3 курс / Фармакология / Побочное_действие_психотропных_средств_Малин_Д_И_2000

ретикулярной формации, вестибулярном аппарате и спинном моз­ ге. Существует тесная связь между бензодиазепиновыми рецепто­ рами, для которых бензодиазепины являются экзогенными лиган­ дами, и ГАМК-рецепторами. Считается, что действие транквилизаторов на бензодиазепиновые рецепторы приводит к увеличению активности ГАМК-ергической системы, оказывающей тормозящее влияние на другие нейромедиаторные системы мозга, что приводит к изменению активности норадреналина, серотони­ на, дофамина и ацетилхолина в ЦНС. С угнетением адренерги­ ческих и норадренергических систем мозга предположительно свя­ зывают гипнотическое (снотворное) и седативное действие транквилизаторов, с воздействием на серотонинергическую сис­ тему —анксиолитическое действие препаратов. Миорелаксирующий эффект транквилизаторов связан с тормозящим влиянием на передачу нервного возбуждения в спинном мозге и вос­ ходящей ретикулярной формации, а не с периферическим курареподобным действием препаратов [Машковский М.Д., 1993; Белоусов Ю.Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. 1993; 1997; Kostowski W. 1988].

Показанием для назначения транквилизаторов является широ­ кий круг психопатологических расстройств невротического уров­ ня, возникающих у больных неврозами и реактивными состояни­ ями при декомпенсации психопатий, а также при эндогенных, органических, соматических и других заболеваниях. В отличие от нейролептиков, транквилизаторы, интенсивно действуя на пози­ тивную невротическую симптоматику, не усугубляют астенических расстройств и не вызывают свойственных нейролептикам экстрапирамидных нарушений и состояния психической индифферентности.

Клиническое применение транквилизаторов (при невротичес­ ких и неврозоподобных состояниях) основывается на спектре их психотропной активности (табл. 3.1). Однако в отличие от нейро­ лептиков при выборе транквилизатора учитывается не столько из­ бирательность, сколько сила их психотропного действия (анксиоли­ тическая и антифобическая активность) [Смулевич А. Б. 1983]. К транквилизаторам, обладающим наиболее сильным действием, от­ носятся — феназепам, альпразолам, лоразепам, клоназепам.

Большая группа транквилизаторов (см. табл. 3.1), обладающих выраженными гипнотическими свойствами, используется в каче­ стве снотворных для коррекции нарушений сна. Снотворные средства принято различать по силе гипнотического действия.

ПО

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/111

К транквилизаторам с сильными снотворными свойствами отно­ сятся —реладорм, флунитразепам (рогипнол), мидазолам (дормикум). К снотворным умеренной силы — нитразепам (радедорм), флуразепам (далман), эстазолам, триазолам (хальцион), зопиклон (имован), феназепам. К более слабым снотворным — темазепам (сигнопам), лоразепам (ативан), диазепам (реланиум). В отличие от других снотворных и, в первую очередь барбитуратов, транкви­ лизаторы с гипнотическими свойствами вызывают меньше побоч­ ных эффектов и в меньшей степени изменяют физиологическую структуру сна.

Ряд транквилизаторов (диазепам, клоназепам, нитразепам, эстазолам) благодаря высокой противосудорожной активности находят применение в лечении больных эпилепсией [Александровс­ кий Ю.А., 1997]. Эстазолам применяется как вспомогательное средство при малых припадках у детей. Диазепам и феназепам на­ значают при купировании вегетативных нарушений функциональ­ ной и смешанной структуры, при диэнцефальных пароксизмах [Александровский Ю.А., Бенькович Б.И., 1984]. Транквилизато­ ры находят широкое применение при лечении алкогольного дели­ рия и абстинентных нарушений у больных хроническим алкого­ лизмом. Положительное влияние транквилизаторов на разные соматические функции позволяет использовать их в клинике внут­ ренних болезней [Райский В.А., 1988].

