3 курс / Фармакология / Побочное_действие_психотропных_средств_Малин_Д_И_2000
.pdfлечении аминазином [Смулевич А.Б., 1960; Каламкарян А.А., 1960; Соколова-Левкович А.П., 1960]. Они могут проявляться зудом, отечностью и покраснением кожи, сыпью петехиального характера, макулезно-папулезными высыпаниями, повышением температуры тела, эозинофилией. Чаще поражаются открытые ча сти тела при контакте с солнечным светом (фотосенситивность). Дерматиты могут сопровождаться проявлением ангионевротичес кого отека, распространяющегося на. лицо, шею, руки и другие части тела.
Контактные дерматиты наблюдаются у медицинского персона ла (раздача нейролептиков) и протекают в виде хронической экзе мы при частом соприкосновении с аминазином, солнечным излу чением и водой.
Описаны аллергические реакции с буллезным дерматитом, ха рактеризующиеся появлением пузырей величиной от горошины до грецкого ореха с серозным или серозно-гемморагическим со держимым, которые лопаются и подсыхают [Смулевич А. Б., 1961]. Появление булл сопровождается температурной реакцией и эозинофилией. Хотя аллергические дерматиты появляются наиболее часто при лечении аминазином, они могут возникать и при применении пиперазиновых производных фенотиазина и бутирофенонов.
Особую опасность представляют так называемые генерализо ванные аллергические реакции с буллезным дерматитом [Равкин И.Г. и др., 1967]. Это осложнение сопровождается ги пертермией, нарушением сознания, тяжелыми расстройствами гомеостаза и гемодинамики и представляет собой, по нашему мнению, один из наиболее неблагоприятных вариантов течения злокачественного нейролептического синдрома.
Лечение. Отмена нейролептика или замена на препарат дру гой химической структуры, не вызывающей аллергии. Назначают ся антигистаминные средства (димедрол, супрастин, тавегил, кларитин, фенкарол и др.). Эффективным является проведение плазмафереза. Лечение генерализованных токсикоаллергических реакций с буллезным дерматитом описано в главе, посвященной лечению злокачественного нейролептического синдрома.
Поражения печени. Токсические поражения печени возника ют относительно редко и наблюдаются в основном на фоне лече ния аминазином. Пиперазиновые и пиперидиновые производные фенотиазина гораздо реже вызывают печеночную патологию. Предполагается, что развитие гепатитов связано с изменениями
70
аллергического характера в желчных канальцах, вызывающими за купорку желчных ходов с нарушением оттока желчи, разрывом мелких желчных канальцев, приводящими к некрозу гепатоцитов из-за токсического действия желчи. Относительно благоприятно протекающие холестатические гепатиты характеризуются появле нием желтухи, субфебрилитета, анорексии и общего недомога ния. Часто отмечается кожный зуд, возможны и диспептические расстройства. Печень увеличена незначительно. В лабораторных анализах отмечается повышение билирубина различной степени выраженности, увеличение активности трансаминаз (как правило умеренное), щелочной фосфотазы и эозинофилия. Длительность
-2-3 недели с последующим полным выздоровлением
[Савичева Т.С., Хмелевский Д.А., 1969].
В некоторых случаях поражение печени протекает без клини ческих симптомов и проявляется лишь в изменении лабораторных показателей (повышении билирубина и трансаминаз).
Помимо относительно благоприятно протекающих холестатических гепатитов очень редко наблюдаются аминазиновые гепати ты с паренхиматозно-некротическим поражением печени с тяже лым течением. Поражение печени возникает в результате тяжелой токсико-аллергической реакции, протекающей с высокой лихо радкой, нарушением гемодинамики. Характерны кожные прояв ления - от единичных мелкоточечных высыпаний до сливной ге нерализованной пятнисто-папулезной сыпи, сопровождающейся зудом. В крови наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз с токси ческой зернистостью лейкоцитов. Печень нормальных размеров или слегка увеличена. Характерная для гепатитов желтуха не явля ется постоянным признаком.
