3 курс / Фармакология / Побочное_действие_психотропных_средств_Малин_Д_И_2000
.pdfвлияние и на психоз в целом, приводя сначала к приостановке его развития, а затем к постепенной редукции или быстрому обрыву. Таким образом, нейролептики обладают как избирательным, так
иобщим антипсихотическим действием [Авруцкий Г.Я., 1964; Смулевич А.Б. и др., 1964].
Характер действия нейролептиков зависит от уровня применя емых дозировок. При низких дозах чаще наблюдается преоблада ние стимулирующего эффекта, особенно у нейролептиков пиперазиновых производных фенотиазина и бутирофенонов. При увеличении дозы усиливается затормаживающее, собственно ней ролептическое действие по J. Dalay, Р. Deniker (196IX,
Некоторым нейролептикам , применяемым в малых дозах (сонапаксу, френолону, эглонилу, флупентиксолу, карбидину и тералену) присущи антидепрессивные свойства. Для большинства нейролептиков характерно каталептогенное действие. Некоторые препараты этого класса, например, терален, обладают выражен ными антигистаминными свойствами. Противорвотная актив ность нейролептиков (производные фенотиазаина, бутирофеноны
идр.) связана с их избирательным угнетением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга.
Показания к назначению нейролептиков определяются профи лем их психотропной активности. Основными показаниями явля ются острые и хронические психозы (главным образом в рамках шизофрении и шизоаффективного расстройства), с бредом, гал люцинациями, психическими автоматизмами, кататоническими расстройствами, состояния психомоторного возбуждения, вклю чая и маниакальные. Больным шизофренией нейролептики на значаются как для подавления продуктивной симптоматики, так и
вкачестве поддерживающей терапии, направленной на сдержива ние прогредиентности процесса, профилактику обострений и коррекцию негативных расстройств. Нейролептики со средним действием (по Р. Deniker, D. Ginestet, 1975), такие как сонапакс, неулептил, терален используются в лечении невротичес ких, неврозоподобных, аффективных и психопатоподобных расстройств. Ряд препаратов с седативным действием (хлорпро-
тиксен, лепонекс, пропазин, терален, сонапакс) назначаются при расстройствах сна.
Нейролептики с атипичными свойствами: тиапридал, клозапин (лепонекс) используются при лечении больных «поздними» дискинезиями - тяжелом осложнении нейролептической терапии.
Нейролептик с кратковременным действием, по
40
эффектом —дроперидол используется в анестезиологической прак тике при нейролептанальгезии. Аминазин, этаперазин, дропери дол в сочетании с амйтриптилином и диазепамом применяются при каузальгияеском и таламическом синдроме [Чазов Е.И., 1988].
Нейролептики противопоказаны При наркотической и алко гольной интоксикации, при любых видах сопора и комы, при тя желых заболеваниях печени и почек, нарушениях функции органов кроветворения, сердечно-сосудистой и легочной недо статочности, прогрессирующих системных заболеваниях головно го и спинного мозга, острых лихорадочных состояниях. Нейролептики с холинолитической активностью противопоказаны при закрытоугольной глаукоме и аденоме предстательной железы.
Нейрохимические механизмы действия нейролептиков обуловлены их влиянием на нейромедиаторные процессы в ЦНС. В ос новном «мишенью» для большинства нейролептиков являются до фаминовые рецепторы. Идентифицировано до пяти подтипов дофаминовых рецепторов. Нейролептики преимущественно ока зывают воздействие на 02-рецепторы. Атипичный нейролептик клозапин (лепонекс), который обладая антипсихотическим дей ствием не вызывает характерные для нейролептиков экстрапирамидные расстройства, воздействует преимущественно на D4-pe- цепторы и 5НТ1 и 5НТ2 (5hydroxytryptamine) серотониновые рецепторы [Meltzer Н., 1989; Canton Н. et al., 1990]. У типично го нейролептика галоперидола сродство к 5НТ рецепторам значи тельно ниже. Развитие побочных экстрапирамидных эффектов, вызываемых нейролептиками, связано с блокадой 02-рецепторов в подкорковых образованиях мозга (черной субстанции, полоса том теле, в бугорной, межлимбической и мезокортикальных об ластях). Поэтому представляется перспективным поиск препара тов избирательно воздействующих на те мозговые структуры, влияние на которые приводит к положительному терапевтическо му действию, но не вызывает развития побочных эффектов.
