3 курс / Фармакология / Побочное_действие_психотропных_средств_Малин_Д_И_2000

альфа-1-адренорецепторов и снижение чувствительности альфа-2- адренорецепторов, а также изменение активности циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), участвующего в регуляции об­ менных процессов на рецепторном уровне. Эти изменения корре­

ния на рецепторном уровне обнаруживаются при проведении ЭСТ, которая, как известно, является одним из эффективных методов лечения депрессии, что говорит об общих нейрохимичес­ ких механизмах реализации антидепрессивного эффекта [Каплан Г. И., Седок Б.Дж., 1994; Lerer В. et al., 1992].

Кроме того большинство антидепрессантов способны непос­ редственно связываться с постсинаптической мембраной нейро­ нальных рецепторов, препятствуя действию нейромедиаторов и оказывая тем самым прямое действие.

Разные антидепрессанты по-разному влияют на моноаминергические структуры и обладают различными фармакодинамическими характеристиками. По механизму действия все антидепрес­ санты могут быть разделены на 2 основные группы: 1-я —антидеп­ рессанты-ингибиторы моноаминоксидазы необратимого и обратимого действия; 2-я - антидепрессанты-ингибиторы нейро­ нального захвата моноаминов неизбирательного и избирательного действия. Выделяют также антидепрессанты с другим или еще до конца не известным механизмом действия (табл. 4.1).

Антидепрессанты - фенелзин (нардил), транилципромин (трансамин), ниаламид (нуредал) обладают способностью нео­ братимо ингибировать моноаминоксидазу (МАО)-фермент, вызы­ вающий окислительное дезаминирование и инактивацию моно­ аминов (норадреналина, дофамина, серотонина) — основных нейромедиаторов, способствующих передаче нервного возбужде­ ния в ЦНС. Ингибирование МАО приводит к накоплению моно­ аминов и усилению их активирующего влияния. Выделяют два типа фермента МАО - тип А и тип Б. МАО типа А активирует большей частью дезаминирование норадреналина, адреналина, дофамина, а МАО типа Б - дезаминирование фенилэтиламина и некоторых других аминов. Антидепрессанты необратимые инги­ биторы МАО оказывают влияние на два типа фермента одновре­ менно. При их применении наблюдается большое количество по­ бочных эффектов, так как препараты этой группы полностью разрушают МАО и для ресинтеза фермента требуется не менее

130

2 нед. Они назначаются в основном при резистентности к другим антидепрессантам.

Таблица 4. / .

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

(составлена на основании принципа классификации, предложенного М .Д . Машковским, 1993)

I. Антидепрессанты - ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

11 Антидепрессанты —ингибиторы нейронального захвата моноаминов

структуры:

Мапротилин (людиомил) Миансерин (леривон) Миртазапин (ремерон) Амоксапин и др.

III. Антидепрессанты с другими механизмами действия различных химических групп.

1. Тианептин (коаксил)*** и др

Примечание:

*Антидепрессанты этой группы ингибируют обратный захват раз­ ных нейромедиаторных аминов (норадреналина, дофамина, серотонина) Вместе с тем различные препараты относительно избирательно (неравно­ мерно) ингибируют захват различных моноаминов.

**Препараты - избирательные ингибиторы обратного захвата до­ фамина цитируются по С.Н. Мосолову (1995).

***В отличие от серотонинергических антидепрессантов, тианептин (коаксил) не угнетает, а наоборот повышает обратный захват серотонина

пресинаптической мембраной нейронов коры головного мозга и гиппокампа.

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/131

Существует большая группа антидепрессантов, оказывающих обратимое ингибирующее воздействие на МАО типа А или одно­ временно на два типа А и Б. К числу таких препаратов относятся: пиразидол, моклобемид, тетриндол, бефол, инказан, индопан, сиднофен. Это препараты умеренной тимоаналептической актив­ ности с преобладанием активирующего действия, они не вызыва­ ют развития серьезных побочных эффектов и осложнений, харак­ терных для антидепрессантов необратимых ингибиторов МАО.

Другая группа антидепрессантов стимулирует монаминергическую активность коры головного мозга за счет торможения об­ ратного захвата моноаминов. При этом различают препараты, ко­ торые избирательно и неизбирательно угнетают обратный захват моноаминов. К группе препаратов неизбирательно угнетающих обратимый захват моноаминов относятся: трициклические анти­ депрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин и др.) и антидепрессанты тетрациклической структуры (мапротилин, миансерин, амоксапин и др.). Антидепрессанты этой группы инги­ бируют обратимый захват разных нейромедиаторов (норадренали­ на, дофамина, серотонина). Вместе с тем различные препараты относительно избирательно ингибируют захват разных моноами­ нов. Например, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин более активно тормозят захват норадреналина; амитриптилин, имипра­ мин, доксепин тормозят преимущественно захват норадреналина и серотонина, а кломипрамин в 5 раз сильнее блокирует обрати­ мый захват серотонина, чем норадреналина [Машковский М.Д., 1993, Мосолов С.Н., 1995].

Достижением последних лет явилось создание нового поколе­ ния антидепрессантов избирательно ингибирующих обратный зах­ ват серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам, тразадон). !Эти препараты (при достаточно выраженном тимоаналептическом действии) не вызывают холино­ литических, кардиотоксических и других побочных эффектов, ха­ рактерных для классических трициклических антидепрессантов, что значительно расширяет возможности их применения.

