6 курс / Эндокринология / Десинхронозы_гипофизарно_тиреоидной_и_гипофизарно_надпочечниковой

течении заболевания. Есть данные, свидетельствующие о снижении концентрации Т3 в крови в ответ на нарастание гипоксии [17].

Имеются комплексные клинико-морфологические исследования функционального состояния щитовидной железы у больных БА в зависимости от формы, степени тяжести и длительности заболевания. Было выявлено, что у больных БАЛТ вне обострения уровень ТТГ, Т3 и Т4 не имеют существенных отклонений от нормы, в приступный период же установлено повышение уровня ТТГ и Т3 [76, 80, 81]. У пациентов со среднетяжелым течением в фазу ремиссии отмечено умеренное повышение уровня тиреотропина, хотя содержание Т3 и Т4 существенно не изменялось, в

фазу обострения содержание ТТГ в крови не увеличивалось, но наблюдалось снижение уровня трийодтиронина [48, 81, 82]. У больных бронхиальной астмой тяжѐлой степени тяжести, не получавших глюкокортикоидной терапии, выявлено снижение сывороточного ТТГ на фоне повышенного содержания Т4 [148].

Изучение влияния заместительной глюкокортикоидной терапии на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы у больных бронхиальной астмой показало снижение чувствительности щитовидной железы к действию ТТГ и угнетение еѐ активности в случае преимущественного применения преднизолона. У получавших в качестве поддерживающей терапии преимущественно дексаметазон, было выявлено резко выраженное снижение тиреотропного гормона, повышение уровня Т4 и

снижение уровня Т3. Таким образом, у больных с тяжѐлым течением БА,

длительно получавших преднизолон и дексаметазон, формируется соответственно первичный и вторичный гипотиреоз [120].

Есть данные, что при БАТТ происходит изменение биоритма продукции гормонов щитовидной железы с перераспределением функциональной активности в дневные и ночные часы [83, 110]. У больных бронхиальной астмой тяжелого течения, длительно получавщих глюкокортикоиды, наблюдается извращение суточного ритма секреции

21

тиреотропина [120]. Мишук В.П. (2001, 2005), изучая функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы, установил, что циркадианные ритмы ТТГ сохраняются у больных БА, хотя по мере прогрессирования заболевания, происходит смещение и удлинение акрофазы тиреотропного гормона с ранних ночных до утренних часов. Вопрос о наличии или отсутствии циркадианных ритмов секреции Т3 и Т4 остался открытым [110].

Гормоны щитовидной железы участвуют в регулировании иммунокомпетентных клеток посредством специфических ядерных рецепторов в лимфоцитах [149]. Установлено, что при эндогенной БА в сыворотке крови имеются антитела к клеткам эпителия желудка и тироглобулину. Эти данные позволили предположить связь между бронхиальной астмой и аутоиммунными процессами, в результате чего,

группе исследователей удалось обнаружить у 49,5 % больных инфекционно-

зависимой БА признаки аутоиммунного тироидита [26].

Изучается влияние тиреоидных гормонов на функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой системы. Тиреоидэктомия вызывает дегенерацию коры надпочечников. Т3 и Т4 влияют на метаболизм глюкокортиоидов, их избыток способствует образованию окисленных форм последних. Тиреоидная недостаточность сопровождается резким изменением содержания нуклеиновых кислот в корковой и пучковой зоне надпочечников.

Таким образом, данные о функциональной активности гипофизарно-

тиреоидной системы у больных БА зачастую весьма противоречивы [20, 58, 59, 74, 115]. Что может объясняться тем, что в одних исследованиях не было дифференцированного изучения функциональной активности гипофизарно-

тиреоидной системы у больных БА с учѐтом степени тяжести патологического процесса, фазы и формы заболевания. Ряд авторов использовали исключительно методику клинического наблюдения, при этом были получены данные о сочетании бронхиальной астмы как с как с тиреотоксическим зобом, так и с гипотиреозом. Некоторые ученые изучали,

преимущественно, показатели основного обмена, причем, как правило,

22

выявляли его повышение у больных БА. Многие исследования проводились вне связи с хронобиологическими ритмами системы гипофиз - щитовидная железа [62, 47, 34, 133, 149].