Лечение. Отмена препарата при появлении печеночной па тологии должна проводиться обязательно. Назначается диета №5, проводится витаминотерапия (витамины В,, В2, В6, РР, С). В схему терапии включаются антигистаминные препараты, внут ривенно капельно гемодез 200-400 мл, 5-10% растворы глюкозы 400 мл. При тяжелом течении проводится интенсивная терапия, направленная на коррекцию параметров гомеостаза и гемодинами ки (см. лечение злокачественного нейролептического синдрома).
Пигментные нарушения. Они возникают не часто, в основ ном при лечении производными фенотиазина, в первую очередь аминазина, и связаны с нарушением обмена меланина. Клини ческие проявления характеризуются изменением цветового от
тенка кожных покровов. Наиболее характерными считаются
Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта 71 https://meduniver.com/
аспидно-синий и коричневые цвета. Точечные отложения пиг мента могут возникать в хрусталике, радужной оболочке в склере, а также на конъюнктиве и сетчатке (пигментная ретинопатия), которые обнаруживают при освещении щелевой лампой [Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В. В., 1974].
Лечение. Специфического лечения не существует. Рекомен дуется отмена препарата или назначение препарата другой химичес кой структуры. Ограничивается пребывание больных на солнце.
Гематологические осложнения. Многие нейролептики облада ют так называемыми факультативными цитопеническими свойства ми, т.е. способностью вызывать непостоянную цитопению и в первую очередь агранулоцитоз. В развитии лекарственного агранулоцитоза важное значение придается аллергическим и ток сическим механизмам. Нейролептики оказывают преимуществен но токсическое действие на клетки крови. Около половины опи санных случаев агранулоцитоза относится к больным, принимающим аминазин. Среди других преларатов опасность, в плане развития агранулоцитоза, представляют промазин (пропазин), клозапин (лепонекс) и тиоридазин (сонапакс). Другие ней ролептики вызывают лейкопению и агранулоцитоз заметно реже (цит. по Л. И. Спиваку, В.А. Райскому, Б.С. Виленскому, 1988).
Данные эпидемиологических исследований показали, что аг ранулоцитоз возникает примерно у 1% больных, лечившихся клозапином. Из них в 92% случаев в течение первых 20 недель тера пии. У больных в возрасте 50-60 лет вероятность развития агранулоцитоза в 15 раз больше, чем у лиц молодого возраста. Частота развития агранулоцитоза у женщин в два раза больше, чем у мужчин. В то же время развитие агранулоцитоза не зависит от дозы препарата [Morrison D., 1996].
Лечение. При появлении признаков лейкопении следует от менить все препараты. Лечение лекарственного агранулоцитоза, помимо обязательной отмены нейролептиков, включает (особен но в тяжелых случаях) назначение кортикостероидов, лейкоци тарной массы, витаминов группы В, РР и должно проводиться под контролем врачей гематологов. При присоединении инфек ционных заболеваний, сопровождающихся лихорадкой, назнача ются антибиотики широкого спектра действия.
Профилактика. Больным, получающим нейролептики, не реже 1раза в мес проводится общий анализ крови. При изменении в клиническом анализе крови (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) дальнейшая терапия должна проводится с особой осторож-
72
ностью или полностью прекращаться. Если у больного, получаю щего нейролептики (аминазин, тиоридазин, лепонекс), возникло инфекционно-воспалительное заболевание, сопровождающееся ли хорадкой, контроль формулы крови следует проводить еженедель но, чтобы не пропустить начало развития агранулоцитоза.
