3 курс / Фармакология / Современные_направления_в_технологии_твердых_лекарственных_средств

МИННИСТЕРСТВО ЗДРАВОХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Е.А. Рубан, Л.Н. Хохлова, Л.А. Бобрицкая, С.В. Спиридонов

СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ХАРЬКОВ

НФаУ

2016

1

УДК 615.014.2

Ключевые слова: твердые лекарственные формы, высвобождение, вспомогательные вещества.

Авторы: О.А. Рубан, Л.М. Хохлова, Л.О. Бобрицкая, С.В. Спиридонов

Рецензенты: В.И. Чуешов, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры промышленной фармации Национального фармацевтического университета;

Н.А. Казаринов, доктор фармацевтических наук, профессор, ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и медицинской продукции».

Современные направления в технологии твердых лекарственных средств: уч. Пособ. для студентов высш. фармац. учеб. учрежд. / авт.: Е.А. Рубан, Л.Н. Хохлова, Л.А. Бобрицкая, С.В. Спиридонов; под ред. Е.А. Рубан. – Харьков: НФаУ, 2016 – 88 с.

2

Содержание

Перечень условных сокращений ……………………………………………… 5

Вступление ……………………………………………………………………… 6

1.Перспективы создания лекарственных форм с модифицированным высвобождением ………………………………………………………………... 8 1.1 Основные методы модификации, высвобождения и доставки ЛВ ………..9

1.2.Классификация ЛФ с модифицированным высвобождением …………. 10

1.3.Пероральные ЛФ модифицированным высвобождением ………………. 14

1.4.Быстрорастворимые/быстрораспадающиеся пероральные ЛФ ………….15

1.5.Пероральные ЛФ, улучшающие растворимость, всасывание и биодоступность ЛС ……………………………………………………………. 22

2.Характеристика, свойства и применение современных вспомогательных веществ в производстве ЛС ………………………………………………….…30 2.1 Формы лактозы и ее модификации ……………………………………….. 30

2.1.1. Капсулак 60 (Capsulac 60) …………………………………………... 32 2.1.2. Присмалак 60 (Prismalac 60) ………………………………………….33

2.1.3.Сашелак 80 (Sachelac 80) …………………………………………... 34 2.1.4. Сфералак100 (Spheralac 100) ………………………………………….35

2.1.5.Ингалак 70 (Inhalac 70)………………………………………………...36 2.1.6. Гранулак 70 (Granulac 70)……………………………………………..37

2.1.7.Гранулак 140 (Granulac 140) ………………………………………….38

2.1.8.Гранулак 200 (Granulac 200) ………………………………………….39

2.1.9.Гранулак 230 (Granulac 230) ………………………………………….40

2.2.1Таблетоза 70 (Tablettose 70) …………………………………………...41

2.2.2Таблетоза 80 (Tablettose 80) …………………………………………...42

2.2.3Таблетоза 100 (Tablettose 100) ………………………………………...43

2.2.4ФлоуЛак100 (FlowLac 100) ……………………………………………44

2.3.1Целлактоза 80 (Cellactose 80) …………………………………………45

2.3.2МикроцеЛак 100 (MicroceLac 100) …………………………………...47

2.3.3 Старлак (StarLac) ………………………………………………………48 2.4 Характеристика производных сахаров ……………………………………49

2.4.1.Маннитол ………………………………………………………………51

2.4.2.Сорбит ………………………………………………………………..54

2.4.3.Сахароза ……………………………………………………………… 56

3

2.5.Фосфат кальция …………………………………………………………57

2.6.Высокомолекулярные соединения………………………………………. 59 2.6.1 Крахмал ……………………………………………………………………63 2.6.2 Крахмал прежелатинизированный ……………………………………..65 2.6.3 Натрия крахмалгликолят…………………………………………...…… .69 2.6.4 Метилцеллюлоза. …………………………………………………………71 2.6.5 Натрия кроскармеллоза ………………………………………………… .74 2.6.6 Карбоксиметилцеллюлоза…………………………………………………76 2.6.7 Микрокристаллическая целлюлоза ………………………………………78

2.7.Поливинилпирролидон ……………………………….…………………..79 Список литературы …………………………………………………………….. 85

.

4

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ЛФ – лекарственная форма ЛС – лекарственное средство ЛВ – лекарственное вещество

АФИ – активный фармацевтический ингредиент ЖКТ – желудочно-кишечный тракт НЭ – нежелательный эффект

БРЛФ – быстрорастворимые лекарственные формы ОДТ – орально дезинтегрируемые таблетки СПИ – сухой порошковый ингалятор

5

ВСТУПЛЕНИЕ

Расширение ассортимента отечественных лекарственных препаратов и усовершенствование уже внедренных в промышленное производство,

которые обладают высокой эффективностью, безопасностью и доступностью,

является одним из актуальных заданий современной медицины и фармации.

Для реализации поставленной задачи необходимо использование не только современного оборудования, работающего в условиях GMP, а также внедрение новых технологий и вспомогательных веществ различных групп. В

технологии таблеток наиболее перспективным является метод прямого прессования.

В результате интенсивного развития фармацевтической технологии создаются новые твердые лекарственные формы с модифицированным высвобождением действующего вещества, разрабатываются новые системы и средства целенаправленной доставки лекарственных средств.

Наиболее распространенным в клинической практике является пероральный способ введения лекарств. Создание пероральных лекарственных форм с модифицированным высвобождением имеет важное клиническое значение. Они характеризуются самым большим многообразием и широко применяются в кардиологии, пульмонологии, эндокринологии,

гинекологии, офтальмологии и других областях.

