3 курс / Фармакология / Современные_направления_в_технологии_твердых_лекарственных_средств

ЛВ может быть соединено с матриксом физическим или химическим способом, что также определяет механизм и кинетику высвобождения. ЛВ может высвобождаться из матрикса путем диффузии или вымыванием из деградируемого матрикса. Диффузия ЛВ через растворимый матрикс не может обеспечить кинетику “нулевого порядка”, т.е. постоянную скорость высвобождения и стабильную концентрацию в крови. Если же высвобождение контролируется не только диффузией ЛВ, но и биодеградацией матрикса, то кинетика “нулевого порядка” может быть достигнута. Для достижения этой цели прибегают также к использованию смешанных систем, сочетающих свойства систем матриксного и резервуарного типа.

Резервуарная система состоит из оболочки (мембраны), которая образует резерву ар, и ядра, в котором находится ЛВ. Высвобождение ЛВ контролируется свойствами оболочки и осуществляется главным образом диффузией через поры мембраны, образующиеся после изменения ее проницаемости вследствие растворения, набухания или биодеградации. Если толщина мембраны не изменяется в процессе действия, то процесс высвобождения ЛВ описывается кинетикой “нулевого порядка”.

Осмотические системы доставки и высвобождения ЛС предназначены для контролируемого высвобождения на протяжении длительного времени. В

резервуар с осмотическим веществом через полупроницаемую оболочку

(мембрану) начинает с определенной скоростью из окружающего пространства поступать вода, приводя к расширению этого вещества и увеличению давления на резервуар с ЛВ. В результате выдавливается суспензия ЛВ с постоянной скоростью, которая контролируется диаметром отверстия и не изменяется вплоть до полного выхода ЛВ. Действие системы программируется с помощью моделирования площади поверхности резервуара с осмотическим веществом. Оно зависит также от свойств осмотического вещества, толщины наружной мембраны, ее проницаемости для жидкости, осмотического давления в системе, концентрации ЛВ. Изменяя эти факторы, можно достичь кинетики высвобождения “нулевого порядка”

11

практически для любого ЛС. Генерическая осмотическая система в зависимости от назначения и способа введения может иметь раз личные размеры: от величины обычной таблетки до нескольких сантиметров в длину

(для имплантации), а также различную продолжительность действия (от нескольких часов до нескольких месяцев).

По механизму высвобождения ЛВ различают системы,

контролируемые диффузией, осмотическими, электромагнитными силами и др. ЛВ может высвобождаться с помощью диффузии в растворимых системах,

а также через полупроницаемую оболочку (для резервуарных типов) или нерастворимый матрикс (для монолитных типов) после их набухания или биодеградации. Осмотическая система обеспечивает высвобождение ЛВ вследствие образующегося осмотического давления в резервуаре, окруженном полупроницаемой мембраной. Высвобождение ЛВ возможно под действием электромагнитных сил, создаваемых при помещении в матрикс соответствующих материалов.

По степени управления высвобождением выделяют ЛФ с контролируемым, с пролонгированным, или замедленным, а также с пульсирующим высвобождением. ЛФ различаются также кинетикой высвобождения (непрерывное, периодическое, отсроченное, кинетика

“нулевого порядка”) и модификацией терапевтического эффекта (времени его наступления, продолжительности и выраженности).

ЛФ с контролируемым высвобождением характеризуются прогнозируемой скоростью высвобождения ЛВ, которая не зависит от биологических условий. Они должны отвечать следующим условиям: процесс высвобождения ЛВ должен описываться известным видом математической зависимости; высвобождение ЛВ должно происходить по заданной скоростной программе; процесс высвобождения не должен зависеть от влияния различных физиологических или патологических факторов (прием пищи, действие ферментов и т.п.), а должен определяться только параметрами самой системы. Таким образом, процесс высвобождения ЛВ характеризуется

12

предсказуемостью и точностью по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать развитие терапевтического эффекта. К таким ЛФ относятся пероральные желудочнокишечные терапевтические системы, системы кинетики “нулевого порядка” (zeroorder kinetic, ZOK), трансдермальные терапевтические системы (пластыри, диски),

имплантационные терапевтические системы (микрочипы), системы непрерывного подкожного введения инсулина (помпы). Если какое-либо из названных условий не выполняется, то ЛФ относится к пролонгированным

(ретардным).

