6 курс / Эндокринология / Десинхронозы_гипофизарно_тиреоидной_и_гипофизарно_надпочечниковой

Характер временной организации функций организма тесно связан с его функциональным состоянием. Амплитудно-фазовые и частотные изменения биоритмов влияют на устойчивость организма к различным воздействиям, отражаются на эффективности процесса долговременной адаптации к новым условиям существования, могут выступать в качестве патогенетического фактора.

Факторы, дестабилизирующие циркадианные ритмы организма, как правило, отрицательно влияют на его функциональное состояние и могут быть причиной, вызывающей или ускоряющей развитие патологических процессов. В организме принято выделять шесть уровней регуляции: целого организма, физиологических систем, органов, клетки, субклеточный уровень и молекулярный [68]. Неразрывная взаимосвязь между этими уровнями не сводится к простой иерархии, а состоит в том, что все уровни оказывают друг на друга глубокое взаимное влияние [1, 30, 41, 46, 68]. Рассогласование циркадианных ритмов может быть на любом из этих уровней. Введение иерархического принципа в классификацию внутренних десинхронозов позволяет установить их градацию по степени значимости для организма.

Очевидно, минимальным влиянием на функциональное состояние организма обладают десинхронозы, не выходящие за пределы нижних уровней регуляции. Это влияние существенно возрастает при десинхронизации циркадианных ритмов, отражающих деятельность функциональных систем, и

проявляется в снижении резистентности организма [41]. Таким образом,

изменения структуры околосуточных ритмов неизбежно отражаются на функциональных и морфологических характеристиках организма [8].

Многочисленные клинические исследования биоритмов показывают,

что заболевания, как правило, сопровождаются нарушением колебательных процессов. Эти нарушения затрагивают не только пораженные органы и системы, но и распространяются на другие функциональные системы [41, 46, 167]. Многие авторы обсуждают диагностическое значение информации об изменениях амплитудно-фазовых характеристик и их взаимной координации.

11

Однако, в большинстве случаев биоритмологические изменения являются проявлением состояния десинхронизации биоритмов при стрессе.

Показано, что учет изменения биоритмов имеет большое значение при оценке предпатологических состояний и в прогнозе возникновения заболевания [257]. Исследование структуры биоритмов позволяет также оценить эффективность терапевтических воздействий на организм и прогнозировать течение болезни [118, 217]. Нормализация нарушенных при патологии суточных колебаний функции организма, совпадение точек максимума и минимума в течение нескольких дней обследования, как правило, наблюдается при благоприятном течении заболевания. В случае прогрессирования болезни регистрируются «уплощенные» суточные кривые физиологических показателей [111].

Вкоординации многочисленных ритмических процессов,

протекающих в организме, наряду с вегетативной нервной системой важная роль принадлежит суточным колебаниям функциональной активности различных звеньев эндокринной системы.

Появление, развитие и становление ритмов функционирования эндокринной системы является очень сложным временным процессом, во многом не изученным. Имеются убедительные доказательства того, что суточные ритмы являются эндогенными, генетически запрограммирован-

ными [137, 146]. Тем не менее, отчетливая суточная ритмичность проявляется в онтогенезе не сразу, а проходит этапы постепенного формирования [129, 141]. Становление циркадианных биоритмов в онтогенезе, вероятно, прежде всего, связано с созреванием морфофункциональной организации соответствующей системы органа [28, 130].

Практически все звенья эндокринной системы (гипоталамическая секреция рилизинг-гормонов, секреция тропных гормонов гипофиза,

функциональная реактивность периферической железы, емкость транспортной системы крови, метаболизм и выведение гормонов,

12

чувствительность гипоталамических рецепторов обратной связи) имеют выраженные ритмы и активно участвуют в формировании суточных колебаний концентрации того или иного гормона [178, 188, 204, 207, 201, 229, 231].

При изучении функционального состояния тиреоидной системы [131] в

разные сезоны года выявлено истощение адаптивных механизмов ее в весеннее время [117]. Таким образом, цирканнуальные биоритмы Т3, Т4 и

ТТГ были выше осенью [164] или зимой и минимальными весной.

Циркадианные ритмы гипофизарно-тиреоидной системы отличаются значительной вариабельностью [175, 176, 243, 263, 249, 250, 260]. Наиболее признанным является наличие циркадианного ритма ТТГ с акрофазой в течение ночи (или рано утром) и с батифазой в дневные часы [171, 174, 224, 227, 232, 233]. Ночью между изменениями концентраций тиреотропина и соматотропина существует положительная, а между колебаниями уровня тиротропина и кортизола в крови – отрицательная корреляция. При исследовании околосуточных ритмов ТТГ с 10 минутным интервалом выявлено, что 50% пульсов ТТГ наблюдается ночью, когда концентрация гормона в крови максимальна. То есть, секция ТТГ – пульсирующая, с

преобладанием частоты пульсов через 160 минут [184, 185, 172, 173, 203, 210,

213, 246].

