1*0602. Это сочетание аллелей, часто наследуемых сцепленно, называ#

ется гаплотипом DR2, или Dw2. Сцепленно с этим гапл отипом наследуются

аллели HLA класса II, среди которых наиболее сильно с рассеянным склеро#

зом связаны A3 и А7. Среди здорового белого населения Европы и Северной

Америки встречается в % случаев, тогда как среди

больных рассеянным склерозом из этих же национальных групп —

Несмотря на наличие ассоциации этого гаплотипа с повышенным риском

рассеянного склероза в популяции в целом, в семьях риск развития повтор#

ного случая заболевания не всегда связан с наследованием гаплотипа DR2.

Вероятно, другие сочетания аллелей HLA класса II также могут участвовать

в формировании мультигенной предрасположенности.

В формировании генетической предрасположенности к рассеянному

склерозу возможно вовлечены гены некоторых цитокинов (например, фак#

тора некроза опухолей), гены иммуноглобулинов и других белков, участ#

вующих в иммунных реакциях, кодирующие белковую структуру основных

антигенов миелина. При недавних исследованиях всего генома больных

рассеянным склерозом в разных этнических группах обнаружено, что риск

заболевания связан с различными участками на хромосомах 1, 2, 3, 5, 6, 7,

11, 14, 17, 18, 19 и Х#хромосомах.

Таким образом, роль генетических факторов в этиологии рассеянного

склероза можно представить следующим образом:

• рассеянный склероз является мультигенным заболеванием с вовлечени#

ем локусов, имеющих разное значение в разных этнических группах;

444

• проявление генетической предрасположенности зависит от внешних

факторов;

• у европейских народов рассеянный склероз наиболее сильно ассо#

циируется с гаплотипом DR2 по HLA#системе класса II;

• этот может включать "ген р ассеянного склероза", а может

быть сц еплен с другими генами, определяющими предрасположен#

ность к нему;

• среди других локусов наиболее вероятно участие генов других белков.

Пока нет убедительных данных в пользу того, что причиной рассеянного

клероза является тот или иной внешний агент. Существуют следующие аргу#

енты в пользу влияния внешних воздействий: наличие разного риска разви#

ия заболевания у лиц одинаковой национальности, но проживающих в раз#

ых местностях; изменение риска рассеянного склероза при смене зоны про#

живания; "микроэпидемии" рассеянного склероза и пространственно#времен#

ые кластеры — небольшие районы с резким повышением заболеваемости;

монозиготные близнецы чаще дискордантны по рассеянному склерозу. Риск

азвития и/или обострения этого заболевания ассоциируется с частотой пере#

есенных инфекций, наличием контактов с животными и токсичными веще#

твами на работе или в быту, особенностями питания и с другими внешними

факторами, значение каждого из которых пока до конца не ясно.

Наибольшее внимание привлекает возможность инфекционного начала

ассеянного склероза. Практически все известные микроорганизмы в раз#

ое время предлагались в качестве причины — простейшие, спирохеты,

иккетсии, бактерии, вирусы и прионы. Контакт с инфекционным аген#

ом может происходить в детском возрасте и после длительного л атентного

ериода клинически проявляться в более зрелом возрасте. В качестве веро#

тных кандидатов на роль "возбудителя" рассеянного склероза рассматри#

ались вирусы, особенно вирусы кори и других детских инфекций, ретро#

ирусы, так называемые условно#патогенные вирусы, такие как вирус

герпеса, а также вирусы, вызывающие заболевания у жи#

отных. У больных рассеянным склерозом отмечен в среднем более позд#

ий возраст развития по крайней мере одной из детски х инфекций, чаще

ори или краснухи. Однако ни в одном случае пока не выявлена разница

между содержанием вирусов в активных оч агах демиелин изации и пато#

морфологически неизменённой ткани мозга. Предполагается, что вирус

может длительно персистировать в ткани мозга в виде дефектных форм

ибо интегрируясь в геном клетки#хозяина. Персистенция вируса или дру#

ого инфекционного агента может быть основана на генетически детерми#

ированной неполноценности иммунной системы организма больного.