Противопоказанием к назначению транквилизаторов является алкогольная и наркотическая интоксикация, тяжелые нарушения сознания с угнетением дыхания и нарушением гемодинамики, почечная и печеночная недостаточность, миастения, закрыто­ угольная глаукома, повышенная чувствительность к препаратам, склонность к злоупотреблению лекарственными средствами. Транквилизаторы следует назначать с осторожностью лицам, про­ фессиональная деятельность которых требует концентрации вни­ мания, быстрых реакций и точных движений (например, водите­ лям транспорта). Транквилизаторы противопоказаны в период беременности (особенно в первые 3 мес).

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта113 https://meduniver.com/

3.2. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ

Фармакологические свойства транквилизаторов и показания к их применению существенно зависят от фармакокинетических ха­ рактеристик препаратов.

К наиболее важным фармакокинетическим характеристикам относятся: 1) быстрота действия или всасываемость при приеме внутрь (определяется по времени достижения пика концентрации препарата в крови; 2) длительность действия (оценивается на ос­ новании периода полусуществования препарата с учетом его ак­ тивных метаболитов; 3) липофильность или растворимость в жирах.

Основные фармакокинетические характеристики транквили­ заторов представлены в табл. 3.2.

Разные транквилизаторы обладают разной быстротой действия и разной скоростью всасывания из желудочно-кишечного тракта. Достижение максимальной концентрации препарата в крови (пик концентрации) у различных транквилизаторов варьирует от 0,5 до 10 ч. Быстродействующие препараты — такие как альпразолам, оксазепам, лоразепам и др. обнаруживают быстрое наступление терапевтического действия. Быстрота наступления терапевтичес­ кого эффекта имеет наиболее важное значение для транквилизато- ров-гипнотиков, назначаемых для коррекции нарушений сна, связанных с трудностью засыпания.

Следует иметь в виду, что у некоторых больных при быстрой всасываемости препарата возможно появление выраженной вялос­ ти, сонливости, мышечной релаксации. Для этих больных пред­ почтительнее назначать препараты с медленной всасываемостью и применять их после еды.

Важное значение имеет и период полусуществования препара­ та с учетом его активных метаболитов. Выделяют транквилизато­ ры короткодействующие с периодом полусуществования препарата и его активных метаболитов до 10 ч (триазолам, тофизепам, бромизолам и др.), транквилизаторы среднего действия с периодом полусуществования до суток (альпразолам, темазепам, эстазолам, клобазан, флунитразепам и др.) и препараты длительного дей­ ствия с периодом полусуществования свыше 24 ч (диазепам, клоназепам, нитразепам, медазепам, паразепам, флуразепам, хлоразепат, хлордиазепоксид и др.). Как правило, все препараты с длительным действием имеют активные метаболиты. Следует иметь в виду, что метаболизм транквилизаторов может существенно

114

гематоэнцефалический барьер, но зато скорее распределяются в периферических тканях и теряют свою активность. Поэтому пре­ параты с большим периодом полусуществования, но высокой липофильностью обнаруживают более кратковременный эффект, чем препараты с более коротким периодом полусуществования, но низкой липофильностью. Например, диазепам благодаря высокой липофильности обнаруживает более короткий период действия, чем лоразепам, хотя его период полусуществования значительно меньше.

График 3.1.

КУМУЛЯТИВНЫЙ ЭФФЕКТ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ (по A. Nicholson, J. Marks , 1983)

Фармакокинетические характеристики транквилизаторов име­ ют важное значение для выбора препарата. Например, для дости­ жения противосудорожного и седативного эффекта преимущества имеют препараты длительного действия с большим периодом по­ лусуществования основного вещества и его активных метаболи­ тов. Пожилым и ослабленным больных с сопутствующей сомати­ ческой патологией следует назначать транквилизаторы со средним или коротким действием, не имеющие активных метаболитов [Nicholson A., Marks J., 1983].