Поскольку развитие побочных эффектов напрямую зависит от фармакодинамических характеристик препаратов, то современные научные разработки нейрофармакологических средств вообще и антидепрессантов в частности идут по двум основным направлени­ ям: 1) получение препаратов с узким избирательным механизмом действия, например, избирательно воздействующих на отдельные подтипы серотониновых рецепторов; 2) создание препаратов с

132

Таблица 4.

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ И СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

(по данным литературы и собственного опыта применения препаратов)

Примечание:

*Антидепрессанты —необратимые ингибиторы МАО

**Антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата

серотонина

***Так называемые малые антидепрессанты. Эти препараты лише­ ны выраженных побочных эффектов и обладают умеренной тимоаналептической активностью. Показанием к их назначению являются неглубокие

134

Лечение больных депрессиями существенно зависит от нозоло­ гии. При лечении психогенных депрессий помимо антидепрес­ сантов назначаются транквилизаторы, препараты нейрометаболического действия, адаптогены [Корнетов Н.А., 1993], ведущую роль играет психотерапия [Kielholz Р., 1965]. В лечении сомато­ генных депрессий основной акцент делается на лечение сомати­ ческой патологии, антидепрессанты и психотерапия играют при этом вспомогательную роль и назначаются симптоматически. Длительная терапия антидепрессантами, часто в сочетании с ней­ ролептиками, показана при лечении депрессивных и депрессив­ но-бредовых состояний у больных маниакально-депрессивным психозом, шизофренией и шизоаффективным расстройством.

В последнее время появились данные об эффективности при­ менения антидепрессантов с определенными нейрохимическими свойствами при лечении нарушений не депрессивного характера.

Высокая эффективность антидепрессантов обратимых и необра­ тимых ингибиторов МАО (моклобемида, фенелзина) обнаружена при лечении социальной фобии [Монтгомери Д.Н., 1998; Levin А., Liebowitz М., 1987; Versioni М. et al., 1992; Bisserbe J., 1994].

Для лечения панического расстройства используются мелкпрамин, кломипрамин, ингибиторы монооксидазы необратимого дей­ ствия (фенелзин) и антидепрессанты избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина [Калинин В.В., Максимова М.А., 1993; Аведисова А.С., 1997; Sheehan D., 1984; Chamey D. et al., 1986; Marks I., 1987 и др.].

Обсессивно-компульсивные расстройства достаточно хорошо реагируют на антидепрессанты с высокой серотонинергической ак­ тивностью - кломипрамин и избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина —флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам [Montgomery S.A., 1996; Fineberg N., 1996 и др.]. При булимическом неврозе эффективным оказалось примене­ ние флуоксетина. Имипрамин (мелипрамин) с успехом применя­ ется при энурезе, нервной анорексии [Каплан Г.И., Седок Б.Дж., 1994]. Антидепрессанты в сочетании с транквилизаторами и нейро­ лептиками успешно применяют при хронических болевых синдро­ мах. Имеются указания о применении антидепрессантов в клинике внутренних болезней при лечении синдрома раздражения толстого кишечника, пептической язве, астме, нейродермите, вегетодиэнцефальных кризах [Райский В.А., 1988; Мосолов С.Н., 1995].

Общими противопоказаниями для назначения антидепрессан­ тов являются острые и хронические заболевания печени и почек

136

тримипрамин, мапротилин, и др. Три- и тетрациклические анти­ депрессанты могут сочетаться с нейролептиками, транквилизато­ рами, нормотимиками и другими антидепрессантами аналогичной химической группы.

При сочетании антидепрессантов с нейролептиками и транк­ вилизаторами происходит усиление седативного эффекта препара­ тов и их угнетающего влияния на ЦНС, потенциируются холино­ литические эффекты. При этом замедляется метаболизм препаратов и повышается их концентрация в крови. При сочета­ нии антидепрессантов с карбамазепином за счет индукции карбамазепином микросомальных печеночных ферментов происходит более быстрая биотрансформация антидепрессантов и уменьше­ ние их концентрации в плазме крови. При сочетании с ноотропами (пирацетамом) возможно усиление тимоаналептического эф­ фекта и уменьшение нежелательных побочных эффектов трициклических антидепрессантов [Машковский М.Д. и др., 1989]. Уменьшение побочного эффекта трициклических и тетра­ циклических антидепрессантов наблюдается при их сочетании с витамином [Балткайс Я.Я., Фатеев В.А., 1991].

Три- и тетрациклические антидепрессанты уменьшают антигипертензивные эффекты гипотензивных средств и в некоторых случа­ ях могут приводить к парадоксальным реакциям и повышению АД. Они в 2-10 раз потенциируют прессорные эффекты симпатомиметиков прямого действия - норадреналина, адреналина, мезатона и могут вызывать при сочетанном применении тяжелые ослож­ нения в виде гипертонического криза с кровоизлиянием в мозг [Спивак Л.И., Райский В.А., Виленский Б.С., 1988].

Три- и тетрациклические антидепрессанты замедляют метабо­ лизм антикоагулянтов непрямого действия (неодикумарина, фенилина и др.). Оральные контрацептивы, противовоспали­ тельные препараты (салицилата, амидопирин, бутадион), циметидин, изониазид угнетают биотрансформацию антидепрессан­ тов, повышают их концентрацию в крови и усиливают их основ­ ное действие и побочные эффекты.

Трициклические антидепрессанты обладают хинидино-подоб- ным и кардиотоксическим эффектом. Поэтому при их сочетании с антиаритмическими препаратами (хинидином, новокаинамидом, аймалином, верапамилом), сердечными гликозидами и бета-адреноблокаторами возможно усиление кардиотоксического и отрицательного инотропного действия последних [Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К., 1993; 1997].

138