Более углубленное изучение циркадианных ритмов функциональной активности гипофизарно-тиреоидной системы у больных бронхиальной астмой откроет двери для широкого понимания данного аспекта и представит реальные возможности коррекции выявленных десинхронозов.

1.3 Функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой

системы у больных бронхиальной астмой

Одной из важнейших адаптационно-регулирующих систем при БА является гипофизарно-надпочечниковая.

Надпочечники состоят из двух индивидуальных в морфологическом и функциональном отношении частей – мозгового и коркового вещества.

Мозговое вещество относится к хромаффинной, или адреналовой, системе.

Корковое вещество секретирует гормоны стероидной природы [133].

Биологически активными глюкокортикоидами в порядке убывания активности является кортизол, кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон. Кортизол секретируется надпочечниками в количестве 18-20 мг/сут. Более 95 % кортизола крови связано с транскортином и находится в постоянном равновесии со свободной фракцией гормона, осуществляющий биологический эффект [134].

Кортизол является основным кортикостероидом, осуществляющим контроль секреции кортиколиберина и АКТГ. В отличие от других гормонов,

действие которых достаточно локально и распространяется преимущественно на структуры органов-мишеней, глюкопротеиды не обладают узкой тропностью физиологического действия. Специфические рецепторы к глюкокортикоидам имеются в подавляющем большинстве органов и тканей, причем плотность рецепторов в легочной ткани значительно выше, чем в других органах.

23

Глюкокортикоиды принимают участие в регуляции обмена веществ в организме, повышают концентрацию глюкозы, увеличивают распад белка,

действие на жировой обмен проявляется в уменьшении образования жиров,

увеличении липолиза. Противовоспалительное влияние глюкокортикоидов проявляется в угнетении всех компонентов воспалительной реакции. В

тучных клетках имеются рецепторы для стероидных гормонов, посредством которых кортизол ингибирует выход из них бронхоконстрикторных медиаторов воспаления, медленно реагирующую субстанцию анафилаксии,

которая состоит из лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4) [101].

Глюкокортикоиды угнетают высвобождение арахидоновой кислоты, из которой под воздействием липоксигеназных или циклооксигназных медиаторов образуются лейкотриены, ведущие к развитию воспаления в бронхах [125, 123].

На иммунную систему глюкокорткоиды оказывают супрессивное влияние, особенно это сказывается на Т-лимфоцитах, которые контролируют высвобождение биологически активных веществ тучными клетками и,

соответственно, медиаторов воспаления, участвующих в аллергических реакциях. Глюкокортикоиды замедляют синтез и выделение простагландина

F2α, являющегося сильным бронхоконстриктором [159, 162]. Уменьшение образования последнего усиливает бронхорасширяющий эффект простагландинов Е1 и Е2. Также посредством Т-лимфоцитов регулируется выработка Ig E [50], который при бронхиальной астме приводит к высвобождению БАВ и развитию ранних аллергических реакций, появлению бронхоспазма [80]. Кроме того, в более поздних работах есть данные о роли ГКС в восстановлении функции реснитчатого эпителия слизистой бронхов, а

также в синтезе протеинового комплекса сурфактанта.

В ряде работ показано, что легкие способствуют обмену глюкокортикоидов и биогенных аминов, регулирующих тонус бронхов и, что глюкокортикоидная недостаточность – одна из причин развития или обострения аллергического воспаления бронхолегочного аппарата, при

24

котором нарушение бронхиальной проходимости связано с отѐком слизистой бронхов, утолщением базальной мембраны, эозинофильной инфильтрацией их стенок, появлением в просвете бронхов патологического экссудата [87].

При этом возможен и бронхоспазм, обусловленный действием БАВ на окончания блуждающего нерва [119, 120].

В зависимости от степени тяжести, длительности течения БА и возраста больных обнаружена не только глюкокортикоидная недостаточность, но и дисфункция коры надпочечников, которая нарастает параллельно степени легочной и легочно-сердечной недостаточности [128].