Не вызывает сомнения, что инфекционные заболевания могут провоци#

овать развитие обост рений рассеянного склероза, выступая в роли тригге#

ов. Особого внимания заслуживают предположения об участии вирусов в

тиологии рассеянного склероза по механизмам "молекулярной мимикрии"

перекрестного реагирования. Патогенное действие инфекционного аген#

а при рассеянном склерозе может реализоваться как через прямое воздей#

твие на миелинсинтезирующие клетки, так и опосредованно, активируя

азличные иммунологические механизмы хронического воспаления и раз#

ушения миелина.

Таким образом, в настоящее время наиболее распространена гипотеза

этиологии рассеянного склероза. Допускается, что

омбинация внешних факторов действует на генетически предрасположен#

ых лиц, вызывая хроническое воспаление, ау тоиммунные реакции и де#

445

Патоморфология и патогенез. Наличие в т кани головного и спинного

мозга очагов демиелинизации, или бляшек, является чер#

той рассеянного склероза. У одного больного возможно выделить несколь#

ко видов бляшек: острые (активные очаги демиелинизации), старые (хро#

нические, не активные очаги) и хронические очаги с признаками актива#

ции патологического процесса по периферии бл яшки. В острых очагах

преобладают воспалительные изменения с отеком ткани и периваскуляр#

ной инфильтрацией л имфоцитами и активным разрушением миелина.

Хроническая бляшка характеризуется в первую очередь увеличением коли#

чества астроцитов, выраженным повреждением миелина, иногда со вто#

ричной дегенерацией аксонов, а также уменьшением содержания миели#

клеток — олигодендроцитов. Поражению аксонов уделяется

все больше внимания, так как недавно было показано, что признаки аксо#

нальной дегенерации могут иметь место даже в некоторых острых бляш#

ках, т. е. на ранних стадиях воспалительного процесса. Небольшие бляшки

могут сливаться, образуя более крупные. Располагаются очаги в белом ве#

ществе головного и спинного м озга, а именно в перивентрикулярном про#

странстве полушарий большого мозга, мозговом стволе, спинном мозге и

мозжечке, возможно образование бляшек в зрительно м перекресте и в зри#

тельных нервах (II).

Большое значение в развитии этих изменений имеют аутоиммунные ме#

ханизмы. Хотя до сих пор не определено, первичны или вторичны аутоим#

мунные реакции при рассеянном склерозе, ясно, что они непосредственно

участвуют в миелина. Раскрытию роли воздействия аутоим#

мунных реакций на антигены миелина значительно способствовало нали#

чие модели демиелинизации у животных — ЭАЭ. Среди антигенов миели#

на наиболее иммуногенным у человека и при ЭАЭ яв#

ляется ОБМ, на который направлены многие аутоиммунные реакции при

рассеянном склерозе и ЭАЭ. Помимо этого, в запуске аутоиммунных реак#

ций участвуют и другие компоненты миелина, обладающие антигенными

свойствами, такие как протеолипидный белок, миелинассоциированный

гликопротеин, миелинолигодендроцитарный гликопротеин. На поздних

стадиях заболевания выявляются клеточные и гуморальные реакции и на

антигены нейронов, глиоцитов.