ЛФ с пролонгированным, или замедленным, высвобождением также

должны отвечать определенным требованиям: обеспечивать оптимальную концентрацию ЛВ без сильных колебаний в течение длительного времени;

используемые вспомогательные вещества должны быть безвредными для организма и полностью выводиться; используемые технологии должны быть простыми и доступными. К таким ЛФ относится большинство ретардных пероральных ЛФ и ЛФ для парентерального и имплантационного введения

(депо, липосомы).

ЛФ с пульсирующим, или прерывистым, высвобождением

отличаются способностью к высвобождению ЛВ в детерминированное время или через определенный период времени в необходимом месте и в не обходимом количестве. Эти ЛФ обеспечивают хронотерапевтические подходы в соответствии с циркадными ритмами функционирования физиологических и гуморальных систем организма или с патогенезом и клиническими особенностями некоторых заболеваний. В таких системах ЛВ высвобождается отсроченно через латентный период или прерывисто порция ми в необходимые периоды времени. Пульсирующее высвобождение ЛВ обеспечивается с помощью матриксов (гидрогелей), оболочек (сложных,

многослойных и др.), осмотических систем, микрочастиц (пеллет),

хрономодулирующих имплантируемых насосов на основе электромеханических, магнитных и других устройств (микрочипов). По

13

методологии пульсирующего высвобождения различают времязависимые,

стимулзависимые и внешне регулируемые системы. У времязависимых систем пульсирующее высвобождение ЛВ регулируется латентными периодами (от 1

до 10 ч), у стимулзависимых систем оно происходит под действием различных физических или химических факторов (температура, рН, гидроксильные радикалы, глюкоза и др.), а у внешне регулируемыхсис тем – под действием магнитных, ультразвуковых или электрических стимулов. Системы с пульсирующим высвобождением ЛВ используются для создания пероральных, имплантируемых и других ЛФ.

1.3 Пероральные ЛФ с модифицированным

высвобождением

Пероральный способ введения является одним из наиболее распространенных в клинической практике, поэтому создание пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением имеет важное клиническое значение, и эти формы характеризуются самым большим многообразием.

Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением включают не только ЛФ, обеспечивающие замедленное, или пролонгированное, высвобождение,

но и более сложные по кинетике высвобождения системы доставки.

При создании ЛФ с модифицированным высвобождением учитывают многие свойства ЛС: место, скорость и механизм всасывания в желудочнокишечном тракте (ЖКТ), растворимость в желудочнокишечной среде, особенности фармакокинетики (наличие пресистемного метаболизма,

связь скорости всасывания с концентрацией в плазме крови), особенности фармакодинамики (зависимость эффекта от концентрации, вероятность развития толерантности при постоянном поступлении в организм).

Всасывание ЛС, назначаемых внутрь, ограничено рядом барьеров ЖКТ

– морфологических (слой слизи, микроворсины и т.д.) и функциональных (рН,

ферменты, специфический транспорт, время транзита). Для плохо или медленно растворимых ЛС требуется более продолжительное время для растворения в желудке, чем время физиологического транзита через желудок.

14

Для всасывания высоколипофильных ЛС, которые плохо растворимы в водной среде ЖКТ, необходимы специальные ЛФ, обеспечивающие их дисперсию в водной среде. С целью повышения всасывания плохо растворимых ЛС используются системы носителей (различные микрочастицы, микроэмульсии,

везикулы, мицелий и др.).

ЛФ с модифицированным высвобождением позволяют решать все основные задачи по оптимизации фармакотерапии: изменять скорость,

продолжительность и место высвобождения ЛВ, а также интенсивность терапевтического эффекта. Кроме того, пероральные системы доставки ЛС имеют дополнительные свойства: они защищают ЛС от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, увеличивают время транзита по верхним отделам ЖКТ, улучшают проникновение через эпителиальные барьеры.

