13

Патофизиология иммунной системы (Бармина с.Э.)

Латинское слово immunisупотреблялось еще в медицине древнего Рима, означая следующее: неприкосновенный, чистый, незатронутый болезнью, устойчивый к болезни ( более 10 значений).

От слова «иммунный» и происходит слово «иммунитет».

В настоящее время под иммунитетомпонимают способ защиты организма от всех антигенно чужеродных объектов как экзогенной, так и эндогенной природы. Смысл подобной защиты – это обеспечение генетической целостности особи в течение её жизни. Иммунитет является специфической защитной реакцией организма, включающейся при воздействии генетически чуждого агента (антигена). Однако, в медицине в настоящее время нет ясного и общепринятого представления о том, что такое иммунитет.

Механизмы иммунитета включают:

1) Неспецифическую резистентность (врожденный или естественный иммунитет)

2) Специфический иммунный ответ (истинный или приобретенный иммунитет)

Неспецифическая резистентностьобусловливается наследственными анатомо-физиологическими особенностями организма и не дифференцирует антигены (т.е. реализуется в отношении любого антигена вне зависимости от его природы).

Факторы, обеспечивающие существование врожденного иммунитета:

• Механические барьеры– кожа, слизистые оболочки.Эту же роль выполняют слизь и реснитчатый эпителий верхних дыхательных путей, освобождающие слизистые оболочки от попавших на них инородных частиц.

• Нормальная непатогенная микрофлора (аутофлора) кожи и слизистых оболочек дыхательных путей, ЖКТ и мочеполового трактов. Она препятствует адгезии и колонизации кожи и слизистых патогенными микроорганизмами, их размножению.

• Физико-химические барьеры– соляная кислота (HCl) желудочного сока и пищеварительные ферменты, альдегиды и жирные кислоты сальных и потовых желез, которые разрушают попавшие в организм АГ. Печень также осуществляет биотрансформацию ксенобиотиков за счет их окисления и гидроксилирования моноксигеназной системой (цитохром Р450).

• Иммунобиологические барьеры:

а) Профессиональные и вспомогательные фагоциты.

• Профессиональные фагоциты подразделяются на микро- и макрофаги. К микрофагам относятся гранулоциты – н, э, б. Макрофаги – это моноциты крови, тканевые макрофаги (в том числе альвеолярные, перитонеальные макрофаги и макрофаги лимфоидной ткани),гистиоциты кожи, купферовс- кие клетки печени, остеокласты и клетки нейроглии.

• Вспомогательные (или факультативные) фагоциты это фибробласты и дендритные клетки (т.е. клетки рэс),они могут фагоцитировать антиген, но только если оказываются в непосредственной близости от него.

б) Система естественной цитотоксичности (натуральные киллеры – НК-клетки, интерфероны α, β, γ, с-ма комплемента и др.);

• Натуральные киллеры– одна из разновидностей лимфоцитов. Они не несут на своей поверхности АГ–распознающих рецепторов. Но на их поверхности имеются рецепторы кFc-фрагментуIgG, т.е. они могут присоединяться к покрытым АТ клеткам-мишеням(например, к инфицированным или опухолевым клеткам) и разрушать их. Кроме того, они могут запускать апоптоз клеток-мишеней.

• Интерфероны– белки синтезируемые клетками иммунной системы и соединительной ткани:а) лейкоцитами, б) фибробластами,в) Т-лимфоцитами (иммунный). Оказывает противовирусное действие – угнетает репродукцию вирусов.

• Система комплемента.Комплемент – это комплекс сывороточных белков (их 25, 9 из которых являются основными). Суть действия С^lзаключается в том, что один из его компонентов присоединяется к молекулам антител и обеспечивает лизис клеток, содержащих АГ, против которых эти АТ вырабатываются.Однако выработка комплемента не является реакцией в ответ на введение АГ - т.е. это, также как и фагоцитоз, неспецифический фактор защиты.

• Система острофазных белков (С-реактивный белок и др.) Белки острой фазы вырабатываются в печени в ответ на повреждение клеток и тканей:С-реактивный белок – индикатор воспаления, опсонизирует бактерии.

