволовые клетки изолировать от стромальных клеток и поместить в питательную среду, стволовые клетки погибнут без дифференцировки и деления. Основными клеточными компонентами мик­роокружения стволовой клетки являются остеобласты, фибробласты, эндостальные, адвентициальные, эндотелиальные и жировые клетки. В связи с большой ролью микроокружения в кроветворении, предложен современный термин «индуцирующее кроветворение микроокруже­ние» (ИКМ). Для нормального развития гемопоэтических клеток нужны гемопоэтические факторы роста (ГФР) и колониестимулирующие факторы роста (КСФ) — гликопротеиновые гормоны, в настоящее время их идентифицировано около двадцати. Под влия­нием ГРФ и КСФ происходит деление и дифференцировка гемопо­этических клеток. Для постоянного обеспечения организма нормальным коли­чеством клеток крови необходима непрерывность гемопоэза, вот почему существует постоянная секреция колониестимулирующих факторов. Кроме того, секреция колониестимулирующих факторов много­кратно возрастает в ответ на инфекцию под влиянием продуктов жиз­недеятельности вирусов и бактерий. Вначале происходит активация моноцитов, которые выделяют ряд цитокинов. Под их влиянием проис­ходит стимуляция фибробластов и других клеток стромы («микроокружения» стволовых клеток), которые начинают продуци­роватьКСФ, под влиянием которого увеличивается количество цир­кулирующих нейтрофилов, моноцитов, плазматических клеток. Продукция зрелых клеток каждой гемопоэтической линии регули­руется своим набором определенных гемопоэтических факторов роста. Заключительные этапы эритро­поэза регулируются эритропоэтином.

При апластической анемии внутренний дефект полипотентной стволовой клетки является первичным нарушением, которое про­является или усиливается при воздействии различных этиологических факторов на гемопоэтические клетки через изменение ИКМ.

Иммунная депрессия кроветворения и индукция апоптоза стволо­вых кроветворных клеток. Иммунным механизмам придается боль­шое значение в развитии апластической анемии. Предполагается, что происходит блокиро­вание Т-лимфоцитами дифференциации стволовых клеток, образуются антитела к стволовым клеткам, эритроцитам, клеткам - предшественницам разных линий кроветворения, что приводит к депрессии гемопоэза.

При взаимодействии гемопоэтических стволовых кроветворных клеток с активированными цитотоксическими Т-лимфоцитами и некоторыми цитокинами стимулируется апоптоз (запрограммиро­ванная клеточная смерть) стволовых клеток гемопоэза. Этому механизму придается огромное значение в развитии апластической анемии.

Укорочение продолжительности жизни эритроцитов. Уменьшению продолжительности жизни эритроцитов отводится значительная роль в патогенезе апластической анемии. Имеются данные, свидетельству­ющие о внутрикостномозговом разрушении эритроцитов. Это связано с нарушением ферментных систем в эритроцитах, что делает их гиперчувствительными к различным повреждающим факторам.

Нарушение метаболизма кроветворных клеток. При гипопласти­ческой анемии значительные изменения претерпевает метаболизм кро­ветворных клеток. Наибольшие нарушения происходят в метаболиз­ме нуклеопротеидов — резко уменьшается содержание нуклеиновых кислот, в первую очередь в эритропоэтических клетках. Возможно, вследствие этого клетки всех трех кроветворных ростков не усваива­ют в достаточной мере необходимые для оптимального гемопоэза (железо, витамин В₁₂ и др.).

Снижение интенсивности пролиферации и дифференциации кле­ток красного ряда кроветворения, повышенное разрушение эритро­цитов, неоптимальное использование железа и нарушение гемоглобинообразования приводят к накоплению в организме железа с отложением железосодержащих пигментов в различных органах и тка­нях (печени, селезенке, коже, миокарде, надпочечниках и др.) — т. е. развивается вторичный гемохроматоз.