Модулирование интенсивности действия бывает необходимо для повышения эффективности ЛС, имеющих низкую биодоступность из-за неполного или медленного всасывания в ЖКТ, а также для устранения пи ков концентраций ЛС и связанных с ними нежелательных эффектов (НЭ).

Последнее важно для препаратов с узким терапевтическим коридором,

имеющих концентрационнозависимые токсические НЭ (цитостатики,

антиконвульсанты, хинидин, теофиллин и др.), и для препаратов с концентрационнозависимыми НЭ, уменьшающими переносимость терапии

(нитраты, антагонисты кальция, α-адреноблокаторы).

1.4 Быстрорастворимые/быстрораспадающиеся пероральные ЛФ

Технологии быстрорастворимых/быстрораспадающихся ЛФ (БРЛФ)

были созданы для решения проблем, связанных с глотанием твердых веществ и жидкостей. Целевой популяцией для использования БРЛФ являются пожилые больные, дети и пациенты с рядом состояний и заболеваний, которые сопровождаются затруднением или невозможностью глотания или запивания ЛС водой (рецидивирующая рвота, особенно на фоне химиотерапии,

15

психические заболевания, лежачие больные и др.). БРЛФ растворяются в полости рта под действием слюны в течение 2–60 с и не требуют запивания жидкостью. БРЛФ соединяют в себе преимущества обычных таблеток и жидких форм (позволяя точно дозировать ЛС в отличие от последних).

Фармацевтическая компания Athena Pharmaceutiques SAS (Сен-Клу,

Франция) разработала технологическую платформу Fastmelt® OДT для производства орально дезинтегрируемых таблеток (OДT) которые можно принимать без запивания водой. На рис. 2 представлены технологические подходы, используемые для получения OДT.

Рис. 2. Технологическая платформа Fastmelt® ODT, приемы для:

A, B - модификации высвобождения АФИ; С - маскировки вкуса

БРЛФ не только облегчают пероральный прием ЛС, но и способствуют повышению биодоступности ЛС. После дезинтеграции БРЛФ в полости рта может начаться всасывание ЛС до поступления в желудок, или ЛС может проглатываться и всасываться в ЖКТ. Орофарингеальное всасывание зависит от физико-химических свойств ЛВ (прежде всего, растворимости) и может

16

иметь важное значение для тех ЛС, которые чувствительны к рН или имеют высокий пресистемный метаболизм. В результате орофарингеального всасывания биодоступность ЛС может повышаться, а эффекты усиливаться и развиваться быстрее.

В мире существует около десятка техно логий создания БРЛФ:

лиофилизация, или сухое замораживание; сухая компрессия ЛВ в виде порошка или компрессия гранул, окруженных оболочкой; использование носителей и дополнительных веществ, способствующих быстрому распаду таблетки или потенцирующих всасывание. Эти БРЛФ (табл. 1) различаются механической устойчивостью и стабильностью, вкусовыми качествами,

скоростью растворения/распада в полости рта, наличием всасывания в полости рта, влиянием на биодоступность ЛС.

Традиционные пероральные формы обычно не требуют маскирования вкуса, так как они не растворяются в полости рта; только жидкие ЛФ

(суспензии, сиропы и др.) могут содержать специальные добавки для улучшения вкуса. Для быстрорастворимых ЛФ очень важно маскирование вкуса ЛС. Если ЛС имеет нейтральный вкус, то проблем с приверженностью пациентов возникать не будет, но если ЛС имеет неприятный вкус, то после растворения в полости рта оно может вызвать негативную реакцию у пациента.

Для таких ЛС необходимо использование технологий маскирования вкуса – добавления различных подсластителей и веществ, придающих аромат

(мятный, фруктовый и т.п.). Более сложные технологии используют влажное гранулирование или сухое распыление для уменьшения открытой поверхности ЛВ, покрытие частиц или гранул с ЛВ оболочками из различных материалов.

