Миоциллин гені

/http://www.oftalmic.ru/b_glaucoma-genetest.php/

1995-1997 жылдары Escribano J. және Stone E.M. геннің кДНҚ-сын клондау жұмыстарын жүргізді. ( Escribano J.,1995 ; Stone E.M.,1997 ; Kubota R.,1997 ). Ген 604, 126 және 872 жұп негізден құралған 3 экзоннан тұрады ( Fingert J.H.,1998 ). Миоцилин пептидін кодтайтын мРНҚ мөлшері - 2,3 kb.

Нуклейн қышқылдары тізбегінің анализі миоцилиннің аминқышқылдық қатарын анықтауға мүмкіндік берді. Миоцилин молекулярлық массасы 58 kD болатын 504 аминқышқылы қалдығынан құралған. Миоцилин "zipper" домен құрайды, 10 нақты фосфорилирлену және 4 потенциальды гликозилирлену сайты ( Kubota R.,1997 ; Nguen T.D.,1998 ; Caballero M.,2201 ).

Миоцилин myoc/tigr генінің мутациясы

MYOC/TIGR генінің мутациясы аутосомды-доминантты ювенильді ашық бұрышты глаукоманың және жас ерекшелікті ашық бұрышты глаукоманың дамуына себеп болады.

Stone E.M. ойынша, TIGR генінің өнімі көз ішілік сұйықтықтың көбеюі себебінен көз қысымын жоғарылатуы мүмкін( Stone E.M.,1997 ). TIGR генінің экспрессиясы трабекулярлы торшада және кірпік денешігінде, яғни, көз ішілік қысым регуляциясына жауап беретін көз құрылымдарында байқалады.

Миоцилиннің қалыпты және мутантты формасы бір клеткада коэкспрессияланатын болса, мутантты форма клеткадан секреттелмейді және миоцилиннің қалыпты формасының секреттелуін азайтады ( Jacobson N.,2001 ). Миоцилин геніндегі көптеген мутациялар пептид синтезін бұзып қана қоймайды, пептидті аберрантты конформацияға ұшыратады ( Tran P.B.,1999 ; Zhou Z.,1999 ). Эндоплазмалық тор қалыпты және абберантты бұралған полипептидті тізбекті эндоплазмалық-ретикулярлы шоперондар ассоциациясы арқылы қатталған және мембраналық протеиндердің мониторингін қамтамасыз ететін бақылау жүйесі болып табылады ( Ellgaard L.,2003 ). Көп жағдайда сәйкес нативті құрылымы жоқ секреторлы және мембраналы протеиндер Гольджи аппаратының транзитінен өтпейді.

Liu Y. және Vollrath D. миоцилиннің мутантты молекулалары қате бұралатындығын және дифференцирленген клеткалардың трабекулярлы торшасының эндоплазмалық торында көп мөлшерде бірігіп топтасатындығын анықтаған ( Liu Y.,2004 ). Мутантты миоцилин (P370L) қалыпты жағдайда секреттелмейді, созылмалы эксперссиясы клетка морфологиясының аномалиясына және клетка өліміне ұшыратады. Авторлар миоцилин-ассоцирленген глаукоманы эндоплазмалық торға жинақталған ауру ретінде қарастыруды ұсынады. Аберрантты конформациялы мутантты миоцилиннің созылмалы экспрессиясы және оның эндоплазмалық торда шектен тыс жинақталуынан көзде доминантты глаукома фенотипі көрініс береді.

1997 жылы Stone E.M. біріншілік ашық бұрышты глаукомамен ауыратын отбасынан TIGR генінің мутациясын идентификациялады. Бұл мутацияда 430-шы аминқышқылының орны алмасқан (tyr-430-his) ( Stone E.M.,1997 ). Stone E.M. ашық бұрышты глаукомамен ауыратын отбасынан тағы да бір 357-ші кодондағы (gly-357-val; G357V) миссенс мутацияны және 368-ші кодондағы (glu-368-stop;Q168X) терминирлеуші мутацияны анықтады. Кейінірек Stone E.M. бұл мутацияны gln-361-ter ретінде қарастырды. Анықталған Q368X мутациясы Австралиялық популяцияға тән ( Craig J.E.,2001 ; Baird P.N.,2003 ). Бұл мутациялық бұзылысқа фенотиптік зерттеулер өте жоғары көзішілік қысым тудыратындығын көрсетті.

Adam M.F. француз отбасынан MYOC/TIGR геніндегі жаңа мутациялар қатарын анықтады ( Adam M.F.,1997 ). 1109 жағдайдағы С-Т транзициясы 370-ші кодондағы аминқышқылдарының алмасуына pro-370-leu (P370L), 1430 жағдайдағы Т-G нуклеотидті трансверсиясы 477-ші кодондағы аминқышқылдарының алмасуына ile-477-ser (I477S), 1430 жағдайдағы С-А нуклеотидті трансверсиясы 480-ші кодондағы аминқышқылдарының алмасуына - asn-480-lys (N480K) себеп болады ( Adam M.F.,1997 ; Brezin A.P.,1998 ).

Suzuki Y. жапон отбасынан 370-ші кодондағы аминқышқылдарының алмасуына pro-370-leu;P370L және 367-ші кодондағы аминқышқылдарының алмасуына gly-367-arg;G367R себеп болатын миоцелин геніндегі гетерозиготалы С-Т нуклеотидті транзициясын анықтады. Аталған екі мутацияны -P370L және G367R Michels-Raurenstrauss K.G.,1998 сипаттады.

Stoilova D. Эдинбургтегі бірінші ретті ювенильді ашық бұрышты глаукомамен ауыратын пациентінен TIGR геніндегі A-G транзициясын тапты. Бұл мутация аминқышқылының gln-337-arg мутациялық алмасуын тудырады (Stoilova D.,1997 ).

Француз-канадалық отбасыдан бірінші ретті ашық бұрышты глаукомадан MYOC генінің 1332 нуклеотидінен A-G транзициясын идентификациялады. Бұл транзиция нәтижесінде 423 кодондағы лизин 423 кодондағы глутамин қышқылына (lys-423-glu;K423E) алмасады ( Morissette J.,1998 ).

Mansergh F.C. TIGR генінен екі мутацияны анықтады ( Mansergh F.C.,1998 ). Аутосомды-доминатты юневильді ашық бұрышты глаукомамен ауыратын испан отбасынан 426-шы кодондағы валин мен фенилаланиннің ауысуына себеп болатын G-T нуклеотидті алмасуын идентификациялады. Ирланд отбасында аминқышқылдарының пептидті деңгейде алмасуына(gly-367-arg) алып келетін G-A нуклеотидті алмасуы табылды.

Бүгінгі таңда миоцилин генінен (MYOC/TIGR) 70-ке жуық мутация табылған