• Лизоцим – протеолитический фермент, синтезируется фагоцитами(макрофагами, нейтрофилами и другими). Содержится в крови, лимфе, на слизистых дыхательных путей, ЖК и мочеполового трактов и в секретах: слезной жидкости, молоке, сперме. Разрушает клеточную стенку бактерий, что приводит к их лизису и способствует фагоцитозу.

• Кининовая система.

В основе неспецифической резистентности лежат воспаление и фагоцитоз. Истинным иммунитетом считается иммунитет адаптивный или приобретенный,который вырабатывается в процессе жизни индивида. В его основе – способность лимфоцитов распознавать антигены (их в природе10¹⁸) и организовывать их деструкцию.Специфический иммунный ответ– это форма специфической физиологической реактивности, он является защитной реакцией организма в ответ на действие конкретного антигена.

Т.О. кратко – иммунитет = распознавание АГ+ деструкция

Антигены – это генетически чужеродные вещества, вызывающие иммунный ответ. Основные свойства антигена, определяющие его способность вызывать иммунный ответ – это макромолекулярность (не менее 10 кДа) и генетическая чужеродность. Кроме того, молекула не м.б. антигенной, если имеет плоскостную структуру, т.е. АГ должен быть объемным (н-р желатина ­– высокомолекулярный белок, но он лишен 3-ной структуры и не может участвовать в реакциях типа «ключ-замок». Антигены могут быть полными и неполными.

Полные антигены – это макромолекулярные соединения (в основном белки и белоксодержащие соединения). Молекула полного антигена состоит из 2-х частей – информационной и несущей. Информационная часть (антигенная детерминанта) определяет специфичность антигена, несущая – способствует проникновению антигена в организм).

Неполные антигены (или гаптены)– это низкомолекулярные небелковые молекулы, которые имеют в своем составе только информационную часть. Гаптены приобретают антигенные свойства лишь в соединении с белками организма.

Иммунная система– это система, обеспечивающая иммунитет, эволюционно она формировалась для защиты макроорганизма от патогенных микробов и иных, чужеродных в антигенном отношении объектов.

Органы иммунной системыподразделяются на центральные и периферические.

Центральные органы – костный мозг и тимус, в них происходитлимфопоэз– это дифф-ка ЛФ из стволовой кроветворной клетки до зрелого неиммунного ЛФ (в костном мозге идетантигеннезависимоесозревание В-ЛФ, в тимусе – Т-ЛФ); Зрелые неиммунные ЛФ по-английски называют наивные или девственные.

Периферические– селезенка, лимфатические узлы и лимфоидные образования в коже, слизистых оболочках глотки, бронхов и кишечника. В периферических органах происходит контакт ЛФ с антигеном, после чего ЛФ вступает на путь дифференцировки в режиме иммунного ответа (т.е. начинает пролиферировать и продуцировать эффекторные молекулы) это и естьиммуногенез–антигензависимыйэтап продолжения созревания лимфоцитов.

Основными функциями иммунной системы являются: (см.учебник)

1.Защита от «чужого»,

2.Удаление «модифицированного своего» (опухолевые, инфицированные, ста реющие и другие клетки),

3.Регуляция роста и развития клеток и тканей.

Клетки иммунной системы

Все клетки иммунной системы условно разделяют на 4 группы : антигенпредставляющие клетки, регуляторные клетки, эффекторные клетки и клетки памяти (есть в новом учебнике – стр. 151).

Антигенпредставляющие клетки: макрофаги, дендритные клетки, В-ЛФ;

Регуляторные клетки: Т-хелперы и др.;

Эффекторные клетки: плазматические клетки, цитотоксические Т-ЛФ (К-клетки), Т_ГЗТ-ЛФ, натуральные киллеры (НК-клетки), моноциты/макрофаги, тучные клетки, гранулоциты – нейтрофильные, эозинофильные и базофильные.

Клетки памяти: Т- и В-клетки памяти.