В патогенезе хронического воспалительного и аутоиммунного процесса

в ЦНС основное значение имеют клеточные реакции на собственные анти#

гены, связанные с повышенной продукцией активационных цитокинов —

универсальных посредников межклеточного взаимодействия в иммунной

системе. Нарушение баланса в системе цитокинов вызывает неконтроли#

руемую активацию "запрещенных" клонов лимфоцитов, сенсибилизиро#

ванных к антигенам миелина, что приводит к срыву толерантности и ауто#

иммунным реакциям. Основными "виновниками" хронического патологи#

ческого процесса в мозге при рассеянном склерозе считаются следующие

цитокины: лимфотоксин, ИЛ#2,

Повышенная продукция этих цитокинов моноцитами и определен#

ной субпопуляцией Т#клеток — при рассеянном склерозе

сочетается со сн ижением синтеза противовоспалительных цитокинов, сни#

жающих активность кл еточных иммунных реакций. Эти цитокины выраба#

тываются Th#2#клетками и включают ИЛ#4, а# и р#интерф ероны,

ТРФр. Одним из проявлений дисбаланса в иммунорегуляции может быть

характерное для рассеянного склероза появление в ЦСЖ больных повы#

шенного уровня иммуноглобулинов класса G Антитела также могут

принимать участие в патогенезе демиелинизации. На модели ЭАЭ пок аза#

446

но патогенное влияние антител к миелинолигодендроцитарному гликопро#

теину.

Решающее значение в запуске воспалительных и аутоиммунных реак#

ций имеет повышение уровней экспрессии молекул адгезии и антиген#

молекул (HLA#молекул) на эндотелии сосудов мозга и

глиоцитах. На ранних стадиях образования бляшек под влиянием различ#

ных хемокинов небольшое количество лимфоцитов периферической крови

проникает в ткань мозга. Проходя через ГЭБ и контактируя с глиоцитами,

они активируются и начинают продуцировать воспалительные цитокины,

привлекающие в ткань мозга все больше и больше лимфоцитов крови. Не#

специфические и специфические реакции взаимно дополняют друг друга,

что вызывает лавинообразную воспалительную реакцию и разрушение

миелина. Продукты распада миелина также способны поддерживать пато#

логический процес с, сенсибилизируя к различным антигенам все новые и

новые клетки. Все это приводит к включению различных клеточных и гу#

моральных супрессорных механизмов подавления аутоиммунных реакций.

Временное установление контроля над патологическими процессами мо#

жет быть сорвано под влиянием различных внешних воздействий или из#

менений гомеостаза, что вызывает реактивацию болезни. Следует подчерк#

нуть, что клиническая активность болезни не всегда соответствует ее ис#

тинной активности, так как многие очаги остаются субклиническими. При

обострении ремиттирующего рассеянного склероза основными причинами

нарушения проведения нервного импульса являются воспалительные из#

менения, прежде всего локальный отек и изменение баланс а электролитов.

Разрушенный миелин может на ранних этапах частично восстанавливать#

ся. Но по мере повреждения олигодендроцитов процесс ремиелинизации

затухает. Дисбаланс в иммунорегуляции проявляется вначале преходящи#

ми, а затем необратимыми изменениями функциональной активности и

субпопуляционного состава иммуноцитов. Иммунодефицит, развиваю#

щийся как компенсаторный, в дальнейшем сам приобретает пато#

генное влияние. По мере развития рассеянного склероза все большее зна#

чение имеют необратимые изменения аксонов, исчезновение олигодендро#

цитов, астроглиальные рубцы. Особую роль в прогрессировании заболева#

ния могут иметь нарушения гормонального статуса.

Особенности иммунопатологических и клинических проявлений р ассе#

янного склероза зависят как от комплекса внешних триггерных факторов,

так и генетически х особенностей каждого больного. Огромное значение в

запуске и реактивации патологического процесса в ЦНС вероятнее всего

имеет и состояние ГЭБ, нарушение проницаемости которого предшествует

развитию демиелинизации. Особую роль в хронизации патологического

процесса при рассеянном склерозе может играть генетическ и обусловлен#

ная или приобретенная недостаточность супрессорных систем и других ме#

ханизмов поддержания толерантности. Длительные динамические клини#

ко#иммунологические наблюдения за больными рассеянным склерозом

показали, что эти изменения в иммунорегуляции носят стадийный харак#

тер. Стадия течения рассеянного склероза характеризуется определенными

системными особенностями иммунорегуляции, отражающими активность

патологического процесса в ЦНС. Эти особенности иммунорегуляции на

каждой из стадий и отражаются на значении иммунологических показате#

лей периферической крови и используемых в клинической иммуно#

логии. Демиелинизация нервных волокон приводит к снижению скорости

проведения нервного импульса. С этой особенностью, а также с большой

чувствительностью демиелинизированных волокон к любым изменениям

447

гомеостаза связывают разнообразие неврологической симптоматики, ее из#

менчивость и неустойчивость.

