3 курс / Фармакология / Побочное_действие_психотропных_средств_Малин_Д_И_2000

клинического улучшения в случаях резистентности к монотерапии каким-либо одним препаратом. Однако не во всех случаях одно­ временное назначение большого количества психотропных средств бывает клинически оправданным. У психических больных с сопутствующей соматической патологией психотропные сред­ ства назначаются в комбинации с другими лекарственными пре­ паратами, применяемыми при лечении различных соматических заболеваний.

При совместной назначении нескольких фармакологических средств следует учитывать лекарственные взаимодействия препа­ ратов. Установлено, что при назначении 1-5 препаратов побоч­ ные эффекты, связанные с их применением наблюдаются у 4% больных. При одновременном применении 16-20 медикамен­ тов осложнения наблюдаются у 54% больных [Балткайс Я.Я., Фатеев В.А., 1991].

Под взаимодействием лекарственных препаратов подразумева­ ются такие явления, когда одновременное назначение двух или более лекарственных веществ дает эффект, отличающийся от эф­ фекта, наблюдаемого при применении каждого из них в отдельно­ сти. Результатом взаимодействия лекарственных веществ чаще яв­ ляется изменение интенсивности эффекта препаратов, реже наблюдаются качественные изменения в их действии.

Отмечают разные виды лекарственных взаимодействий на кли­ ническом уровне. Если при сочетании двух препаратов действие их равняется сумме эффектов, вызываемых каждым из препаратов в отдельности, то говорят о суммации или аддиктивном синергизме (ЭфАБ=ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетанном на­ значении нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, антигистаминных средств наблюдается суммация их седативного действия и увеличивается угнетающее влияние на ЦНС.

Если в результате взаимодействия лекарственных веществ на­ блюдается значительное усиление эффективности одного из них под влиянием другого и конечное действие препарата превышает сумму эффектов, вызываемых каждым препаратом в отдельности, то говорят о потенциировании и супрааддиктивном синергизме (ЭфАБ>ЭфА+ЭфБ). Примером супрааддиктивного синергизма является усиление нейролептиками (аминазином, дроперидолом) и транквилизаторами (диазепамом, феназепамом) действия мест­ ных и центральных анестетиков и мышечных релаксантов, в связи с чем эти психотропные средства используются для нргмгдпкации перед проведением наркоза.

30

из-за отрицательного связывания с белками крови [Балткайс Я.Я., Фатеев В.А., 1991].

Действие психотропных средств может существенно зависеть от их выделения из организма. Отмечено, что тетурам может уменьшать выделение хлордиазепоксида (элениума). Фенотиазины стимулируют экскрецию солей лития, фенобарбитал увеличи­ вает экскрецию аминазина [Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В. К., 1993; 1997].

В последние годы важное значение в механизмах лекарствен­ ных взаимодействий психотропных средств отводится процессам биотрансформации препаратов в печени с участием ферментов микросомального окисления цитохромов P-450 [Brosen К., et al., 1993; Pollack В., 1994; Ciraulo D. et al., 1994; Lane R., 1996; Carson S., 1996J.

Ксенобиотики и многие лекарственные вещества, в том числе и психотропные препараты, подвергаются метаболизму в резуль­ тате микросомального окисления, связываясь с цитохромами Р-450. Эти цитохромы являются первичными компонентами в окислительной ферментативной системе. Дальнейшее окисление лекарственных препаратов происходит под влиянием оксидазы и редуктазы, при участии НАДФ и молекулярного кислорода

Разные лекарственные средства, могут повышать или снижать активность микросомальных ферментов, а некоторые даже их раз­ рушают (табл. 1.4). При одновременном назначении психотроп­ ных средств с индукторами микросомальных ферментов (барбиту­ раты, рифампицин, изониазид, карбамазепин, фенитоин) их метаболизм ускоряется, что приводит к снижению эффективнос­ ти психофармакотерапии [Carson S., 1996].

При сочетании с ингибиторами микросомальных печеночных ферментов (циметидином, хинидином, эритромицином и други­ ми макролидами) наоборот, метаболизм психотропных средств замедляется, что приводит к усилению терапевтического дей­ ствия препаратов, при котором могут появляться их побочные эффекты. Например, вальпроат натрия за счет ингибирующего влияния на ферменты микросомального окисления может приво­ дить к повышению содержания в плазме крови некоторых анти­ депрессантов. Неспецифический ингибитор микросомальных ферментов печени циметидин приводит к повышению концентра­ ции ряда психотропных препаратов в плазме крови при их совмес­ тном назначении. Взаимодействия, приводящие к повышению концентрации препарата в плазме крови, имеют важное значение

32

Таблица 1.4.

ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И НЕКОТОРЫХ ВЕЩЕСТВ НА АКТИВНОСТЬ МИКРОСОМАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ФЕРМЕНТОВ ЦИТОХРОМА Р-450 ПЕЧЕНИ

(по данным Л.Е. Холовова, В.П. Яковлева, 1985; Я.Я. Балткайса, В.А. Фа­ теева, 1991; Ю.Б. Белоусова, В. С. Моисеева, В. К. Лепахина, 1993, 1997; R. Lane 1996; S. Carson 1996)

мепробамат,

диазепам,

кофеин.

Ненаркотические анальгетики: бутадион, амидопирин. Антиконвульсанты: фенитоин, карбамазепин, бензонал.

Лекарственные средства других групп:

зиксорин,

рифампицин,

изониазид,

хлорциклизин,

димедрол,

хинин,

кордиамин,

спиронолактон.