Внезапная смерть больных психической патологией при лече нии нейролептическими препаратами описывалась неоднократно в зарубежной литературе. При этом при патологоанатомическом исследовании не удавалось обнаружить очевидной патологии, приведшей к летальному исходу. Случаи внезапной смерти от мечены при лечении различными нейролептиками [Smith R. et al., 1980]. Предполагается, что случаи внезапной смерти пси хических больных в процессе нейролептической терапии связаны с развитием острой коронарной недостаточности и нарушением сердечного ритма (мерцанием желудочков) при бессимптомно протекающей ишемической болезни сердца. Сопоставление частоты случаев внезапной смерти в общей попу ляции и у психических больных, длительно принимающих ней ролептики, составило соответственно 0,2% и 0,07%, что не позволяет считать нейролептическую терапию фактором, повыша ющим риск внезапной смерти [Ungvari G., 1981, Leber Р.. 1980].
2.6. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
2.6.1. Факторы риска и ранняя диагностика злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС)
Злокачественный нейролептический синдром, впервые опи санный J. Delay и соавт. (1960), является одним из наиболее опас ных осложнений нейролептической терапии. Смертность при ЗНС по данным различных авторов составляет от 15 до 38 % [Caroff S., 1980; Levenson J., 1985].
Эпидемиологическое исследование, проведенное на материа ле одной из крупнейших психиатрических больниц г. Москвы - Клинической психиатрической больницы №4 им. П. Б. Ганнуш кина, показало, что в течение года развитие ЗНС наблюдается в среднем у 3-4 больных. За этот период в больнице лечатся более 9 тысяч человек, из них нейролептическая терапия назна чается около 7 тысячам больных. Если подсчитать частоту разви
тия ЗНС, она составит 0,03-0,04% от числа всех лечившихся,
Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/ 73
независимо от нозологии. Сходные данные по частоте развития ЗНС приводят V. Neppe (1984) и Р. Keck и соавт. (1991).
Злокачественный нейролептический синдром, как правило, развивается у больных приступообразнотекущей формой шизоф рении и шизоаффективным психозом (F 20.0x1 и F 25.0-F 25.2 по критериям МКБ-10). Появление симптомов ЗНС происходит на фоне лечения различными нейролептиками, вне зависимости от их дозировок (табл. 2.5). Более чем в одной трети случаев возник новение осложнения можно связать с быстрым наращиванием дозы препарата или с добавлением новых препаратов более мощ ного антипсихотического действия. Например, при добавлении к аминазину галоперидола или мажептила. В некоторых случаях ЗНС развивается после резкого прекращения нейролептической терапии.
|
Таблица 2.5. |
НЕЙРОЛЕПТИКИ, ВЫЗВАВШ ИЕ РАЗВИТИЕ ЗНС |
|
[Малин Д .И , Костицын Н .В ., 1996] |
|
Препарат |
Количество больных абс. (%) |
Галоперидол + аминазин |
20 (24,7) |
Галоперидол |
17 (21,0) |
Аминазин |
13(16,0) |
Мажептил |
7 (8,6) |
Триседил |
5(6,2) |
Трифтазин |
4 (4,9) |
Трифтазин + галоперидол |
4 (4,9) |
Модитен-депо |
3(3,7) |
Мажептил + галоперидол |
2 (2,5) |
Пипортил |
2 (2,5) |
Семап |
1 (1,2) |
Сонапакс |
1 (1,2) |
Эглонил |
1 (1,2) |
Лепонекс |
1 (1,2) |
Определенной зависимости возникновения симптомов ЗНС от времени начала терапии не отмечается. Осложнение появляется в разные сроки с момента начала нейролептической терапии, ночаще на 2—3-й неделе лечения. Как видно из представленных в таблице данных, наиболее часто осложнение развивается при применении нейролептиков с выраженным общим и избира тельным антипсихотическим действием и высокой экстрапи
74
рамидной активностью. Однако не исключена возможность воз никновения ЗНС и при применении нейролептиков с минимально выраженной экстрапирамидной активностью, таких как сонапакс, эглонил, лепонекс, рисперидон , что не противо речит литературным данным [Levinson J., 1985; Pope Н. et al., 1986; Lee H. et al., 1994].