С влиянием на центральные дофаминовые рецепторы связано развитие эндокринных нарушений, вызываемых нейролептиками. Блокада дофаминовых рецепторов в гипофизе приводит к усиле нию секреции пролактина. Воздействие на гипоталамус тормозит секрецию кортикотропного и соматотропного гормонов.
Действие нейролептиков на дофаминовую передачу в ЦНС зависит от применяемой дозы. В низких дозах нейролеп тики, фиксируясь на пресинаптических рецепторах, ингибируют дофаминовый выброс, что приводит к эффекту дофаминергической
Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта 41 https://meduniver.com/
стимуляции и ускорению дофаминергической передачи. Клиничес ки это проявляется стимулирующим растормаживающим действи ем. В высоких дозах они вызывают блокаду дофаминовых рецепторов, оказывая затормаживающий и антипсихотический эф фект [Puech A. et al., 1980]. Лечение низкими дозами нейролепти ков особенно поливалентного и растормаживающего действия рекомендуется при так называемом дефицитарном - гиподофаминергическом варианте шизофрении [Andreasen N., 1985].
Имеется гипотеза существования двух типов шизофрении - позитивной-гипердофаминергической (тип 1) и дефицитарнойгиподофаминергической (тип 2). Каждый из выделенных типов шизофрении характеризуется особенностями клинических прояв лений, морфологическими и патофизиологическими признаками и разными подходами к терапии [Andreasen N., 1985; Crow Т., 1980]. Согласно гипотезе К. Davis и соавт. (1991) течение ши зофрении может характеризоваться одновременно снижением дофаминергичской активности в префронтальной зоне и повышени ем дофаминергической активности в мезолимбической зоне. Первое приводит к развитию дефицитарной симптоматики, вто рое - является причиной продуктивных расстройств.
Помимо воздействия нейролептиков на дофаминовую систему накопилось много данных об их влиянии на адренергические, серотонинергические, ГАМК-ергические, холинергические и дру гие нейромедиаторные процессы, включая и влияние на нейропептидные системны мозга. Предполагается, что с угнетением норадренергических рецепторов (в частности, в ретикулярной формации) связано специфическое седативное действие нейро лептических средств, а также наблюдаемые при их применении гипотензивные эффекты. В последние годы важное значение в механизмах нейрохимического действия нейролептиков отводится их способности избирательно воздействовать на 5НТ-серотони- новые рецепторы. В ЦНС было выделено три основных типа 5НТ-серотониновых рецепторов, которые обозначаются как 5НТ1, 5НТ2 и 5НТЗ. Наиболее важное значение в патогенезе ши зофрении отводится 5НТ2 и 5НТ1-серотониновьш рецепторам и их взаимодействию с дофаминовыми рецепторами [Кан Р.С., Ван Прааг Х.М., 1996; Kelland М., 1990; Tork I., 1990]. Были синтезированы ряд новых нейролептиков с атипичными свойствами (рисперидон, оланзепин, зотепин, сероквел) которые одновре менно с D2- и 04-дофаминовыми рецепторами блокируют и 5НТ2-серотониновые рецепторы. Эти препараты обладают рядом
42
свойств, отличающих их от других нейролептиков. Они не вызы вают выраженных экстрапирамидных расстройств и оказывают на ряду с антипсихотическим действием, эффективное влияние на негативную симптоматику (аутизм, нарушения мышления, апа- то-абулические расстройства с падением энергетического потен циала) у больных шизофренией. Необходимо отметить, что взаи моотношениям между блокадой серотониновых и дофаминовых рецепторов отводится важная роль в механизме действия атипич ных нейролептиков, лежащих в основе антидефицитарного эф фекта [Meltzer Н., 1989]. Установлено, что блокада 5НТ2-серо- тониновых рецепторов повышает концентрацию дофамина в нигростриальной системе и тем самым уменьшает выраженность экстрапирамидных эффектов, вызываемых нейролептиками.