Различий суточного ритма ТТГ по полу и возрасту выявлено не было

[195, 205, 208, 209, 234, 237], в то же время амплитуда суточных колебаний концентрации тиротропина в крови женщин больше, чем у мужчин.

Фазограмма суточных ритмов функций гипофизарно-тиреоидной системы указывает на синхронность ритмов секреции и утилизации,

поскольку усиление элиминации тиреоидных гормонов из крови происходит в основном в период повышенного функционирования щитовидной железы

[134, 135].

Циркадианные ритмы Т3 и Т4 различными авторами трактуются неоднозначно, нередко и противоречиво [218, 256, 258, 239, 242]. Некоторые

13

авторы вообще не выявили суточного ритма тироксина [271] в то время как другие минимальный уровень Т4 определили в вечерние часы, а

максимальный – утром (Lucke C, Hehrmann R, 1977). Ряд исследователей установили наличие снижения свободного Т3 в ночное время, или наличие максимума выработки гормона в ночное время, а минимума в дневные часы.

По мере увеличения возраста концентрация в крови трийодтиронина снижается, что в соответствии с механизмом отрицательной обратной связи должно приводить к повышению уровня ТТГ гипофиза. Вместе с тем одновременно развивается и гомеостатическая недостаточность центрального типа, что проявляется в снижении гипоталамо-гипофизарной системы к ингибирующему действию Т3. Подобные изменения могут влиять на суточную секрецию ТТГ с ее характерным подъемом непосредственно перед сном или в начале сна [180, 181, 191], но характер циркадианного ритма ТТГ в процессе старения еще не выяснен.

Некоторые исследователи считают прием пищи синхронизирующим фактором внешней среды, в то время как другие отрицают какое-либо влияние голодания на циркадианный ритм уровней ТТГ [241]. Период полужизни Т3 в организме человека составляет 6,6 суток, а Т4 – 0,97 суток,

что также объясняется влиянием приема пищи, изменением гематокрита в течение суток [235], а также может быть связано с гемодинамическими нарушениями [108]. Циркадианные ритмы Т3 и Т4 не столько определяются влиянием ТТГ, сколько переходом Т4 в Т3, что зависит от функциональной активности 5-дейодиназы [192, 235].

Введение дексаметазона уменьшает количество импульсов ТТГ, а

также блокирует выработку ТТГ [168, 183]. Введение же Т3 или Т4 извне угнетает уровень ТТГ, но не влияет на импульсную секрецию ТТГ [186].

Можно с полной уверенностью говорить о том, что любое заболевание ведет к нарушению ритма функционирования гормональной регуляции или,

что десинхронизация механизмов эндокринных функций лежит в основе развития многих патологических процессов, либо занимает важное место в

14

их патогенезе [142, 143, 193, 194, 196]. Примером может служить изменение состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы у больных пубертатно-юношеским диспитуитаризмом, а так же у больных БА [16, 20, 25, 80, 84, 150]. Имеется ряд работ, свидетельствующих обизменении суточного ритма тиреотропной активности гипофиза при патологии щитовидной железы [198, 214, 215, 236].

Учитывая амплитудно-фазовые характеристики циркадианных ритмов эндокринных функций у здоровых людей, акрофаза секреции 17-ОКС и кортизола приходится на зиму [253]. У жителей Крайнего Севера наиболее высокое содержание 17-ОКС и кортизола в крови наблюдается весной, летом уровень кортикостероидов снижается, достигает максимума осенью [39, 124].

По данным других авторов [31, 30] цирканнуальные биоритмы КС характеризуются минимальной выработкой гормонов осенью, достигая максимума летом [9]. Аналогичные данные получены при исследовании колебаний уровней кортизола и его предшественников в плазме крови обезьян макак – резусов [147].

Что касается циркадианных ритмов гипофизарно-надпочечниковой системы, то большинство исследователей утверждают, что максимальная концентрация кортизола отмечается в утренние часы, в течение дня секреция кортизола уменьшается и становится наиболее низкой в поздние вечерние и ночные часы [39, 199, 221, 223, 226, 230, 238, 253, 261].

Возрастная динамика функции гипофизарно-надпочечниковой системы у детей отражает 3-летний волнообразный процесс становления эндокринных функций в этот период онтогенеза: пик в 7 лет, снижение в 9 лет, новый пик в 10-11 лет [129]. После становления эндокринной системы циркадианные ритмы кортизола остаются неизменными на протяжении всей жизни человека, то есть не зависят от возраста [71, 129, 140, 141]. Циркадианные ритмы кортизола не зависят и от пола. Приблизительно те же данные были получены у собак. Среднесуточные уровни кортизола не различаются у собак

15

разного возраста, а амплитуда циркадианного ритма выше у взрослых собак,

чем у щенков [130].

