Иммунный ответ
Иммунный ответ– это процесс вз/д клеток иммунной системы, который индуцируется антигеном и приводит к образованию АТ или иммунных лимфоцитов. При этом специфические реакции всегда сопровождается неспецифическими: такими как фагоци- тоз, активация комплемента, НК-клеток и т.д.
По механизму формирования различают 2 типа иммунного ответа: гуморальный и клеточный.
Гуморальный иммунный ответ– это основа антитоксического, антибактериального и антигрибкового иммунитета. В его развитии участвуют В-ЛФ: онив плазматические клетки, синтезирующие антитела; и В-клетки памяти.
Клеточный иммунный ответформируется в основном на АГ вирусов, опухолевых клеток и пересаженных чужеродных клеток. Его основные эффекторные клетки – Т-лимфоциты:CD8+–цитотоксические Т-ЛФ и Т-клетки с фенотипомCD4+, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа – ТГЗТ-ЛФ, а также Т-клетки памяти.
Развитие того или иного типа иммунного ответанаправляется цитокинами Т-хелперов. В зависимости от секретируемых цитокинов Т-хелперы подразделяются на Т-хелперы 1-го, 2-го и 3-го типа.
Т-хелперы 1го типа выделяют ИЛ -2, 7, 9, 12, 15, γ-ИФН иTNF-α. Эти цитокины – основные индукторыклеточногоиммунного ответа и соответствующего воспаления.
Т-хелперы 2го типа выделяют ИЛ – 2,4,5, 6,10, 13, 14 и др., которые активируютгуморальныйиммунный ответ.
Т-хелперы 3го типа выделяют трансформирующий фактор роста -β (TGF- β) – это основнойсупрессориммунного ответа - их название – Т-супрессоры (не все авторы признают существование отдельной популяции Тх-3).
Др. гуморальные факторы супрессии - см. регуляция им. ответа.
Т-хелперы всех 3-х типов дифференцируются из наивного CD4+-Т-лимфоцита (Тх-0), созревание которого в тот или иной тип Т-хелперов (1-ый, 2-ой или 3-ий) зависит:
от природы антигена;
наличия в окружающей клетку среде определенных цитокинов.
Лимфоциты получают цитокиновые сигналы от АПК, NK-клеток, тучных клеток и др: для образования Тх-1 нужны ИЛ-12,2,18, ИФН –γ,TNF-α/β; для образования Тх-2 нуженИЛ-4 .
Механизм иммунного ответа
Для реализации иммунного ответа необходимы три типа клеток – макрофаг (или дендритная клетка), Т-лимфоцит и В-лимфоцит (трехклеточная система кооперации).
Основными стадиями иммунного ответаявляются:
1. Эндоцитоз антигена, его обработка и презентация ЛФ;
2. Распознавание антигена лимфоцитами;
3. Активация лимфоцитов;
4. Клональная экспансия или пролиферация лимфоцитов;
5. Созревание эффекторных клеток и клеток памяти.
6. Деструкция антигена.
Гуморальный иммунный ответ.
1.Стадия поглощения, переработки и презентации антигена.
Антигенпрезентирующая клетка (АПК – макрофаг, дендритная клетка или В-ЛФ) фагоцитирует АГ и направляется к лимфоузлам, по пути в клетке идет процессинг (катализ) антигена с помощью ферментов до пептидов. В результате из АГ освобождается антигенная детерминанта (это иммуноактивный пептид или информационная часть), которая загружается на молекулу HLA-2 и выводится на поверхность клетки для презентации. В лимфоузле АПК представляет расщепленный антиген лимфоциту. В этом процессе участвует наивныйCD4+-лимфоцит, который контактирует с несущей частью антигена ( а также получает цитокиновый сигнал – ИЛ -4 от АПК, дендритных кл. и др.) и дифференцируется в Т-хелпер 2-го типа.
2.Стадия распознавания.
В основе современных представлений об этой стадии лежат следующие постулаты:
На мембране ЛФ находятся специфические АГ-связывающие рецепторы, и их экспрессия не зависит от того, встречался ранее организм с данным АГ или нет.
На одном лимфоците находится рецептор только одной специфичности (см. выше).
Лимфоциты с рецепторами определенной специфичности составляют клон (т.е.это потомки одной родительской клетки).
Лимфоциты могут узнать чужеродный АГ на поверхности макрофага только на фоне собственного» HLA-антигена (так называемое двойное распознавание)соединение антигена сHLA-молекулой необходимо.
В -ЛФ распознают антиген (на мембране АПК на фоне HLA-2) с помощью Тх–2 (внеклеточные вирусы) или без него (АГ бактерий).
При этом В-ЛФ распознаёт информационную часть антигена с помощью BCR(это поверхностныеIgMиD, ассоциированные сCD-молекулами (19, 21, 79 или 81).