Главными клетками иммунитета являются лимфоциты. Они имеют следующие отличительные особенности (см.уч. стр. 151):

1.Постоянная «патрульная» рециркуляция по организму;

2.Способность распознавать «свое» и «чужое»;

3.Клональная (или групповая) организация;

4.Способность к непрерывным перестройкам в своем геноме;

5.Умение запоминать антигены.

Молекулы клеточных мембран лимфоцитов

Выделяют 4 основных типа молекул:

1.CD-молекулы (cluster of differentiation – кластеры дифференцировки). Они позволяют различать клетки между собой.

2.TCR – специфический рецептор Т-лимфоцитов для распознавания и связывания определенного антигена (эти молекулы относятся к самостоятельному семейству гликопротеинов, состоят из 2^хцепей, большая часть этого рецептора находится вне клетки);

TCRпрочно связан с клеточной мембраной.Известно 2 типа TCR: в основном Т-ЛФ имеюттип, состоящий из- и- цепей. Некоторые (5% ) периферические Т-ЛФ несут рецепторытипа из- и_{(дельта)}-цепей. У всех Т-ЛФ рецептор нековалентно связан вкомплексс молекулойCD-3, передающей сигнал отTCRтипа внутрь клетки, т.е этот комплекс является единой-ной единицей. СTCRтакже ассоциированы корецепторыCD-4 (у Т-хелперов, нужен для распознаванияHLA-2) иCD-8 (у ЦТЛ, нужен для распознаванияHLA-1)

3.ВCR– специфический рецептор В-лимфоцитов для распознавания и связывания определенного антигена (ВСRэто молекулаIg).

TCRи ВCRсинтезируются во время лимфопоэза, т.е. в отсутствие антигена. Каждый лимфоцит экспрессирует только один вариант антигенсвязывающего рецептора, т.о. этот лимфоцит предназначен только для одного конкретного антигена.

4.Антигены главного комплекса гистосовместимости – МНС

(majorhistocompatibilitycomplex), у человека они называются –Humanleukocytesantigenes– HLA (их 2 типа), у представителей других видов называются иначе, н-р у мышей – Н₂, у собак –DLA. Находятся на поверхности всех ядерных клеток организма, название получили в связи со способностью вызывать сильную реакцию отторжения при пересадке тканей в пределах одного вида

В представлении антигена лимфоцитам участвуют оба класса этих молекул – HLA-1 иHLA-2 .HLA-1-молекулы имеются практически на всех клетках организма (за исключением жировых),HLA-2-молекулы – только на иммунных клетках.

Гуморальные факторы иммунитета

К гуморальным факторам специфического иммунитета относятся антитела (иммуноглобулины) и цитокины - стр.152.

Антитела – это глобулярные белки плазмы крови, обладающие способностью специфически связываться с антигенами с целью их инактивации и удаления из организма (см. учебник). Молекула антитела является гликопротеином и состоит из 4 цепей: двух тяжелых (H–heavy) и двух легких (L–light), соединенных между собой дисульфидными связями. Аминокислотные последовательности этих цепей образуют вариабельные (V) и константные (С) домены (клубки). Различия в строении константных участков тяжелых цепей позволяют разделятьиммуноглобулины на 5 классов: М, G, A, E и D.

У здоровых людей в сыворотке крови постоянно присутствуют неспецефические АТ – ­JgM, направленные против АГ условно-патогенной флоры,JgGявляются высокоспецифичными.

Цитокины – это низкомолекулярные БАВ, секретируемые клетками (гранулоцитами, лимфоцитами, макрофагами) в ответ на специфические и неспецифические стимулы. С их помощью одни клетки действуют на другие.

Среди цитокинов выделяют:

1. Интерлейкины. Их 18;

2. Интерфероны α, β, γ;

3. Факторы некроза опухоли α и β (Tumornecroticfactor–TNFили ФНО);

4. Колониестимулирующие факторы: гранулоцитарный, макрофагальный и гранулоцитарно-макрофагальный;

5. Трансформирующий фактор роста β (TransformicGrowsFactor–TGF) и др.

Цитокины не депонируются в организме, их продукция клеткой имеет временный характер. Действие цитокинов на клетки является рецептор-зависимым.