Исходя из работ различных исследователей, на циркадианные ритмы кортизола может оказывать влияние режим сон-бодрствование и фотопериодизм (чередование свет-тьма) [206, 222, 266, 225, 254]. Так есть данные, что в фазу медленноволнового сна (1-я половина ночи)

концентрация кортизола в плазме крови низкая, а в фазу быстрого сна (2-я

половина ночи) отмечается повышение уровня кортизола. Прерывание сна не вызывает изменений содержания кортизола в плазме крови. Чтобы исключить влияние фотопериодизма, ряд авторов обследовали людей с врожденной слепотой, и выявили, что при 8-часовом сне сохраняются циркадианные ритмы кортизола. При нарушении показателя сон-

бодрствование суточный ритм кортизола смещался [39].

Другие авторы отрицают связь секреции кортизола с фазами суточного сна (Weitzman E., Goldmacher D., Kripke D., 1968).

Наиболее верным представляется вывод исследователей, что эндогенные циркадианные ритмы кортизола имеют приблизительную настройку на суточный период, а синхронизирующим фактором является чередование света и тьмы, которое обеспечивает более точную настройку суточного ритма (Weitzman E., Hellman L., 1983).

Экскреция кортикостероидов с мочой у здоровых лиц, начиная с утра,

постепенно уменьшается, ночью фаза снижения секреции заканчивается.

Закономерных суточных колебаний в скорости утилизации стероидных гормонов у человека не выявлено. Вероятно, увеличение экскреции метаболизированных глюкокортикоидов с мочой утром зависит в основном от повышения их секреции [41, 46]. Таким образом, максимальная концентрация 11-ОКС регистрируется в 8.00, а минимальная перед сном в

22.00, суточная экскреция не зависит от возраста.

Известно, что суточные колебания экскреции 17-ОКС у больных с

гиперфункцией щитовидной железы имеют большую амплитуду, чем у

16

здоровых людей. При гипертиреозе возрастает, а при микседеме снижается реакция надпочечников на введение АКТГ. Значение тиреоидных гормонов в формировании ритма надпочечниковой реактивности проанализировал

Meier A. (1976). Он установил, что суточный ритм изменений концентрации кортикостерона в плазме крови гипофизэктомированных крыс восстанавливается при имплантации животным под кожу АКТГ и тироксина.

Имплантация только АКТГ приводит к повышению уровня глюкокортикоидов, но не восстанавливает ритм [41]. Автор предположил,

что тиреоидные гормоны действуют на уровне центральной нервной системы, модулируя ритм секреции кортиколиберина.

Многими авторами была доказана вертикальная иерархия между центральными и периферическими звеньями эндокринной системы в гипофизарно-надпочечниковой системе [14, 134, 135], хотя ряд авторов говорят об эндогенном ритме самого надпочечника [247, 248], а также о возможности выработки кортикотропина не только гипоталамусом, но и другими периферическими тканями. Что касается гипофизарно-тиреоидной системы, то можно говорить об относительной автономности ритмической деятельности щитовидной железы [235]. Нельзя забывать и о горизонтальном влиянии ритмов одних гормонов на другие [134].

Таким образом, интеграция колебательных процессов в организме синхронна, иерархична и имеет ряд временных фаз с преобладанием тех или иных гормональных или метаболических процессов, а временная организация биологической системы не равнозначна простой сумме составляющих еѐ элементов, что необходимо принимать во внимание не только при изучении физиологических процессов, но и особенно при патологии, так называемых десинхронозах [29]. Структура циркадианных ритмов является одним из факторов, обусловливающих устойчивые морфологические и функциональные изменения в организме. Однако, эти сведения носят отрывочный характер и требуется дальнейшее более углубленное и систематическое изучение морфообразующей роли

17

циркадианной организации функций организма. Подобные исследования позволят использовать знания о биоритмах как в оценке имеющихся патологических состояний, так и в донозологичнской диагностике, а также при оптимизации способов коррекции патологических [219, 220, 225] и

предпатологических состояний.

1.2 Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной

системы у больных бронхиальной астмой

Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы в условиях бронхиальной обструкции мало изучено и довольно противоречиво

[97, 107, 115]. Участие щитовидной железы в аллергических реакциях несомненно, что подтверждается результатами работ многих авторов [4, 5, 6, 7].