Содержание эритропоэтина в крови может быть повышено, что указывает на неиспользование его костным мозгом для эритропоэза.

Классификация

I. Наследственные формы

1. Наследственная гипопластическая анемия (ГА)с поражением всех кроветворных ростков

2. Наследственныая ГА с избирательным поражением эритропоэза.

II. Приобретенные формы

1. Приобретенная гипопластическая анемия с поражение всех трех кроветвроных ростков:

2. Приобретенная парциальная гипопластическая анемия с избирательным поражением эритропоэза.

III.Роль иммунных факторов в развитии анемии

1. Иммунная форма

1. Неиммунная форма. IV. Гемолитический синдром

1. С гемолитическим сндромом.

2. Без гемолитического синдрома.

Клиническая картина

Основная клиническая и лабораторная симптоматика приобретенной гипо- и апластической анемии с поражением всех трех кроветворных ростков костного мозга обусловлена тотальным угнетением гемопоэза, а также гипоксией органов и тканей и геморрагическим синдромом. Выра­женность симптоматики зависит также от степени тяжести и варианта течения гипопластической анемии.

Больные предъявляют жалобы характерные для анемического синдрома. Характерны также кровоточивость (десневые, носовые, желудоч­но-кишечные, почечные, маточные кровотечения) и частые инфекционновоспалительные заболевания (ангины, пневмонии и др.). При острой форме симптомы развиваются быстро и течение забо­левания с самого начала тяжелое. Однако у большинства больных заболевание развивается достаточно медленно, постепенно, в опреде­ленной мере пациенты адаптируются к анемии. Заболевание обычно распознается при выраженной симптоматике.

При осмотре больных обращает на себя внимание выраженная блед­ность кожи и видимых слизистых оболочек, часто с желтушным оттен­ком (обычно при сопутствующем гемолитическом синдроме); геморра­гические высыпания на коже, чаще в виде кровоподтеков различной величины. Часто на месте инъекций (внутримышечных, внутривенных, подкожных) образуются обширные гематомы. Геморрагическая сыпь локализуется преимущественно в области голеней, бедер, живота, иног­да на лице. Могут наблюдаться кровоизлияния в конъюнктиву и види­мые слизистые оболочки — губы, слизистую оболочку полости рта. Иногда могут быть тяжелые носовые, желу­дочно-кишечные, почечные, легочные, маточные, внутрицеребральные кровотечения.

Периферические лимфоузлы при апластической анемии не уве­личены.

При исследовании внутренних органов могут обнаруживаться сле­дующие изменения:

• Система органов дыхания — частые бронхиты, пневмонии (в связи с дефицитом гранулоцитов и высокой предрасположенностью больных к инфекционно-воспалительным процессам).

• Сердечно-сосудистая система — развивается синдром миокардиодистрофии.

• Система органов пищеварения — при выраженном геморрагическом синдроме могут обнаруживаться эрозии на слизистой оболоч­ке желудка, 12-перстной кишки.

При апластической анемии нередко раз­вивается гемосидероз внутренних органов вследствие повышенного разрушения неполноцен­ных эритроцитов, снижения использования железа костным мозгом, нарушения синтеза гема, частых переливаний эритроцитарной массы.

Лабораторные данные и инструментальные исследования

Общий анализ крови — выраженное снижение количества эритро­цитов и гемоглобина; анемия у большинства больных нормохромная, нормоцитарная (при выраженном геморрагическом синдроме возможно развитие гипохромной анемии); характерно также отсут­ствие или резкое снижение количества ретикулоцитов (арегенераторная анемия); наблюдается лейкопения за счет гранулоцитопении с относительным лимфоцитозом; чрезвычайно характерна тромбоцитопения. Таким образом, наиболее существенным лабораторным прояв­лением гипо- и апластической анемии является панцитопения. СОЭ увеличена.

Биохимический анализ крови — существенных изменений, как пра­вило, не выявляется. Содержание сывороточного железа повышено, процент насыщения железом трансферина значительно увеличен.