Клиника. У большинства больных рассеянный склероз начинается в

возрасте от до 59 лет. Однако все чаще сообщают о случаях клиническо#

го начала у детей и в возрасте старше 60 лет. Среди больных наблюдается

преобладание женщин.

В связи с тем что основной мишенью патогенных факторов является

миелин ЦНС, симптоматика рассеянного склероза обусловлена прежде

всего поражением проводящих путей головного и спинного мозга.

Клинические проявления можно распределить на семь основных групп.

Наиболее часто отмечаются симптомы поражения пирамидного тракта.

В зависимости от локализации очага могут наблюдаться парапарезы, реже

монопарезы и гемипарезы. Верхние конечности, как правило, страдают ре#

же или вовлекаются в процесс на более поздних этапах. Парезы всегда со#

провождаются патологическими пирамидными знаками, повышением глу#

боких рефлексов и снижением поверхностных брюшных рефлексов. По#

следний симптом является ранним проявлением заинт ересованности пира#

мидного пути при рассеянном склерозе, но, безусловно, не является спе#

цифичным для него призна ком. Центральные параличи при рассеянном

склерозе сопровождаются различными изменениями тонуса — чаще спа#

стикой, реже гипотонией или дистонией. Своеобразным клиническим про#

явлением многоочагового демиелинизирующего процесса является сочета#

ние признаков центрального паралича с гиперрефлексией и клонусами,

патологическими знаками и одновременно выраженной гипотонией из#за

поражения задних канатиков спинного мозга и/или проводников мозжечка

(вариант синдрома клинической диссоциации).

Значительное место в клинической картине имеют симптомы

ния проводников мозжечка. Выявляются статическая и динамическая

атаксия, дисметрия, гиперметрия, асинергия, интенционное дрожание и

мимопопадание при пальценосовой и пяточно#коленной пробах, сканди#

рованная речь и макрография. При одновременном поражении пирамид#

ных путей и нарушении глубокой чувствительности только интенционное

дрожание и асинергия, особенно односторонние, могут быть у веренно рас#

ценены как признаки поражения мозжечка. В тяжелых случаях др ожание

рук, головы и туловища может выявляться и в покое, пр иобретая характер

тяжелого гиперкинеза (титубация). Эти формы обозначаются как гиперки#

нетические варианты рассеянного склероза. Мозжечковая гипотония мо#

жет проявляться гиперразгибанием в суставах и эквиноварусной установ#

кой стоп в покое. В то же время эти симптомы не являются специфичны#

ми для развития очагов в белом веществе мозжечка, но могут наблюдаться

и при другой локализации поражения, например в задних канатиках спин#

ного мозга.

Симптомы поражения черепных нервов отмечают более чем у половины

больных. Наиболее часто наблюдается поражение глазодвигательного (III),

тройничного (V), отводящего (VI) и ли цевого (VII) нервов, реже — бульбар#

ной группы нервов. У некоторых б ольных могут выявляться односторонние

нарушения чувствительности в лице, на языке. Наиболее частым симптомом

поражения мозгового ствола являются глазодвигательные нарушения; ис#

ключительно характерным для рассеянного склероза является синдром

межъядерной офтальмоплегии, связанный с очагами демиелинизации в во#

локнах медиального продольного пучка . Часто встречается горизонтальный

нистагм. Вертикальный нистагм может выявляться при нетяжелом общем

состоянии, указывая на поражение верхних отделов мозгового ствола.