Необходимо отметить, что факторы, вызывающие неперено симость нейролептиков и приводящие к развитию осложнения, до настоящего времени остаются мало изученными. Н. Itoh и со авт. (1977) предполагают, что физическое истощение и дегидра тация могут приводить к повышению чувствительности к нейролептикам и способствовать появлению ЗНС. Многие иссле дователи указывают на церебральную органическую недостаточ ность, как на фактор, способствующий развитию осложнения [Meitzer Н., 1973; Geller В., Greydarus D., 1979; Levenson J., 1985]. J. Delay, P. Deniker (1968) отметили, что ЗНС развивает ся чаще улиц, в анамнезе которых имели место черепно-мозговая травма, психическое недоразвитие и другие признаки церебраль ной органической недостаточности.
Наши исследования показали [Малин Д.И., 1989], что ЗНС,
как правило, |
развивается |
у больных |
приступообразнотекущей |
|
шизофренией |
или |
шизоаффективным |
психозом (рекуррентная |
|
шизофрения) |
при |
наличии |
так называемой патологически изме |
|
ненной почвы в понимании С. Г. Жислина (1965), обусловлен ной церебральной органической недостаточностью со слабостью диэнцефальных структур головного мозга и склонностью к аллер гическим реакциям. Изучение особенностей реагирования боль ных на психофармакотерапию в предшествующих развитию ЗНС приступах выявило плохую переносимость нейролептиков, прояв лявшуюся в раннем возникновении экстрапирамидных рас стройств, экстрапирамидно-психотических обострений, аллерги ческих реакций на препараты.
В целом же течение эндогенных психозов до развития ЗНС не отличалось от закономерностей течения, описанных А. В. Снежневским (1969), Р.А. Наджаровым (1972), Т. Ф. Пападопулосом (1975) при приступообразно-прогредиентной и рекуррентной ши зофрении. Развитию гипертермии и тяжелых соматовегетативных нарушений предшествует появление экстрапирамидного побочного эффекта в виде акинето-ригидного или гиперкинето-ригидного син дрома, с одновременным обострением психопатологической симп
Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта 75 https://meduniver.com/
томатики и появлением выраженных кататонических расстройств. Так, на фоне повышения мышечного тонуса с симптомом «зубча того колеса», тремора, акатизии, усиливается страх, тревога, рас терянность, нарастает психомоторное, возбуждение, которое сра зу же приобретает кататонический характер - с импульсивностью, негативизмом, речевыми и двигательными стереотипиями, сменя ющееся ступором с мутизмом и явлениями каталепсии. Развитие ступора с явлениями мутизма, каталепсии и активного негативизма может происходить и без предшествующего периода кататоническо го возбуждения.
Параллельно с появлением кататонических нарушений проис ходит развитие иллюзорно-фантастических и онейроидно-катато- нических расстройств. В ряде случаев, одновременно с обостре нием психоза, происходит инверсия аффекта. При этом депрессивно-параноидные расстройства, имевшиеся до развития осложнения, сменяются экспансивно-парафренными, а экспан- сивно-парафренные —депрессивно-бредовыми. Подобный фено мен был описан И.Я. Гуровичем (1971) как один из вариантов эк- страпирамидно-психотического обострения. Кататоническая симптоматика, выраженность которой в процессе развития ЗНС нарастает, перекрывает экстрапирамидные нарушения и домини рует в статусе.
^ В последующем, по мере нарастания выраженности экстрапирамидных и кататонических расстройств, присоединяются соматовегетативные нарушения, появляется и нарастает гипертермия, возникают изменения гомеостаза. В ряде случаев может происхо дить практически одновременное острое развитие экстрапирамидных нарушений, преимущественно в рамках пароксизмального экстрапирамидного синдрома, кататонических расстройств и гипертермии.