Исследование стернального пунктата (миелограмма) — наблюдает­ся выраженное уменьшение клеток эритроцитарного и гранулоцитарного рядов, лимфоцитов и значительная редукция мегакариоцитарного ростка. Таким образом, характерно резкое уменьшение количества миелокариоцитов. В тяжелых случаях костный мозг выглядит «опусто­шенным», в стернальном пунктате можно обнаружить лишь единич­ные клетки (лимфоциты, плазматические клетки, редкие эритробласты). В костном мозге значительно увеличивается содержание железа, расположенного как внеклеточно, так и внутриклеточно.

Диагностические критерии

• Нормохромная нормоцитарная арегенераторная анемия с резким снижением или полным отсутствием ретикулоцитов, увеличени­ем СОЭ.

• Лейкоцитопения, абсолютная гранулоцитопения, относительный лимфоцитоз.

• Тромбоцитопения.

• Резко выраженный абсолютный дефицит в миелограмме клеток эритро-, лейко- и тромбоцитопоэза, задержка их созревания.

• Увеличение содержания железа внутри эритрокариоцитов и внеклеточно.

• Резкое уменьшение количества или полное исчезновение крове­творных клеток и замещение кроветворного костного мозга жиро­вой тканью в трепанобиоптате подвздошной кости является основным методом верификации диагно­за гипо- и апластической анемии).

• Повышение уровня сывороточного железа (при тяжелых кровоте­чениях возможно его снижение).

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

К приобретенным гемолитическим анемиям относятся:

• иммунные гемолитические анемии;

• пароксизмальная ночная гемоглобинурия;

• лекарственные гемолитические анемии;

• травматические и микроангиопатические гемолитические анемии;

• анемии, обусловленные влиянием гемолитических ядов, хими­ческих веществ, бактериальных токсинов.

Иммунные гемолитические анемии

Иммунные гемолитические анемии — это группа гемолитических анемий, обусловленная разрушением эритроцитов больного под вли­янием иммунных механизмов.

Аутоиммунные гемолитические анемии

Аутоиммунные гемолитические анемии — это анемии, обуслов­ленные образованием аутоантител, направленных против поверхност­ных антигенов эритроцитов. Распространенность ауто­иммунных гемолитических анемий — 1:500 000 населения.

Классификация

В зависимости от этиологии различают идиопатические (с неизве­стной этиологией) и симптоматические (возникают на фоне различ­ных заболеваний). Кроме того, аутоиммунные гемолитические ане­мии классифицируются в зависимости от вида антиэритроцитарных антител (серологические варианты) и типа гемолиза.

I. Этиологические варианты.

1. Идиопатическая.

2. Симптоматическая:

1. при остром гемобластозе;

2. при хронических лимфопролиферативных заболеваниях (хро­нический лимфолейкоз, лимфосаркома, миеломная бо­лезнь, макроглобулинемия Вальденстрема);

3. при системных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.);

4. при злокачественных новообразованиях;

5. при неспецифическом язвенном колите;

6. при активном гепатите;

7. при инфекциях (вирусных, бактериальных);

8. при антифосфолипидном синдроме;

9. при лечении лекарственными средствами (допегит, пенициллин, хинидин, фенацетин, хлорпромазин, рифампицин, изониазид, ПАСК, тетрациклин, новокаинамид, диклофенак и др.).

II. Серологические варианты.

1. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования неполных тепловых агглютининов.

2. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования тепловых гемолизинов.

3. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования полных холодовых агглютининов.

4. Аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования двухфазных гемолизинов.

III.Тип гемолиза.

1. Внутриклеточный (при серологических вариантах 1 и 3).

2. Внутрисосудистый (при серологическом варианте 2).

3. Внутрисосудистый (преимущественно) и внутриклеточный (при серологическом варианте 4).

