3 курс / Фармакология / Современные_направления_в_технологии_твердых_лекарственных_средств

быстрораспадающихся таблеток или мягких желатиновых капсул,

содержащих жидкие формы ЛВ. Сублингвальные ЛФ создают высокие концентрации ЛВ в сублингвальной области.

Буккальная (защечная) область имеет меньшую проницаемость для ЛВ и не может обеспечивать столь же быстрое всасывание и хорошую биодоступность ЛВ, поэтому буккальные ЛФ используются для замедленного высвобождения и всасывания ЛВ. Кроме того, буккальная область содержит очень выраженный мышечный слой и менее подвижную слизистую оболочку,

что создает условия для применения задерживающихся (адгезивных) ЛФ, на пример пластырей. При этом для улучшения всасывания ЛВ в буккальной области используются дополнительные вещества.

Строение буккальных ЛФ мало отличается от общих типов пероральных систем доставки. Они могут быть матриксного типа, в которых ЛВ смешано, растворено или диспергировано в матриксе, и резервуарного типа в виде специального пластыря, имеющего несколько слоев – адгезивный,

промежуточный и слой (или полость) с ЛВ. Буккальный пластырь может обеспечивать одностороннее или двустороннее высвобождение ЛВ. В первом случае ЛВ высвобождается через одну сторону пластыря: в сторону слизистой оболочки – для системного действия (при этом снаружи пластырь покрыт защитным слоем) – или в ротовую полость – для достижения местного эффекта. Во втором случае ЛВ высвобождается одновременно в сторону слизистой оболочки и в ротовую полость.

Как и в других пероральных системах доставки, в буккальных ЛФ могут использоваться дополнительные технологии: мукоадгезия (например, в

пластырях), замедленное высвобождение (присутствие в пластырях дополнительного слоя, контролирующего скорость высвобождения ЛВ) и др.

Было изучено буккальное применение многих ЛС – анальгетиков, гормонов,

антибиотиков, кардиоваскулярных препаратов и др.

21

1.5Пероральные ЛФ, улучшающие растворимость, всасывание

ибиодоступность ЛС

Эти цели достигаются химическими методами (например, с помощью образования хорошо растворимых солей и комплексов ЛВ или пролекарств)

или другими технологиями (например, с помощью оболочек, позволяющих устранять влияние рН и предотвращать преждевременное высвобождение и инактивацию ЛВ в желудке).

Отдельную проблему представляет пер оральное назначение ЛС,

имеющих узкое “окно всасывания” – это понятие характеризует период времени и локализацию всасывания ЛС в ЖКТ. “Окно всасывания” зависит от физиологии ЖКТ и физико-химических свойств ЛВ, наиболее важны стабильность и растворимость ЛВ, проницаемость кишечного эпителия для данного ЛВ и время транзита по тем отделам ЖКТ, в которых происходит его максимальное всасывание. Узкое “окно всасывания” определяется коротким временем транзита ЛС по верхним отделам ЖКТ, в которых происходит максимальное всасывание большинства ЛС. В результате ЛС в течение короткого периода (менее 6 ч) поступают в дистальные отделы ЖКТ, в

которых всасывания не происходит. Следствием становится снижение биодоступности препарата (даже из ЛФ с замедленным высвобождением) и

его клинической эффективности.

Увеличение времени нахождения ЛС в желудке может иметь клиническое значение для препаратов, локально действующих в верхних отделах ЖКТ, – это относится к антацидам, препаратам для эрадикационной антихеликобактерной терапии и т.п.

Для повышения всасывания ЛС, имеющих узкое “окно всасывания”,

создаются специальные задерживающиеся в желудке ЛФ, которые обеспечивают продление фазы всасывания с контролируемым или за медленным высвобождением ЛВ в желудке. Технологии создания задерживающихся в желудке ЛФ основаны на использовании увеличения в

22

объеме in vivo, изменении удельной плотности или применении

биоадгезивных материалов.

Основные требования к задерживающимся в желудке ЛФ:

•время задержки в желудке должно соответствовать клинической необходимости; • ЛС должно обладать способностью растворяться и всасываться в желудке;

•ЛФ не должна влиять на моторику и слизистую оболочку желудка, а

также оказывать другие НЭ;

•ЛФ должна быть удобного размера для перорального приема.

В основе действия увеличивающихся в объеме ЛФ лежит набухание или раскрывание in vivo. Набухание ЛФ достигается использованием супер порообразующих гидрогелей в качестве матрикса или осмотических систем.

Супер порообразующие гидрогели после поступления в них жидкости в течение нескольких минут образуют целую систему каналов с порами диаметром в несколько сотен микрометров, создавая капиллярный эффект.

Это обеспечивает быстрое расширение ЛФ в желудке, препятствующее эвакуации через привратник. Размер таких ЛФ после набухания полностью определяет продолжительность задержки в желудке: принятые после еды ЛФ с размерами 4–6 мм способны задерживаться в желудке на 4–10 ч, ЛФ с размера ми 20–25 мм – до 16 ч, при больших размерах – до 24 ч.