448

Среди различных проявлений нарушения зрения наиболее частым явля#

ется снижение остроты зрения и изменение полей зрения из#за ретробуль#

барных невритов. Диагноз "ретробульбарный", или "оптический", неврит

устанавливают при наличии острого или подострого снижения остроты

зрения, чаще одного глаза, сопровождающегося болезненностью при дви#

жении глазных яблок, при длительности не менее 24 ч и обычно с полным

или частичным восстановлением з рения. Характерно развитие повторных

ретробульбарных н евритов. Почти постоянно имеется побледнение височ#

ных половин дисков зрительных нервов. Этот симптом указывает на пора#

жение пучка. Однако деколорация височных половин

дисков не должна считаться специфичной только для рассеянного склероза.

Изменения на глазном дне без клиники оптического неврита указывают на

наличие субклинического повреждения зрительного нерва (II). Изменение

остроты зрения — один из наиболее нестойких симптомов рассеянного

склероза, и у большинства больных изменения на глазном дне и изменения

показателей ЗВП не соответствуют тяжести клинических проявлений.

Характерны изменения глубокой и поверхностной чувствительности.

Обычно на ранних стадиях отмечаются асимметрия вибрационной чувст#

вительности и расстройства болевой чувствительности без четкой локали#

зации, часто носящие характер дизестезий. На более поздних стадиях раз#

вития выявляются нарушения чувствительности по проводниковому типу.

Почти у половины больных при длительности заболевания более 5 лет мо#

гут быть отмечены значительные нарушения мышечно#суставного чувства,

приводящие к афферентным парезам и атаксии. Часто возникает наруше#

ние функций тазовых органов. Эти проявления демиелинизирующего за#

болевания могут быть боле е важной причиной нетрудоспособности, чем

парезы и нарушения координации, негативно влияя на психическое со#

стояние больных. Рано появляются императивные позывы, учащение, за#

держка мочеиспускания, на более поздних стадиях — недержание м очи.

Причиной нарушения мочеиспускания при рассеянном склерозе является

диссинергия мышцы, выталкивающей м очу, и сфинктеров. Большое зна#

чение у больных с задержкой или неполным опорожнением пузыря имеет

регулярное исследование мочи на микрофлору, определе#

ние остаточного азота и уровня креатинина в крови, при необходимости

показана урография. Инфекционные осложнения м огут вызывать допол#

нительные нарушения мочеиспускания, маскирующие фоновый симпто#

Особую группу симптомов представляют нарушения половой

функции, особенно импотенция. У женщин наблюдается нарушение мен#

струального цикла и люмбрикации.

На возможность психических нарушений при рассеянном склерозе об#

ращал внимание еще Шарко, отмечая, что больные на некоторых стадиях

заболевания могут иметь отчетливые нарушения памяти, а интеллектуаль#

ные функции и эмоции страдают незначительно. В последнее время в свя#

зи с улучшением диаг ностики и лечения, увеличением процента нетяже#

лых больных этим нарушениям уделяется все большее внимание, так как

они существенно влияют на работоспособность больных и э ффективность

лечения. Психические изменения при рассеянном склерозе включают как

снижение интеллекта, так и нарушения поведения. Особого внимания за#

служивает депрессия (умеренная или т яжелая), сопровождающаяся чувст#

вом беспокойства, чащ е в сочетании с негативным отношением к окруже#

нию, снижением интереса и мотиваций. Депрессия при рассеянном скле#

розе развивается в достоверно большем числе случаев, чем у больных с

другими хроническими неврологическими заболеваниями, и не коррелиру#

449

ет со степенью инвалидизации, что указывает на возможность органиче#

ской причины этого симптома. Быстрое формирование депрессивного

синдрома может свиде тельствовать о массивности очагового поражения го#

ловного мозга. Часто отмечается и эйфория, которая, как правило, сочета#

ется со снижением интеллекта. Познавательные нарушения выявляются

уже на ранней стадии болезни, когда распространенность морфологиче#

ских изменений невелика. Это ставит вопрос, связаны ли они с демиели#

низацией? Когнитивные нарушения нарастают в период обострения болез#

ни и коррелируют с ними, а не со степенью инвалидизации. Возможно,

это является следствием высвобождения во время атаки болезни активного

кислорода, протеаз и цитокинов, на возбудимость нейронов.