Патогенез заболевания заключается в продукции антиэритроци­тарных аутоантител с последующим иммунным гемолизом эритроци­тов. Иммунная система пациента теряет толерантность к его собствен­ным эритроцитам, они становятся аутоантигенами и к ним начинают продуцироваться антитела.

При аутоиммунной гемолитической анемии гемолиз эритроцитов осуществляется несколькими иммунными механизмами.

Первый механизм иммунного гемолиза — это фагоцитирование моноцитами — макрофагами селезенки эритроцитов, покрытых анти­телами IgG.

Второй механизм иммунного гемолиза — фагоцитирование макро­фагами селезенки эритроцитов, покрытых антителами и компонента­ми комплемента.

Третий механизм иммунного гемолиза — комплементопосредованный лизис эритроцитов. Антитела IgM, с одной стороны, вы­зывают агглютинацию эритроцитов. После фиксации IgM на поверхности эритроцитов с ними связываются компоненты комплемента, что сопровождается структурными повреждениями мем­браны эритроцитов и их лизисом.

Четвертый механизм разрушения эритроцитов связан со спо­собностью В-лимфоцитов селезенки взаимодействовать с собствен­ными эритроцитами пациента. Эти лимфоциты выполняют функ­цию киллеров по отношению к эритроцитам старым и со средним сроком жизни, абсорбировавшим максимальное количество антител.

В результате иммунного гемолиза эритроцитов развивается синд­ром гемолитической анемии с характерными клиническими особен­ностями, присущими определенным клиническим формам в зависи­мости от вида антиэритроцитарных антител.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами вызывается антителами, относящимися к классу IgG направленными преимущественно к Rh-антигену, проявляющими максимальную активность при нормаль­ной температуре тела. При аутоиммунной тепловой гемолитической анемии гемолиз происходит преимущественно в селезенке.

Антитела IgG вызывают разрушение эритроцитов за счет включе­ния двух механизмов: а) взаимодействия эритроцитов с поверхнос­тью макрофагов или моноцитов селезенки; б) активации системы комплемента. Этот вариант аутоиммунной гемолитической анемии встречается наиболее часто и может развиваться в любом возрасте, чаще у жен­щин. Начало заболевания может быть острым и постепенным. Острое начало характеризуется быстро наступающей и прогрес­сирующей слабостью, болями в поясничной области и жалобами, связанными с быстрым развитием анемии, а также быстрым развитием желтухи и повышением температуры тела.

Для постепенного начала заболевания характерны появление в ка­честве предшественников артралгий, неопределенных и нелокализо­ванных болей в животе (интенсивность их невелика); повышение тем­пературы тела до субфебрильной; постепенное развитие желтухи и анемического синдрома.

Развернутая клиническая картина аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами имеет следующие характерные проявления:

• желтуха (цвет кожи лимонно-желтый); неспецифический анемический синдром (бледность, головокру­жение, одышка, сердцебиения при нагрузке, общая слабость, негромкий систолический шум в области верхушки и в точке Бот­кина, расширение границы сердца); выраженность анемии значи­тельно преобладает над выраженностью желтухи;

• увеличение селезенки (приблизительно в 75% случаев);

• увеличение печени (у 50-60% больных);

• субфебрильная температура тела.

Заболевание может периодически осложняться гемолитическими кри­зами, во время которых усиливаются желтуха, бледность, одышка, головокружение, сердцебиения, температура тела становится фебрильной, усиливаются боли в поясничной области и левом подреберье.

Течение заболевания у большинства больных обычно тяжелое.

Лабораторные данные и инструментальные исследования

Общий анализ крови — характерно снижение уровня гемоглобина до 50-70 г/л (при гемолитических кризах содержание гемоглобина может быть ниже 50 г/л), падение количества эритроцитов, анемия носит, как правило, нормохромный характер; количество ретикулоцитов увеличено; обнару­живается микросфероцитоз; при тяжелом течении заболевания в мазке выявляются фрагменты разрушенных эритроцитов. Характерны также увеличение СОЭ и снижение осмотической стойкости эритроцитов.