Есть данные о повышении функциональной активности щитовидной железы, которое коррилирует с показателями гиперчувствительности немедленного типа [6, 7]. При гипертиреозе происходит снижение уровня активных Т-лимфоцитов, что приводит к подавлению кооперации Т-хелперов и В-лимфоцитов, то есть выраженность немедленной аллергической реакции увеличивается. Бронхиальная астма также является примером гиперчувствительной реакции немедленного типа [136].

Тиреотропный гормон гипофиза, связываясь с рецепторами щитовидной железы, активирует аденилатциклазу и увеличивает образование ц-АМФ [132, 134], что играет немаловажную роль в патогенезе бронхиальной астмы с точки зрения теории бета-адренергической блокады, получившей широкое распространение.

Содержание катехоламинов в сыворотке крови понижено при тиреотоксикозе и повышено при гипотиреозе. Это действие тиреоидные гормоны осуществляют через изменение количества соответствующих рецепторов в периферических тканях. В органах, где симпатическая и парасимпатическая нервная системы оказывают антагонистические влияния,

18

например в мускулатуре, при гипертиреозе увеличивается количество β-

адренергических и уменьшается количество холинергических рецепторов. В

других органах, где симпатическая и парасимпатическая нервные системы не являются антагонистами (слюнные железы), увеличивают лишь количество

β-адренергических рецепторов [134]. В третьих (жировая ткань) тиреоидные гормоны изменяют активность фосфодиэстеразы. При бронхиальной астме

нарушение метаболизма катехоламинов приводит к блокаде β-

адренорецепторов бронхов. Применение адреномиметиков при гипертиреозе сопровожлается развитием побочных реакций, особенно выраженных на фоне активации симпато-адреналовой системы у больных БА.

При гипертиреозе избыток Т3 и Т4 приводит к повышенной выработке гистамина [125]. Поскольку при бронхиальной астме отмечается повышение уровня последнего, особенно в приступный период, этот фактор увеличивает степень бронхиальной обструкции [114].

Влияние тиреоидных гормонов на утяжеление бронхиальной астмы может быть потенцировано прямым действием простагландинов на воздухопроводящие пути, поскольку увеличивается количество бронхоконстрикторных простагландинов F2 и E2 [166].

Гипертиреоз сопровождается повышением скорости обмена кортикостероидов в организме, усилением их распада [179], выведения и преимущественным образованием менее активных соединений, в результате чего развивается относительная надпочечниковая недостаточность [134].

Таким образом, бронхиальная обструкция при тиреотоксикозе объясняется обратной корреляционной связью между концентрацией Т3 и β-

адренорецепторами в бронхах, нарушением метаболизма кортикостероидов

[32, 33].

С одной стороны, гипотиреоз является благоприятным фактором при бронхиальной астме, поскольку сопровождается генерализованной иммунодепрессией, нарушением образования антител, понижением чувствительности тканей к гистамину.

19

С другой стороны гипофункция щитовидной железы сопровождается рефрактерностью к катехоламинам, уменьшением тканевой и плазменной концентрации ц-АМФ. Также при гипотиреозе снижены функциональные резервы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, хотя концентрация кортикостероидных гормонов в крови этих больных может оставаться нормальной. Скорость распада кортизола уменьшается [95] в

связи со снижением активности 11-β-гидроксидегидрогеназы, что сопровождается снижением экскреции 17-гидроксикортикостероидов.

Образование кортизола также снижается, хотя его уровень в крови остаѐтся в пределах нормы. Все это ухудшает течение бронхиальной астмы.

Таким образом, у больных с гипотиреозом обструкция бронхов обусловлена не только отеком слизистой бронхов с явлениями дискрении, но и нейрогуморальными изменениями регуляции тонуса бронхиального дерева

[40, 70, 88].

Состояние гипоксии оказывает влияние на функциональную активность щитовидной железы. Например, на введение тиреолиберина у больных БА во время ночного обструктивного апноэ отмечена задержка выброса Т4. Развитие бронхоспазма и прогрессирование гипоксии при бронхиальной астме сопровождается снижением функциональной активности щитовидной железы и усилением еѐ атрофии [35, 105].

Функциональные нарушения при гипоксии возникают и в гипоталамо-

гипофизарной системе. У больных с хронической дыхательной недостаточностью, по данным работы Прибыловой Н.Н. и соавт. (1996),

развивается первичный гипотиреоз [128]. Для больных с начальными проявлениями дыхательной недостаточности характерно увеличение выработки тиреотропина, однако, при нарастании гипоксемии наступает истощение резервов передней доли гипофиза и продукции ТТГ. Изучение тиреоидного статуса у больных бронхиальной астмой [115] свидетельствует о развитии гипертиреоза при легком течении и гипотиреоза при тяжелом

20