При использовании психометрических и н ейропсихологических тестов от#

личие от контрольных показателей обнаруживают у % больных.

Характерен синдром постоянной усталости, не связанный прямо с де#

прессией и мышечной слабостью. Он проявляе тся необходимостью в час#

том отдыхе, затруднении при выполнении повторных действий, снижени#

ем мотиваций, сонливостью. Усталость в большей степени касается физи#

ческой деятельности, но умственная активн ость, способность к концентра#

ции также снижаются.

Частой жалобой больных рассеянным склерозом является боль, хотя ее

происхождение трудно прямо связать с морфологией основного патологи#

ческого процесса. В редких случаях острая бол ь может быть связана с об#

разованием массивного очага демиелинизации в области воз#

можно развитие "табетических" болевых ощущений при поражении про#

водников глубокой чувствительности. Симптом выражается в

возникновении ощущения "электрического тока" при наклоне головы впе#

ред вдоль позвоночника, в руках и ногах. Предполагаемая причина — очаг

демиелинизации в задних канатиках на шейном уровне. Боль может быть

следствием спастичности и инфекционных осложнений (при нарушении

мочеиспускания). Наконец, боль может быть и результатом артропатии,

которая обязательно развивается при длительной обездвиженности, пато#

логических позах и ограничении подвижности конечностей.

Более редки симптомы поражения острая поперечная миелопа#

тия, состояния и эпилептические припадки. Особого

внимания требуют так называемые специфичные для рассеянного склероза

синдромы. Большинство из них не имеет самостоятельной диагностиче#

ской ценности, но при проведении дифференциального диагноза являются

аргументом в пользу демиелинизирующего характера процесса. Наиболее

распространены синдром "клинического расщепления", связанный с соче#

танием у одного больного симптомов поражения различных проводнико#

вых систем ЦНС на разных уровнях; синдро м "непостоянства клинических

симптомов", отражающий зависимость скорости проведения нервного им#

пульса по демиелин изированному волокну от различных показателей го#

меостаза, что приводит к колебаниям выраженности каждого симптома

(например, симптом "горячей ванны" — ухудшение состояния больного

при повышении температуры т ела, что также связано с замедлением про#

ведения импульса по демиелинизированному волокну).

Первыми клиническими проявлениями могут быть симптомы пораже#

ния одной или нескольких проводниковых систем. Наиболее часто наблю#

даются полисимптомное начало, ретробульбарный неврит и пирамидные

симптомы. Среди других первых проявлений заболевания — глазодвига#

тельные расстройства, нарушение координации, парезы лицевого нерва

психические нарушения и дисфункция тазовых органов.

450

В настоящее время выделяют четыре основных варианта течения рассе#

янного склероза.

Ремиттируюшее Оно характеризуется полным или

неполным восстановлением функций в периоды между обострения#

ми и отсутствием нарастания симптомов в периоды ремиссий. Этот

вариант наиболее част, в начале болезни % больных имеют

такое течение.

Первично#прогредиентное Отмечается у 10

больных и характеризуется прог рессированием заболевания с самого

начала с временной стабилизацией или временным незначительным

улучшением. Среди больных с этим типом течения преобладают

мужчины и больные более старшего возраста. Обсуждается вопрос,

не является ли это другой болезнью, так как, кроме отличий по тече#

нию, полу и возрасту, есть и другие особенности — меньшие повре#

ждения при больше спинальных и меньше церебральных сим#

птомов, плохой ответ на традиционную терапию. Однако при пато#

морфологическом анализе не выявляют определенных отличий от

других форм.

Вторично#прогредиентное течение. Первоначально ре#

течение сменяется прогрессированием с развитием

обострений или без них и минимальными ремиссиями. Такое тече#

ние болезнь приобретает у большинства больных с первоначально

течением.

течение с ми. Характе#

ризуется прогрессированием с начала болезни, на фоне которого в

дальнейшем возникают обострения. Такой тип течения встречается в