Количество лейкоцитов обычно повышено, наиболее выраженный лейкоцитоз наблюдается во время гемолитического криза, отмечается сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Возможна иммунная тромбоцитопения (не у всех больных).

Общий анализ мочи — определяется уробилинурия, что обуслов­ливает темный цвет мочи. При гемолитическом кризе в моче выявля­ется белок, возможно появление цилиндров. Гемосидеринурия и гемоглобинурия отсутствуют.

Общий анализ кала — характерен темный цвет кала в связи с повы­шенным содержанием стеркобилина.

Биохимический анализ крови — повышен уровень неконъюгированного билирубина (при нетяжелом течении заболевания и в периоде ремиссии гипербилирубинемии может не быть), наблюдается диспротеинемия (снижение содержания альбумина и значительное повы­шение у-глобулинов), повышение показателей тимоловой пробы и сывороточного железа. Уровень свободного гемоглобина в крови, как правило, нормальный.

Иммунологический анализ крови — может обнаруживаться сниже­ние количества Т-лимфоцитов-супрессоров и увеличение Т-лимфоцитов хелперов. Самым характерным серологическим признаком аутоиммунной гемолитической анемии явля­ется положительная прямая реакция Кумбса. С помощью реакции Кумбса выявляются антиэритроцитарные антитела. Различают прямую и непрямую реакции Кумбса. Прямая реакция Кумбса выявляет антиэритроцитарные антитела — тепловые агглютинины, фиксированные на эритроцитах больного. Непрямая реакция Кумбса открывает те антиэрит­роцитарные антитела, которые в момент исследования не фиксированы на эритроцитах больного, а находятся в свободном состоянии в плазме. Положительная непрямая реакция Кумбса менее характерна для аутоиммунной гемолитической анемии.

Анализ миелограммы — определяется гиперплазия красного крове­творного ростка костного мозга, иногда мегалобластоидная реакция (в связи с относительным дефицитом фолиевой кислоты).

УЗИ выявляет увеличение печени, селезенки, иногда камни в желчном пузыре, увеличение размеров левого желудочка (при тяже­лой миокардиодистрофии).

Диагноз

Диагностике аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами способствуют диагностические критерии:

1. Наиболее частая встречаемость по сравнению с другими формами аутоиммунной гемолитической анемии.

2. Нормохромная анемия с ретикулоцитозом, неконъюгированная гипербилирубинемия, разру­шенные эритроциты в мазке крови.

3. Наличие в периферической крови микросфероцитов, снижение осмотической стойкости эритроцитов (симптом не патогномоничен).

4. Увеличение содержания в крови у-глобулинов. 5. Увеличение СОЭ.

6. Положительная прямая реакция Кумбса - важнейший диагностический критерий.

7. Увеличение селезенки (в 75% случаев).

8. Положительный результат лечения преднизолоном.

9. Гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами

Эта форма аутоиммунной гемолитической анемии обусловлена продукцией антиэритроцитарных антител класса IgG — тепловых ге­молизинов, которые фиксируются на эритроцитах и вызывают гемо­лиз в присутствии комплемента.

У большинства больных заболевание начинается постепенно (реже — остро). Развивается общая слабость, неинтенсивная желтуха на фоне бледности кожи, появляется субъективная симптоматика анемическо­го синдрома (одышка и сердцебиения при физической нагрузке, го­ловокружения и др.).

В развернутом периоде болезни клиническая симптоматика сходна с клиническими проявлениями аутоиммунной гемолитической ане­мии с неполными тепловыми агглютининами — имеется неинтенсив­ная желтуха, анемия, у 50% больных увеличены печень и селезенка. Картина периферической крови такая же, как при гемолитической анемии вследствие образования неполных тепловых агглютининов.