Таким образом, при развитии ЗНС динамика психопатологи ческой симптоматики приобретает закономерный, стереотипный характер, независимо от особенностей предшествующего течения заболевания и имеющихся психопатологических расстройств.
Инициальный период ЗНС характеризуется появлением выра женной экстрапирамидной симптоматики с одновременным обо стрением психоза по экстрапирамидно-психотическому типу с преобладанием кататонических расстройств. Сочетание кататони ческой и экстрапирамидной симптоматики является характерным признаком инициального периода ЗНС, важным для ранней диаг ностики осложнения.
76
2.6.2. Клиническая картина развернутого периода ЗНС
Клиническая картина развернутого периода ЗНС характеризу ется сложным симптомокомплексом, слагающимся из нарушений в психической, неврологической и соматической сферах.
Психические нарушения при ЗНС, характеризуются кататони ческими расстройствами и различными синдромами нарушенного сознания.
Кататонические расстройства, выраженность которых в про цессе развития ЗНС нарастает, доминируют в психическом стату се и, наряду с синдромами помраченного сознания, определяют психопатологическую картину приступа. В подавляющем боль шинстве случаев (82,7% больных) кататоническая симптоматика характеризуется ступором. Развитию ступорозных явлений может предшествовать период кататонического возбуждения, вслед за которым, происходит повышение мышечного тонуса, нараста ние заторможенности, появление мутизма, явлений каталепсии. Ступор с восковой гибкостью быстро переходит в ступор с негати визмом. Любая попытка изменить положение тела больного встречает резкое сопротивление. Мутизм на короткое время мо жет сменяться речевым возбуждением с эхолалией, вербигерацией, двигательными и речевыми стереотипиями, на фоне сохраня ющейся генерализованной мышечной ригидности. Развитие кататонического ступора может происходить без предшествующе го периода кататонического возбуждения.
Одновременно с появлением кататонической симптоматики обнаруживались иллюзорно-фантастические расстройства или онейроидное помрачение сознания.
При ухудшении состояния, нарастании соматовегетативных нарушений, усилении гипертермии и утяжелении расстройств со знания до аментивного и сопорозно-коматозного, происходит понижение мышечного тонуса, исчезновение каталепсии, нега тивизма, спастический ступор сменяется вялым. При аменции возникает хаотическое возбуждение, ограниченное пределами по стели, немое или с речевой инкогеренцией.
Неврологические расстройства при ЗНС, характеризуются как экстрапирамидными нейролептическими синдромами, так и на рушениями иного характера, указывающими на заинтересован ность различных структур ЦНС.
Так в ряде случаев наблюдается расстройства черепномозго
вой иннервации - недостаточность и нарушения конвергенции,
Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта 77 https://meduniver.com/
появление нистагма. Исследование сухожильных и периостальных рефлексов обнаруживает их патологическое оживление и неравно мерную выраженность. Часто отмечается ослабление брюшных рефлексов. В некоторых случаях определяются нестойкие патологи ческие кистевые и стопные пирамидные симптомы: Бабинского, Оппенгейма, Россолимо, Шефера, Гордона, Якобсона-Ласка.
Описанная выше очаговая неврологическая симптоматика вы является на высоте развития осложнения, сочетается с экстапирамидными расстройствами, не обнаруживает тенденции к дальней шему развитию и, как правило, бывает нестойкой.
На электроэнцефалограмме у больных ЗНС выявляются выра женные диффузные изменения корковой активности, указываю щие на нарушения глубоких, преимущественно мезо- и диэнцефальных структур мозга (снижение амплитуды и дезорганизация альфа-ритма, обилие медленных дельта- и тета-волн, генерализо ванная бета-активность, отсутствие региональных различий).