Увеличивающаяся осмотическая система имеет наружную желатиновую оболочку, связывающее вещество и резервуар с ЛВ. В качестве связывающего вещества используется жидкость с температурой кипения, близкой к температуре тела, или высокоосмолярный раствор. После проглатывания и растворения желатиновой оболочки в систему поступает жидкость, приводя к набуханию связывающего вещества и образованию давления внутри системы.

Это давление действует в двух направлениях: в сторону резервуара, из которого с контролируемой скоростью выдавливается ЛВ, и в другую сторону,

в которой расположена расширяющаяся часть формы, что приводит к ее

увеличению. После высвобождения ЛВ система подвергается биоэрозии,

23

давление падает и ЛФ, уменьшившись в размере, эвакуируется через привратник.

Другими способами задержки ЛФ в желудке служат технологии изменения ее плотности: системы низкой плотности (флотирующие) и

высокой плотности (осаждающиеся).

Флотирующие ЛФ. Механизм действия флотирующих систем доставки основан на изменении объемной плотности ЛФ. Плотность меньшая, чем плотность жидкости в желудке, позволяет ЛФ плавать на поверхности, избегая приближения к привратнику и эвакуации из желудка. Увеличение времени нахождения в желудке способствует повышению абсорбции и биодоступности ЛВ, а при сочетании с технологиями замедленного высвобождения поддерживается стабильная концентрация препарата в плазме крови.

Используются две различные технологии создания флотирующих систем доставки: на основе газообразующих веществ или других веществ (например,

гидроколлоидов). По строению это могут быть матриксные и резервуарные

(оболочечные) системы, представляющие единую ЛФ, или множество микрочастиц (пеллет); особое место занимают гидродинамически балансирующие системы. После завершения высвобождения ЛВ флотирующая система подвергается биоэрозии и биодеградации, после чего эвакуируется из желудка.

Преимуществами флотирующих систем доставки являются:

•увеличение времени всасывания ЛС с уз ким “окном всасывания”, для которых даже замедленное высвобождение из ЛФ не обеспечивает необходимой биодоступности из-за короткого времени транзита по верхним отделам ЖКТ; дополни тельное использование технологий замедления высвобождения способствует не только повышению биодоступности, но и обеспечению контролируемого высвобождения (кинетики “нулевого порядка”);

•обеспечение целенаправленного высвобождения ЛС непосредственно в

желудке для локального действия и уменьшения НЭ в других отделах ЖКТ;

24

• флотирующие системы, имеющие дли тельный период задержки в желудке, могут способствовать уменьшению кратности назначения ЛС.

В литературе имеются данные о создании флотирующих систем для различных ЛС (табл. 2).

Таблица 2.

ЛС, имеющие флотирующие системы доставки

Пероральные мукоадгезивные системы доставки. Мукоадгезивные

технологии позволяют задерживать ЛФ в ЖКТ, увеличивать “окно всасывания” и биодоступность, а также решать задачи целенаправленной доставки и всасывания ЛС в разных отделах ЖКТ благодаря использованию специфических механизмов. Адгезия таких систем доставки может осуществляться с помощью специальных биоадгезивных материалов

(желатин, хитозан, лектин, полимеры) непосредственно к слизистой оболочке ЖКТ или к слою слизи, выстилающему ее поверхность. Для обеспечения целенаправленной мукоадгезии в определенных отделах ЖКТ используются лигандподобные вещества, избирательно взаимодействующие с рецепторами мембран клеток (лектины).

25

Пероральные мукоадгезивные ЛФ имеют разное строение (пленки,

пластыри и т.п.), они могут состоять из микрочастиц или микросфер для увеличения площади мукоадгезии и всасывания ЛВ. Желудочно-кишечные адгезивные пластыри используются для локального высвобождения ЛВ в необходимом отделе ЖКТ и представляют собой сложные системы доставки ЛС. По строению выделяют несколько их видов: многослойные пластыри,

пластыри на основе гидрогелей, пластыри с включением множественных микрочастиц.

Перспективные пероральные мукоадгезивные ЛФ разрабатываются для инсулина, интерферонов, эритропоэтина и других ЛС.

Задерживающиеся в желудке ЛФ могут сочетаться с различными техно логиями замедленного, контролируемого или пульсирующего высвобождения. Основное влияние на фармакокинетику задерживающихся в желудке ЛФ связано с изменением фазы всасывания ЛВ в сравнении с обычными ЛФ с немедленным высвобождением и ЛФ с замедленным высвобождением. У обычных ЛФ короткая фаза всасывания приводит к пиковому повышению сывороточной концентрации ЛС, что может стать причиной НЭ. За счет удлинения времени всасывания ЛВ в желудке для увеличивающихся ЛФ в большинстве случаев возрастают биодоступность и время достижения максимальной концентрации в плазме крови, а сама максимальная концентрация, как правило, уменьшается. В результате фармакодинамические эффекты становятся более пред сказуемыми и стабильными, а эффективность лечения повышается.