Однако для аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми гемолизинами, в отличие от гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами, характерны следующие особенности:

• выделение мочи черного цвета, преимущественно во время гемо­литического криза (в связи с наличием в моче свободного гемогло­бина и гемосидерина; следует подчеркнуть, что гемоглобинурия наблюдается не всегда, гораздо чаще отмечается гемосидеринурия);

• в крови обнаруживается повышенное количество свободного ге­моглобина;

• часто развиваются тромбозы периферических вен, а у некото­рых больных — мезентериальных артерий с интенсивными бо­лями в животе.

Тепловые гемолизины можно обна­ружить с помощью непрямой реакции Кумбса с эритроцитами, обработанными папаином.

Аутоиммунная гемолитическая анемия, обусловленная появлением холодовых агглютининов

Аутоиммунная холодовая гемолитическая анемия («гемолитичес­кая болезнь от охлаждения») составляет 26% от всех гемолитических анемий и обусловлена продукцией холодовых антител класса IgM к антигенам эритроцитов. В эритроцитах больных аутоиммун­ной холодовой гемолитической анемией имеется аномальный гликопротеин, вследствие чего эритроциты фиксируют С₃ компонент компле­мента в значительно большем количестве, чем в норме.

Различают две клинические формы заболевания: первичную (идиопатическую) и вторичную, развивающуюся при инфекционных и лимфопролиферативных заболеваниях.

Холодовые гемагглютинины реагируют с эритроцитами, циркули­рующими в сосудах, снабжающих кровью уши, нос, голени (в этих зонах температура ниже, чем в других областях). Антитела фиксируют комплемент на эритроцитах, в дальнейшем антитела отделяются от эритроцитов в зонах, имеющих более высокую температуру. Гемолиз эритроцитов инициируется взаимодействием фагоцитов с С_з компо­нентом комплемента. Разрушение эритроцитов происходит в результате фагоцитоза в селезенке, печени, костном мозге, но может осуществляться и внутри сосудов.

Заболевание чаще развивается у пожилых людей. У большинства больных заболевание развивается постепенно. Больные отмечают пло­хую переносимость холода, что проявляется резким побледнением (иног­да цианозом) пальцев рук (синдром Рейно), стоп, кончика носа, уш­ных раковин, а также выраженными жгучими болями в руках и ногах. Могут появиться нарушения трофики в виде некрозов кожи, нередко некротизируются и подлежащие ткани. Нарушения периферического кровообращения обусловлены агглютинацией эритроцитов в капилля­рах на холоде. У многих больных наблюдается ярко выраженная холодо­вая крапивница с интенсивным кожным зудом. Указанные изменения исчезают и не развиваются при пребывании больного в тепле.

Постепенно появляется общая слабость, снижение работоспособнос­ти, развивается умеренно выраженный анемический синдром, субъек­тивно он проявляется головокружением, иногда одышкой при физичес­кой нагрузке. Следует подчеркнуть, что анемия развивается или усиливается только в холодное время года и практически исчезает летом.

Желтуха, как правило, слабо выражена и наблюдается в холодную пору года. В этот же период появляется уробилинурия и отмечается потемнение мочи.

У многих больных обнаруживается увеличение печени и селезенки.

Длительные переохлаждения приводят к развитию гемолитических кризов, которые проявляются болями в поясничной области, высокой температурой тела, выделением мочи темного цвета (в связи с гемоглобинурией), увеличением степени анемии и усилением желтухи.

Лабораторные данные

Общий анализ крови — наблюдается нормохромная анемия, уме­ренно выраженная (НЬ 80-100 г/л), ретикулоцитоз. Анемия увеличи­вается в холодную и уменьшается в теплую пору года. Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно нормальное.