Выделяют несколько механизмов развития глюкокортикоидной недостаточности у больных БА: центральный, надпочечниковый,

транскортиновый и тканевый (клеточный). Одним из путей развития вненадпочечниковой глюкокортикоидной недостаточности при БА является нарушение скорости биологической инактивации глюкокортикоидных гормонов или образование таких метаболитов, которые обладают биологическим действием на клетки ткани.

В 30% случаев у больных БА причиной развития глюкокортикоидной недостаточности является дефицит гипофизарного АКТГ, что может быть связано с гипофункцией аденогипофиза вследствие нарастания дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности [36]. Проведение пробы с синактеном свидетельствовало об отсутствии гипофизарного ответа на стимуляцию [112, 113].

Ряд экспериментальных исследований показал, что в условиях хронической гипоксии снижается способность легочной ткани инактивировать кортизол [200, 202, 272]. В результате нарушения метаболизма глюкокортикоидов в легких и в других паренхиматозных органах происходит увеличение содержания в крови кортизола, что по принципу обратной связи угнетает активность гипоталамуса и передней доли гипофиза и уменьшает синтез кортиколиберина и АКТГ.

25

У 40-70 % [87, 154, 156] больных БА выявляется определенная степень недостаточности коры надпочечниковых желез, что может быть связано как с непосредственным воздействием аллергена на клетки коркового слоя коры надпочечников, так и с состоянием гипоксии в период приступов удушья. На функцию коры надпочечников при острых аллергических процессах оказывается стимулирующее и угнетающее влияние. В начале активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы повышается, что приводит к увеличению в крови содержания АКТГ и кортизола [153, 155].

Далее в результате повреждающего действия комплекса «антиген-антитело» на ткань надпочечников, продукция стероидов угнетается и развивается абсолютная глюкокортикоидная недостаточность.

Хроническая гипоксия надпочечников приводит к уменьшению синтеза кортизола с параллельным относительным увеличением в крови кортикостерона, обладающего более выраженным, чем у кортизола,

минералокортикоидным свойством и меньшими антивоспалительными и антиаллергическими действиями. Повышение в крови кортикостерона приводит к развитию дефицита внутриклеточного Ca²+ и активации системы цГМФ, что, возможно, является одним из пусковых моментов в развитии спазма гладкой мускулатуры бронхов.

Одним из вненадпочечниковых механизмов глюкокортикоидной недостаточности является увеличение связывания кортизола белками плазмы крови, главным образом транскортином, при этом в крови часть гормона связана с белками, поэтому она не активна. Увеличение связывания кортизола белками при неизменной общей его концентрации уменьшает активную часть и дает картину недостаточности кортизола. Так называемый транскортиновый механизм глюкокортикоидной недостаточности встречается среди больных БА в 27-30 % случаев [153, 156]. Наиболее значительное увеличение содержания глюкокортикоидов с транскортином и снижение содержания свободной фракции в плазме крови в 1,5-2 раза, по сравнению с нормой, имеет место в период бронхоспазма [154, 155, 156].

26

Убольшинства больных БА установлен клеточный механизм

глюкокортикоидной недостаточности [44, 101, 155]. Причем,

кортизолорезистентность клеток гормоночувствительных тканей может быть связана как с нарушением механизмов фиксации гормона рецепторными белками клетки и его доставки к местам действия, так и развиваться в результате изменения скорости биологической инактивации кортизола,

поскольку от этого зависит эффективная концентрация кортизола в тканях и в плазме крови.

Первичная кортикорезистентность обусловлена степенью блокады ß-

адренергических рецепторов [189, 211], а вторичная – снижением числа глюкокортикоидных рецепторов [72, 93, 169].

Проходимость бронхов находится в прямой зависимости от глюкокортикоидной активности коры надпочечников [228]. В 1943 г. G.Pincus впервые обнаружил циркадианные изменения функции коры надпочечников. Показано, что акрофаза сопротивления легочной ткани предшествует акрофазе концентрации кортизола в плазме крови здоровых людей, т.е. максимальное повышение сопротивления наступает в тот период,

когда концентрация гормона в плазме у большинства больных ещѐ не достигла наивысшего уровня. Обнаружена достоверная отрицательная корреляционная связь между уровнем 11-ОКС и степенью гиперреактивности бронхов у больных предастмой, БА и их кровных родственников [153, 155, 156].