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением позволяют решать все основные задачи по оптимизации фармакотерапии:

изменять скорость, продолжительность и место высвобождения лекарственных веществ, а также интенсивность терапевтического эффекта.

В пособии рассматриваются новые пероральные лекарственные формы,

различные методы модификации и системы доставки, используемые при создании современных пероральных препаратов с модифицированным высвобождением, а также механизмы высвобождения лекарств, степень управления процессами высвобождения. Приведена подробная

6

классификация лекарственных форм с модифицированным высвобождением:

по технологии создания, по механизму высвобождения, по используемым носителям, по фармакокинетическим и терапевтическим характеристикам.

Оцениваются клинические преимущества использования различных лекарственных средств. Отдельно рассматриваются быстрорастворимые/быстрораспадающиеся препараты, пероральные мукоадгезивные системы доставки, перспективы создания лекарственных систем с использованием нанотехнологий.

В пособии приведены современные вспомогательные вещества на основе производных лактозы, целлюлозы, крахмала, сахаров и других веществ. Описаны их фармакотехнологические свойства, преимущества и область применения в фармацевтической технологии, которые позволят оптимизировать составы вспомогательных веществ и усовершенствовать технологию твердых лекарственных форм.

Настоящее пособие предназначено для магистров, аспирантов и студентов, желающих получить наиболее полную информацию о новых пероральных лекарственных формах и вспомогательных веществах, которые в настоящее время часто используются в технологии твердых лекарственных форм.

7

1. Перспектива создания лекарственных форм с модифицированным

высвобождением

Наряду с классическими лекарственными формами (ЛФ), существуют ЛФ с модифицированным высвобождением, характеризующиеся изменением механизма и характера высвобождения ЛВ. Создание новых систем и средств доставки лекарственных средств (ЛС) направлено на повышение терапевтической эффективности, переносимости и безопасности лекарственной терапии. Это направление существует параллельно с поиском и синтезом новых субстанций для ЛС, отвечающих тем же запросам клинической практики. Контролируя процесс доставки и высвобождения ЛС,

можно управлять терапевтическим эффектом, избежать передозировки или недостаточной эффективности, увеличить продолжительность эффекта и одновременно уменьшить кратность введения, а также повысить комплайнс больных к фармакотерапии.

Основной целью поиска новых технологий доставки ЛС является обеспечение контроля процесса поступления ЛВ в организм с возможностью влияния и/или управления этим процессом для поддержания эффективной концентрации ЛВ в плазме крови или тканях в течение длительного времени.

Непосредственными задачами при создании новых систем и средств доставки ЛС являются:

•повышение биодоступности ЛС;

•обеспечение пролонгированного терапевтического эффекта ЛС;

•обеспечение целенаправленной доставки ЛС к фармакологической мишени.

Для реализации этих задач создаются ЛФ с модификацией скорости и места высвобождения ЛВ, разрабатываются новые системы и средства целенаправленной доставки ЛС. ЛФ с модифицированным высвобождением имеют самое широкое применение в кардиологии (антагонисты кальция,

нитровазодилятаторы, антиаритмические препараты, тромболитики),

(противоастматические средства), эндокринологии (инсулины), гинекологии

(контрацептивы), офтальмологии и др. Они представляют собой пероральные,

парентеральные, имплантационнные, ингаляционные, трансдермальные ЛФ, а

также ЛФ для локального применения (на пример, глазные).

1.1 Основные методы модификации высвобождения и доставки ЛВ

Различают следующие методы модификации и высвобождения:

•физические (использование вспомогательных веществ, изменяющих растворимость, всасывание, распределение или элиминацию; использование физических процессов и сил – диффузии, осмоса, электромагнитного поля);

•химические (образование солей, комплексов с веществом носителем,

добавление или замена функциональных химических групп в молекуле ЛВ,

создание пролекарств);

• технологические (создание резервуаров, микросфер, пеллет,

микрочастиц, липосом, пленок, пластырей; микрогранулирование и микрокапсулирование; создание лекарственных терапевтических систем).

Для производства микрочастиц используют следующие технологические подходы:

• Компактирование массы (рис. 1 A) с последующей сепарацией необходимой фракции, влажная грануляция (рис. 1 B), как правило, в

грануляторах с высоким усилием сдвига или экструзия-сферонизация

(рис.1C) массы, включающей АФИ и функциональные вспомогательные вещества.

•Нанесение функциональных оболочек на кристаллы АФИ или суспензии АФИ на сферы-плацебо (рис. 1 D), в коатерах, например, в условиях псевдоожиженного слоя с последующим нанесением функциональных оболочек.

•Впоследствии для получения мультипартикулярной системы микрочастицы смешивают со вспомогательными веществами и спрессовывают в таблетку.

9

Рис.1. Технологические подходы к производству микрочастиц

1.2 Классификация ЛФ с модифицированным

высвобождением

Существует несколько подходов к классификации ЛФ с

модифицированным высвобождением: по технологии создания, по механизму высвобождения, по используемым носителям, по фармакокинетическим и терапевтическим характеристикам.

По технологии создания различают три типа ЛФ с модифицированным высвобождением:

•монолитные (матриксные) системы;

•резервуарные (мембранные) системы;

•насосные (осмотические) системы.

Основу монолитной системы составляет матрикс, который может иметь различные физико-химические свойства. Гидрофильный матрикс (например,

гидрогель) способен впитывать большое количество воды и используется для высвобождения гидрофильных ЛС. Гидрофобные матриксы не растворимы в воде, но способны к набуханию в присутствии жидкости или биодеградации путем гидролиза или химических превращений, при этом в них появляются микропоры, эрозии и микроканалы, через которые высвобождается ЛВ.

10