Характерной особенностью холодовой формы аутоиммунной ге­молитической анемии является аутоагглютинация эритроцитов при комнатной температуре. Это обстоятельство затрудняет приготовление мазка периферической крови, подсчет количества эритроцитов, оп­ределение группы крови, а также обусловливает очень высокую СОЭ (характерный признак болезни). Агглютинация обратима и исчезает при помещении крови в термостат при температуре 37°С.

Общий анализ мочи — в периоде обострения заболевания обнаружи­ваются белок, уробилин.

Биохимический анализ крови — при обострении заболевания выяв­ляется умеренная неконъюгированная гипербилирубинемия, повы­шено содержание свободного гемоглобина и у-глобулинов.

Серологическое исследование крови — выявляются холодовые анти­тела. Для обнаружения антител используют непрямую реакцию Кумбса.

Диагноз

Основные диагностические критерии аутоиммунной гемолитичес­кой анемии с холодовыми агглютининами:

1. Развитие заболевания преимущественно у пожилых лиц.

2. Плохая переносимость холода и появление анемии с ретикулоцитозом и синдрома гемолиза преимущественно в холодное время года.

3. Наличие синдрома Рейно, холодовой крапивницы и акронекрозов (у многих больных синдром Рейно отсутствует).

4. Существенное увеличение СОЭ.

5. Аутоагглютинация эритроцитов во время взятия крови, невозмож­ность определить группу крови и резус-фактор в обычных лабора­торных условиях (аутоагглютинация эритроцитов исчезает при подогревании крови в пробирке или при помещении ее в термо­стат при температуре 37°С).

6. Выявление в сыворотке крови полных холодовых агглютининов в высоком титре с помощью непрямой рекции Кумбса.

7. Положительная провокационная проба с охлаждением (суть пробы: в сыворотке крови, полученной из перетянутого жгутом паль­ца, после опускания его в ледяную ванну определяется высокое содержание свободного гемоглобина).

Течение заболевания хроническое. Клинические проявления (ане­мия и синдром гемолиза) наблюдаются зимой, в холодные осенние и весенние дни и отсутствуют летом. Гемолитические кризы бывают редко. Выздоровление при идиопатической форме не наблюдается, смертельные исходы не частые. Трудоспособность больных постепен­но снижается.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными холодовыми агглютининами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными холодовыми агглютининами (пароксизмальная холодовая гемоглобинурия) обус­ловлена появлением двухфазных холодовых антител, относящихся к классу IgG и направленных против Р-антигенов эритроцитов. Это двухфазные холодовые гемолизины — реакция взаимодей­ствия антител с антигеном происходит с участием комплемента в две фазы. В первой фазе при температуре 0-15°С происходит фиксация ан­тител на эритроцитах с участием компонентов комплемента, а во второй фазе при температуре 37°С происходит внутрисосудистый гемолиз эритроцитов с участием компонентов комплемента. Первая фаза наблюдается при охлаж­дении тела больного, а вторая фаза (гемолиз) наступает при переходе пациента в теплое помещение. Комплекс «эритроцит больного + холодовое анти-Р-антитело нестабилен, легко разрушается при возвраще­нии пациента в помещение с оптимальными температурными услови­ями, при этом антитела поступают в плазму. Однако на эритроцитах остаются фиксированные компоненты комплемента и они вызывают гемолиз, который является преимущественно внутрисосудистым, но в определенной мере осуществляется также и в селезенке, печени, кост­ном мозге. Гемолиз эритроцитов происходит под влиянием В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-киллеров, макрофагов.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия может быть: первичной (идиопатическая); вторичной (при третичном сифилисе, вирусных респираторных инфекциях, кори, эпидемическом паротите).

Лечение железодефицитной анемии

Лечебная программа включает:

1. Устранение этиологических факторов.

2. Лечебное питание.

3. Лечение железосодержащими препаратами.

1. Устранение дефицита железа и анемии.

2. Восполнение запасов железа (терапию насыщения).

3. Противорецидивную терапию.

4. Профилактику железодефицитной анемии.

1. Первичную.

2. Вторичную.