Т-хелпер несущую, с помощьюTCR, ассоциированного сCD4, некоторые Т –независимые бактериальные АГ распознаются рецепторомBCRбез помощи Т-хелперов).
3.Стадия активации.
Ещё во время распознавания В-лф получает сигналы:
а)специфический – информация об АГ от Тх-2 (ч/з антигенный мостик или путем секреции растворимой части АГ)
б)неспецифические сигналы активации:
- через ИЛ-1, секретируемый макрофагом,
- через цитокины Т-хелпера 2готипа (н-р ИЛ-2), секреция которых также индуцируется макрофагальным ИЛ-1.
Сигнальная трансдукция включает сложные клеточные реакции активируются тирозинкиназы (связанные с CD-79), фосфолипаза С-, протеинкиназа С, происходит мобилизация внутриклеточного Са и включается транскрипция гена, кодирующего ИЛ -2 (этот цитокин - ключевой ростовый фактор для ЛФ в иммунном ответе). Меняется также обмен арахидоновой кислоты и включается транскрипция генов структурных белков, обеспечивавющих митозы.
4.Стадия клональной пролиферации. После распознавания антигена и активации В-лимфоциты начинают размножаться (пролиферировать). Этот процесс протекает в лимфатических узлах и регулируется цитокинами Т-хелпера 2-го типа: ИЛ-2, 4, 5, 6, 10, 13, 14 и др.
5.Стадия дифференцировки.после пролиферации В-лимфоциты созревают и превращаются в плазматические клетки, которые мигрируют в костный мозг и слизистые оболочки, где синтезируют антитела, поступающие в кровь (этоIgM- уже в первые сутки клинического проявления инфекции иIgG– на 5 -7 сутки ; раннее появлениеIgGв сыворотке крови указывает на уже имеющуюся иммунную память к данной инфекции) или в слизистые секреты (этоIgА). Часть активирован- ных В-ЛФ не дифференцируется в плазматические клетки, а сохраняется как долгоживущиеВ-клетки памяти. Они обеспечивают более быстрый и эффективный вторичный иммунный ответ при повторном контакте с антигеном. После окончания иммунного ответа образуются также долгоживущие плазматические клетки, которые поддерживают синтезIgбез антигенной стимуляции1,5 года. В эту стадиюлимфоузлы, миндалины, селезенка.
6.Стадия деструкции антигенапроисходит с привлечением неспецифических факторов защиты.
Механизмы деструкции антигена:
Комплементзависимый лизис иммунных комплексов АГ+АТ;
Фагоцитоз и расщепление растворимых ИК макрофагами;
Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) – АТ опсонизируют клетки-мишени, а затем клетки-киллеры присоединяются к Fc-фрагменту антитела и разрушают клетку-мишень. Киллерами могут быть НК-клетки, моноциты/макрофаги, гранулоциты.
Клеточный иммунный ответреализуется аналогично. В реакциях участвуют 2 типа Т-лимфоцитов - ЦТЛ или ТГЗТ-ЛФ , которые распознают АГ на поверхности АПК (дендритной клетки или м/ф) на фонеHLA–1. В распознавании участвуют Тх–1. Распознавание антигена Т-клетками происходит с помощью рецептораTCR, который как уже говорилось, на ЦТЛ ассоциирован с молекулой (корецептором)CD8, на ТГЗТ-лимфоцитах - с СD4.
Т-хелперы 1-го типа секретируют цитокины – (ИЛ-2, 7, 9, 12, 15, ИФ-, ФНО), стимулирующие в лимфоузлах и селезенке размножение и созревание Т-ЛФ (ЦТЛ или ТГЗТ-клеток) в зрелые клетки.
Клоны CD8+-ЦТЛ нарастают быстро, клоныCD4+-ТГЗТ-лф – медленно.
Часть Т-клеток превращается в Т-клетки памятис фенотипом (соответственно)CD4+ илиCD8+, морфологически, в отличие от В-ЛФ они не меняются.
Конечной стадией клеточного иммунного ответа является деструкция антигена несколькими путями:
цитолизаклеток-мишеней лимфоцитами с помощью белков – перфоринов, образующих поры в клеточной мембране. Перфорины содержатся в гранулахNK-кл и ЦТЛ, в присутствии Са2+образуют трансмембранный канал на мембране кл.-мишени, по структуре близки к С9.
индукции апоптоза (из гранул ЦТЛгранзимы, это сериновые эсте- разы, проникающие в клетки-мишени ч/з “перфориновые” поры, они активируют гены, кодирующие Е для фрагментации ДНК или дезинтеграции содержимого клетки ).
фагоцитозакл-к – мишеней (при участии в иммунном ответе клеток воспаления -ТГЗТи соответственно реакции ГЗТ). ТГЗТ-лф ч/з секретируемые цитокины ( ИФ-γ и МИФ) привлекают м/ф и нейтрофилы в очаг иммунного воспаления и активируют их. Активированные макрофаги и нейтрофилы фагоцитируют клетки-мишени.