Фармацевтическая компания Aptalis разработала технологическую платформу AdvaTab® ODT, согласно которой покрытые функциональными полимерными оболочками частицы АФИ равномерно распределены в быстро дезинтегрируемой матрице таблетки, которая обладает приятными органолептическими свойствами. Освободившиеся после дезинтеграции частицы, благодаря использованию функциональных полимерных оболочек,

26

могут обеспечивать немедленное, пролонгированное или импульсное высвобождение АФИ. Помимо этого, таблетки AdvaTab спрессовывают с использованием собственной запатентованной системы внешней лубрикации,

что обусловливает наличие лубриканта преимущественно на поверхности таблетки, а не внутри, обеспечивая тем самым их высокую прочность и быструю дезинтеграцию. К слову, доступное техническое решение для впрыска аэрозоля лубриканта в матрицу таблеточного пресса перед ее наполнением предлагает и компания-производитель таблеточных прессов

Fette.

Рис. 3 Технологическая платформа AdvaTab® ODT

Большую популярность получили мультипартикулярные системы ингибиторов протонного насоса. Препарат PRILOSEC OTC и LOSEC MUPS,

омепразол магния производства компании AstraZeneca представлен на фармрынках США и Объединенного Королевства в форме таблеток с гастрорезистентными пеллетами (рис. 4). К данному продукту проявил инте-

рес и Bayer Vital (Bayer Consumer Care), который в июле 2009 г. получил лицензию от компании AstraZeneca на маркетинг этого препарата под

названием ANTRA по OTC-показаниям. Примечательно, что группа компаний

27

AstraZeneca закрепила за собой право на торговую марку MUPS® (Multiple

Unit Pellet Systems), поэтому на фармрынке можно встретить и другие препараты этой компании, произведенные с использованием подобной технологии (например, NEXIUM MUPS – ингибитор протонной помпы эзомепразол магния в форме желудочно-резистентных таблеток) (рис. 4 A).

Компания Takeda вывела на рынок ингибитор протонной помпы лансопразол в форме орально дезинтегрируемых таблеток с гастро резистентными (рис. 4 B), представленными под названием PREVACID

рынке США и TAKEPRON OD – в Японии и Китае.

К уже ставшим классическими примерам MUPS можно отнести таблетки с замедленным высвобождением: TOPROL XL (BELOC ZOC) – гипотензивное средство метопролола сукцинат производства компании AstraZeneca, THEODUR – противоастматическое средство на основе теофиллина –компании

Schering (рис. 4 C). Эти таблетки содержат пеллеты с замедленным высвобождением.

Рис. 4. A) NEXIUM MUPS (AZ) на рынке Канады; B) MUPS ингибитора протонной помпы лансопразола (Takeda); C) THEO-DUR (Schering)

28

Маркетинговые преимущества MUPS базируются на возможности улучшить такие потребительские качества препаратов, как удобство проглатывания; улучшение и маскировка вкуса; возможности модифици-

ровать высвобождение АФИ в нужном отделе пищеварительного тракта и обеспечить меньшую фармакодинамическую вариабельность за счет более быстрого и предсказуемого транзита из желудка в кишечник.

Клинические преимущества задерживающихся в желудке ЛФ (табл. 3):

•уменьшение колебаний терапевтического эффекта для ЛС с концентрационно зависимым действием и предупреждение развития концентрационно зависимых НЭ;

•продление периода поддержания терапевтической концентрации для ЛС, имеющих времязависимую фармакодинамику (например, у β-лактамных антибиотиков клиническая эффективность ассоциируется не с пиковой концентрацией, а с периодом времени, когда концентрация превышает терапевтический уровень);

•предупреждение нежелательной активации контррегуляторных механизмов, феномена “рикошета” и толерантности благодаря медленному высвобождению и всасыванию;

•уменьшение нежелательного действия ЛС в толстой кишке, так как основное высвобождение происходит в верхних отделах ЖКТ (этот эффект важен для предупреждения развития дисбактериоза кишечника и резистентности микроорганизмов к пероральным формам антибиотиков).

Главная опасность при использовании увеличивающихся ЛФ заключается в накоплении их в желудке. Для обеспечения безопасности действие таких ЛФ должно быть полностью предсказуемым с контролируемым периодом задержки в желудке; необходимо строгое соблюдение режима приема очередной дозы.

2. Характеристика, свойства и применение современных

вспомогательных веществ в производстве ЛС

В настоящее время в промышленной фармации широко используют новые вспомогательные вещества на основе производных лактозы,

целлюлозы, крахмала, а также полиолы и фосфаты кальция.

2.1 Формы лактозы и ее модификации

Широкое применение лактозы и ее производных обусловлены рядом преимуществ:

1. лактоза - натуральный продукт

30