Могут так же применяться носители для ЛВ, например циклодекстрины – циклические олигосахариды, внутри структуры которых размещают ЛВ.

Циклодекстрины не только обеспечивают устранение вкуса, но также могут препятствовать растворению и всасыванию ЛВ в полости рта и даже создавать эффект замедленного высвобождения после проглатывания.

17

Пациенты, принимающие БРЛФ, должны быть обучены особенностям их хранения. Больных необходимо информировать о способе приема, скорости растворения таблеток и более быстром наступлении клинического эффекта.

К новым технологиям создания БРЛФ относится быстрорастворимая пленка Quick Dic, которая может иметь толщину 1–10 мм и площадь от 1 см2 и

распадается после аппликации к языку в течение 5–10 с.

ЛФ для полости рта представлены сублингвальными и буккальными формами, которые могут использоваться как для локального действия непосредственно в полости рта, так и для системного действия. Полость рта как путь введения ЛС характеризуется рядом важных свойств, таких как относительная проницаемость слизистой оболочки, богатый кровоток,

высокая устойчивость слизистой оболочки к раз личным повреждениям и регенераторная способность, образование слюны.

Преимуществами ЛФ для полости рта являются:

•устранение эффекта пресистемного метаболизма ЛС в печени с увеличением системной биодоступности;

•предупреждение разрушения ЛС в ЖКТ под действием кислоты и пищеварительных ферментов;

Недостатки ЛФ для полости рта различны в зависимости от того, какой эффект необходимо достигнуть – локальный или системный.

Недостатками ЛФ, применяющихся с целью локального действия,

являются неодинаковое распределение ЛС в слюне и ротовой полости, а также быстрая элиминация ЛС из полости рта вследствие проглатывания слюны или приема пищи, что может уменьшать продолжительность локального действия и требовать увеличения частоты приема препарата.

18

Таблица1.

Прим. Сущность технологии получения Zydis, Flashtab, OraSolv, DuraSolv, WOWTAB описаны в литературе [42]

19

Главным недостатком ЛФ для полости рта, применяющихся для получения системного эффекта, является относительно невысокая проницаемость слизистой оболочки полости рта, которая имеет решающее значение для всасывания и биодоступности ЛС. В первую очередь это относится к гидрофильным ЛС и макромолекулам (пептидам,

олигонуклеотидам, полисахаридам). Высокая молекулярная масса ЛВ служит препятствием для его проникновения через слизистую оболочку, в связи с этим используются дополнительные техно логии, потенцирующие проницаемость (полимерные, мукоадгезивные вещества и др.).

Общими недостатками всех ЛФ для полости рта являются: наличие в слюне протеаз, приводящих к деградации ЛВ и снижению их стабильности

(особенно важно для ЛВ пептидной природы), способность к местнораздражающему действию, необходимость коррекции вкусовых характеристик и противопоказания к приему при повреждениях слизистой оболочки полости рта.

Проникновение ЛВ через слизистую оболочку ротовой полости может осуществляться двумя механизмами: трансцеллюлярным (через клеточные липофильные мембраны – свойственно липофильным ЛВ) и

парацеллюлярным (через гидрофильное межклеточное пространство – свойственно гидрофильным ЛВ). Считается, что основной механизм при всасывании в полости рта – пассивная диффузия преимущественно парацеллюлярно. На всасывание в полости рта влияют такие физико-

химические свойства ЛВ, как гидрофильность, молекулярная масса и полярность.

Сублингвальные и буккальные ЛФ различаются анатомическим местом всасывания и проницаемостью для них разных отделов слизистой оболочки полости рта. Сублингвальная слизистая оболочка локализована на нижней поверхности языка и дне полости рта, она характеризуется высокой проницаемостью, высокой скоростью всасывания и удовлетворительной биодоступностью для многих ЛС. Сублингвальные ЛФ существуют в виде

20