Установлена зависимость уровня обеспеченности организма кортизолом от формы и тяжести течения БА [10, 23, 80]. Наиболее значительные изменения в биосинтезе и метаболизме глюкокортикоидных гормонов наблюдаются у больных БАТТ [80, 98, 99].

Показано, что при инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы возникают значительные изменения характера и амплитуды колебаний

17-кортикостероидов в различное время суток на фоне снижения их абсолютного суточного количества. Установлено, что при введении

27

естественных или синтетических кортикостероидных препаратов вне акрофазы их естественного выброса, секреция эндогенных стероидов резко нарушается и изменяется естественный суточный ритм выделения гормонов коры надпочечников [38, 51, 160]. Нормализация хронобиологических параметров наблюдалась при назначении глюкокортикоидов в соответствии с ритмом эндогенной секреции кортизола.

Имеются данные, которые подтверждают совпадение во времени уменьшения в плазме крови содержания кортизола и максимального ухудшения проходимости бронхов, но у некоторых больных низкий уровень кортизола плазмы может сопровождаться вполне удовлетворительной проходимостью бронхов. Из этого следует, что глюкокортикоидная недостаточность надпочечников может только способствовать появлению приступов бронхиальной астмы, не являясь единственным фактором,

приводящим к приступу удушья [63].

Максимальная чувствительность бронхов больных к гистамину и ацетилхолину, наступающая около полуночи, совпадает с минимальным содержанием в плазме крови кортизола и в моче – адреналина и норадреналина. Акрофаза сопротивления бронхов по времени совпадает с пиком выведения с мочой 17-ОКС и катехоламинов. А максимум концентрации 17-ОКС в моче у больных бронхиальной астмой обнаруживается не в утренние часы, в отличие от здоровых лиц, а в ночные

[4, 5, 77, 79].

В настоящее время исследования подтвердили необходимость участия

SH-групп в процессах связывания глюкокортикоидного гормона со стероидсвязывающим доменом своего специфического рецептора [8],

определѐнную роль тиоловые группы играют также в функционировании β -

адренергической системы [101]. В условиях дефицита эндогенного кортизола

(как это имеет место при тяжелом течении БА) SH-группы утилизируются на синтез цистеиновых лейкотриенов, ингибиция которых является глюкокортикоидорецептороопосредованным процессом.

28

Ю.С. Ландышев [75, 85, 86]отмечает повышенный уровень глюкокортикоидов в крови только в начальном периоде БА и расценивает это как проявление стресса. По мере прогрессирования патологического процесса происходит истощение функциональной способности коры надпочечников и уменьшение ГК в крови.

При бронхиальной астме в зависимости степени тяжести патологического процесса, происходит изменение биоритмов секреции коры надпочечников с формированием 3-х биологических типов: утреннего,

дневного и вечернего [120].

Таким образом, глюкокортикоиды неоднозначно влияют на проходимость бронхов. Обладая выраженным антиаллергическим и противовоспалительным действием, они подавляют синтез и высвобождение БАВ (гистамина, серотонина, простагландина F2α),

вызывающих обструкцию бронхов, а также уменьшают отек их слизистой.

В то же время не менее важное значение имеет пермиссивное влияние глюкокортикоидов на действие катехоламинов [102], которое проявляется повышением чувствительности ß-рецепторов бронхов к адреналину, и

может быть одной из причин развития бронхоспазма.

Существует тесная функциональная взаимосвязь между щитовидной железой и надпочечниками. Влияние ГК на тиреоидный гомеостат осуществляется прежде всего на уровне связывания тиреоидных гормонов с белками плазмы. Уменьшение уровня циркулирующего Т3 в результате приѐма глюкокортикоидных препаратов подтверждено многими авторами.

Глюкокортикоиды вызывают нарушения не только функционального равновесия гипофизарно-тиреоидной системы, но и морфологической структуры щитовидной железы, тем самым еще более усугубляя гормональный дисбаланс, развивающийся у больных БА [80, 81, 82].

29