Вещества:

этанол,

никотин, хлорсодержащие пестициды

П р и м е ч а н и е : *Ряд лекарственных средств - амфетамины, антиаритмические средства, стероидные гормоны, оральные контрацептивы, нейролепти­ ки, антидепрессанты, транквилизаторы и др. при совместном назначении вызывают конкурентное ингибирование ферментов микросомального окис­ ления цитохрома Р-450 печени, что приводит к повышению их концентра­ ции в крови.

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта 33 https://meduniver.com/

для лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, при близости терапевтического и токсического уровней концент­ рации в плазме крови. Из психотропных средств к препаратам с узким терапевтическим индексом относятся трициклические ан­ тидепрессанты, препараты солей лития и вальпроевой кислоты, карбамазепин.

Разные препараты подвергаются биотрансформации при учас­ тии различных изоферментов цитохрома Р-450 (табл. 1.5). Угне­ тение биотрансформации одного лекарственного вещества другим в результате конкурентного ингибирования микросомальных фер­ ментов печени возможно в тех случаях, когда в метаболизме обоих веществ участвуют одни и те же ферменты. Так при совместном назначении кодеина и хинидина (оба препарата Метаболизируются семейством изофермента цитохрома P-4502D6) исчезает обезбо­ ливающий эффект кодеина в результате нарушения его метаболиз­ ма и превращения в морфин. Отмечено повышение (по этой же причине) уровня имипрамина, дезипрамина и карбамазепина при их совместном назначении с флуоксетином. Нейролептик клозапин (азалептин, лепонекс) предположительно является суб­ стратом для цитохрома P-450IA2. При совместном назначении клозапина с флувоксамином, метаболизирующегося с помощью этого же изофермента, повышается концентрация клозапина в плазме крови [Lane R., 1996].

С целью профилактики нежелательных лекарственных взаимо­ действий, одновременное назначение средств, подвергающихся биотрансформации одним и тем же изоферментом семейства цитохромов Р-450, следует избегать. Информация о том, какие препараты являются субстратами и ингибиторами изоферментов цитохрома Р-450, может помочь врачам предвидеть возможные неблагоприятные лекарственные взаимодействия, предупредить нежелательные побочные эффекты и выбрать оптимальную тера­ певтическую тактику. Поэтому в последние годы The United States Food and Drug Administration (FDA) требует от производителей ле­ карств указывать какие основные изоферменты цитохрома Р-450 участвуют в метаболизме нового препарата.

Психотропные препараты могут взаимодействовать между со­ бой и с другими препаратами на уровне рецепторов или нейроме­ диаторов. При этом не происходит изменение биотрансформации лекарственных средств. Подобного рода взаимодействия называ­ ют фармакодинамическими.

34

36

Внимание! С целью избежания конкурентного ингибирования микросомальных ферментов печени следует избегать совме­ стного назначения препаратов метаболизированных одним семейством изоферментов цитохрома Р-450.

Примером фармакодинамического взаимодействия и конку­ рентного воздействия на рецепторы является сочетание нейролеп­ тиков производных фенотиазина и трициклических антидепрес­ сантов с центральными альфа-2-адреномиметиками (клофелин, допегит), в результате чего уменьшается гипотензивный эффект последних. Другим примером является усиление выраженности центральных и периферических холинолитических эффектов при сочетании нейролептиков и трициклических антидепрессантов. В качестве примера влияния на медиаторы можно привести развитие артериальной гипертензии и других побочных явлений при сочетан­ ном назначении трициклических антидепрессантов и адреномиметиков с антидепрессантами ингибиторами моноаминоксидазы.

Существуют также физико-химические и химические взаимо­ действия, которые могут происходить как в организме человека, так и вне его: в шприце или в системе для инфузий, в результате которых образуются соединения, обладающие или необладающие биологической активностью.

Наиболее важные лекарственные взаимодействия будут изло­ жены в главах, касающихся описания побочных действий психо­ тропных препаратов различных классов.

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта 37 https://meduniver.com/

Глава 2.

П О БО ЧН О Е ДЕЙ СТВИЕ НЕЙРО ЛЕП ТИ КО В

2.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕЙРОЛЕПТИКОВ

Нейролептические средства —нейролептики (Neuron [греч.] — нерв, Leptos [греч.] —нежный, тонкий) составляют одну из глав­ ных групп современных психотропных препаратов и занимают центральное место в клинической психофармакологии. Синони­ мами термина «нейролептики» являются «антипсихотические средства», «большие транквилизаторы», «нейроплегики» [plege (греч.) - удар].

К нейролептическим средствам относятся препараты различ­ ных химических групп, обладающие рядом общих психофармако­ логических свойств. Эти свойства наиболее полно были сформу­ лированы J. Delay и Р. Deniker (1961):

1.Психолептическое действие без снотворного влияния (спо­ собность оказывать успокаивающее действие и вызывать состояние эмоциональной индифферентности);

2.Купирующее действие в отношении различных видов воз­ буждения, включая и маниакальное;

3.Редуцирующее влияние на некоторые острые, хронические

иэкспериментальные психозы;

4.Способность вызывать характерные неврологические и ве­ гетативные нарушения;

5.Преобладающее воздействие на подкорковые структуры

ЦНС.

Позднее A. Carlsson и соавт. (1963) показали, что особенно­ сти клинического действия нейролептиков обусловлены, в первую очередь, их общими нейрохимическими свойствами, заключаю­ щимися в способности избирательно блокировать дофаминные ре­ цепторы в ЦНС.

Нейролептики оказывают многостороннее действие на орга­ низм. Их психофармакологические свойства складываются не только из психотропного, но и из нейротропного и соматотроп­ ного действия (табл. 2.1). Нейротропные и соматотропные эф­ фекты нейролептиков являются нежелательными и обуславливают развитие побочных эффектов.

38