Соматические нарушения при ЗНС характеризуются гипертер мией центрального генеза в диапазоне 37,5-40°С, с неправильным характером температурной кривой в течение суток. Повышение температуры тела сопровождается выраженными соматовегетативными нарушениями: тахикардией от 90 до 180 уд в мин с харак терной пульсо-температурной диссоциацией, учащением дыхания до 25-40 в мин, нарушением микроциркуляции, сопровождаю щейся бледностью и потливостью кожных покровов, колебанием АД. Если в первые сутки с момента развития ЗНС отмечается тен денция к повышению АД, то в последующем, по мере нарастания тяжести соматического состояния, происходит его снижение, вплоть до коллапса.
В процессе развития ЗНС происходит нарастание гипертер мии, утяжеление соматовегетативных расстройств, появляются гемодинамические сдвиги, нарушения основных параметров го меостаза и, в первую очередь, водного и электролитного баланса.
Течение ЗНС сопровождается развитием гиповолемии. Кли нически признаки дегидратации проявляются сухостью языка, слизистых оболочек, снижением тургора кожи, заострением черт лица, которое прибретает характерный для токсикоза вид. О на личии дегидратации свидетельствует понижение центрального ве нозного давления, уменьшение диуреза, сгущение крови с повы шением гематокрита и фибриногена.
Электролитные нарушения характеризуются снижением кон центрации ионов калия ниже 3,5 ммоль/л (при норме 3,5
78
-5,5 ммоль/л) в плазме крови, при нормальной или несколько по ниженной концентрации ионов натрия (норма 135-145 ммоль/л).
Нарастание гемодинамических расстройств, нарушений водноэлектролитного баланса на фоне гипертермии, приводят к развитию отека мозга, падению сердечной деятельности и являются непосред ственной причиной смерти у больных ЗНС.
При паталогоанатомическом исследовании в этих случаях об наруживается отек и набухание головного мозга, полнокровие и дистрофия внутренних органов.
В общем анализе крови у больных ЗНС отмечаются характер ные изменения, которые наряду с клиническими симптомами мо гут использоваться для диагностики осложнения. Характерным яв ляется ускорение СОЭ от 15 до 70 мм/ч (в среднем 36,1 ±3,9 мм/ч), снижение количества лимфоцитов до 3-17% (в среднем 12,3± 1,6%), при незначительном лейкоцитозе от 7х109/л до 14х109/л (в сред нем 10,3+0,29 109/л). Биохимический анализ крови выявляет сни жение белка до 45-65 г/л (в среднем 60,2±4,7 г/л), повышение мочевины до 5,8-12,3 ммоль/л (в среднем 9,8±0,73 ммоль/л), кре атинина до 0,15 ммоль/л (в среднем 0,157±0,01 ммоль/л). Наблю дается также повышение концентрации основных тканевых фер ментов в плазме крови — креатинфосфокиназы (КФК), аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (ACT) трансаминаз, что сви детельствует о деструкции клеточных мембран и поражении гема тоэнцефалического барьера и внутренних органов [Б.Д. Цыган ков, 1988]. Изменение лабораторных показателей у больных эндогенными психозами, осложненными ЗНС, представлено в табл. 2.6.
Вликворе у больных ЗНС специфических изменений - цитоза
ивысокого содержания белка, характерных для инфекционных за болеваний ЦНС, не обнаруживается. В некоторых случаях отме чается незначительное повышение ликворного давления, что, по нашему мнению, может быть связано с отеком мозга.
Клиническая картина и течение ЗНС зависят от присоединив шихся соматических осложнений. В 48,2% случаях течение ЗНС осложнялось пневмонией. Для развития пневмонии, по нашему мнению, имелся ряд предрасполагающих моментов: а) неподвиж ное положение больных, находящихся в кататоническом ступоре; б) нарушение экскурсии грудной клетки из-за выраженного мы шечного гипертонуса, распространяющегося и на дыхательные мышцы; в) нарушение акта глотания, приводящего к аспирации пищи; г) понижение иммунитета на фоне лимфопении.
Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта 79 https://meduniver.com/