Наиболее важное значение фармакокинетические характерис­ тики имеют при выборе гипнотика. В качестве снотворных назна-

116

3.3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ

Транквилизаторы являются достаточно безопасными препара­ тами, обладают низкой токсичностью, большим терапевтическим индексом и могут сочетаться с другими психотропными средствами (антидепрессантами, нейролептиками, нормотимиками). За счет синергизма транквилизаторы усиливают действие других лекар­ ственных средств, оказывающих тормозящее влияние на ЦНС. При одновременном назначении транквилизаторов и нейролепти­ ков отмечается взаимный синергизм. При сочетании транквилиза­ торов с амитриптилином отмечается повышение концентрации амитриптилина в крови и удлинение времени его полусуществования (Т 1/2). При сочетании транквилизаторов с антацидными препаратами и холинолитиками замедляется всасывание бензодиазепинов и уменьшается быстрота наступления терапевтического эф­ фекта. Транквилизаторы потенциируют действие наркотических анальгетиков, местных анестетиков и миорелаксантов, в связи с чем их применяют для премедикации перед наркозом. При сочета­ нии транквилизаторов с препаратами, обладающими холино­ литической активностью (антидепрессанты, нейролептики, антипаркинсонические корректоры) происходит суммирование холино­ литического эффекта.

Транквилизаторы выполняют роль индукторов микросомальных печеночных ферментов (ферментов цитохромов Р-450), по­ этому при их сочетании с некоторыми лекарственными средства­ ми, метаболизирующимися через систему различных ферментов цитохромов Р-450, наблюдается быстрая инактивация последних. Так при сочетании транквилизаторов с оральными контрацепти­ вами, уменьшается концентрация в крови и снижается эффектив­ ность оральных контрацептивов —повышается риск возникнове­ ния беременности. Одновременно замедляется биотрансформа­ ция транквилизаторов и повышается их содержание в крови за счет связывания синтетическими эстрогенами цитохромов Р-450, уча­ ствующих в метаболизме транквилизаторов. По этой же причине снижается активность кортикостероидов, противосудорожных средств (дифенина) и непрямых антикоагулянтов (кумаринов) при их совместном приеме с транквилизаторами. Противоязвен­ ный препарат циметидин (тагомет), основными свойствами кото­ рого является угнетение секреции желудочного сока, связанного с блокадой Н2-рецепторов стенки желудка, подавляет активность

118

цитохрома Р-450 и других ферментов печени, обеспечивающих метаболизм многих лекарственных средств, в связи с чем повыша­ ется их токсичность и увеличивается возможность появления по­ бочных эффектов. Циметидин (тагамет) замедляет метаболизм некоторых бензодиазепинов, подвергающихся гидроксилированию и деалкилированию (диазепам, хлордиазепоксид, нитразепам, медазепам, альпразолам, триазолам) и увеличивает период их полусуществования, усиливая их основное терапевтическое действие и побочные эффекты. Тетурам замедляет метаболизм не­ которых бензодиазепинов и усиливает их терапевтическое действие. Имеются указания, что тетурам замедляет экскрецию хлордиазепоксида.

Установлено, что при взаимодействии бензодиазепинов с сер­ дечными гликозидами возрастает кардиотоксичность последних.

Транквилизаторы нельзя сочетать с антидепрессантами необра­ тимыми ингибиторами моноаминоксидазы. При сочетании транк­ вилизаторов с алкоголем возможно резкое угнетение деятельности ЦНС с расстройством сознания, нарушением функции дыхания и кровообращения. Описаны случаи с летальным исходом.

Лекарственные взаимодействия транквилизаторов представле­ ны в табл. 3.4.

Таблица 3.4.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ

беременности. Одновременно замедляет­ ся метаболизм транквилизаторов, увели­ чивается их период полусуществования и усиливается их основное действие и побо­ чные эффекты

Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта119 https://meduniver.com/