Нейролептические средства объединяют препараты разных хи мических групп, обладающих рядом характерных общих клини ческих свойств или признаков. При этом у одних препаратов бо лее выражены седативный или активирующий эффекты, у других - общее или избирательное антипсихотическое действие. Исходя из этого существуют классификации нейролептических средств, основанные как на их химической структуре, так и на клиничес ком действии.
Взависимости от химического строения различают нейролеп тики алифатические, пиперазиновые й пиперидиновые производ ные фенотиазина, производные бутирофенона, дифенилбутилпи перидина, дибензодиазепина, тиоксантена, замещенные бензамиды и нейролептики других химических групп.
Всоответствии с клинической классификацией Р. Deniker и D. Ginestet (1975), наиболее распространенной в Европе, все нейролептические препараты можно разделить на 4 подгруппы: 1) нейролептики седативного действия; 2) нейролептики со сред ним действием и умеренной антипсихотической и седативной ак тивностью; 3) поливалентные нейролептики широкого спектра действия с выраженным общим и избирательным антипсихотичес ким действием; 4) растормаживающие (дезингибирующие) нейро лептики. К нейролептикам седативного действия относятся амина зин, тизерцин, резерпин, локсапин, клотиапин; к нейролептикам со средним действием - неулептил, сонапакс; к поливалентным нейролептикам - галоперидол, пипортил, межептил, модитен; к растормаживающим нейролептикам - триседил, этаперазин, трифтазин, эглонил, празинил. Этот список может быть допол
нен новыми препаратами в соответствии с их клиническими
Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта 43 https://meduniver.com/
характеристиками. В зависимости от клинических свойств и хи мического строения меняется и характер вызываемых препаратами побочных эффектов - от преобладающих соматовегетативных до экстрапирамидных гиперкинетических (табл. 2.2).
В США широкое распространение получила концепция «хлорпромазинового эквивалента», согласно которой все нейро лептические препараты рассматриваются как сравнимые между собой и отличающиеся только по уровню дозировки. Разные ней ролептики при достижении определенной дозировки, соотнесен ной с понятием «хлорпромазинового эквивалента» согласно этой концепции должны давать сходный клинический эффект. В отли чие от классификации Р. Deniker и D. Ginestet эта концепция иг норирует индивидуальные фармакологические свойства нейролеп тиков, отрицая целесообразность назначения сразу нескольких препаратов с разными клиническими характеристиками.
Г. Я. Авруцкий, А. А. Недува (1988) следуя европейским под ходам и опираясь на многолетние исследования произвели ранжи рование индивидуальных психофармакологических свойств нейро лептиков:
Сила общего антипсихотического действия нейролептиков и выраженность экстрапирамидных побочных эффектов возрастает в следующем порядке: терален < сонапакс < пропазин < тизерцин < хлорпротиксен < аминазин < лепонекс < френолон < этапера зин < метеразин < трифтазин < галоперидол < фторфеназин < триседил < пипортил < мажептил.
Сила успокаивающего и затормаживающего действия нейро лептиков и выраженность холинолитических и адренолитических побочных эффектов возрастает в следующем ряду: терален < сона пакс < неулептил < пропазин < хлорпротиксен < лепонекс < аминазин < тизерцин.
Сила растормаживающего и активирующего действия и часто та возникновения гиперкинетических и дискинетических рас стройств возрастает в следующем порядке: терален < сонапакс < карбидин < френолон < этаперазин < трифтазин < галоперидол < фторфеназин < метеразин < триседил < пипортил < мажептил.
Большинство нейролептиков имеют относительно неболь шой период полусуществования в организме и оказывают непродолжительное действие после разового введения. Для дости жения терапевтического эффекта у больных с хроническими пси хическими заболеваниями, в первую очередь, при шизофрении,
44
N
N
5 .
Й
ЭФФЕКТОВ НЕЙРОЛЕПТИКОВ |
применения препаратов) |
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОБОЧНЫХ |
(по данным литературы и собственного опыта |
Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта https://meduniver.com/45
6 4
Примечание: Знаком (+ ) обозначена примерная выраженность эффекта при применении препарата в среднетерапевти ческих дозах; знаком (-) отсутствие эффекта.
*в настоящее время препараты сняты с производства или не поставляются в Россию
**атипичные нейролептики практически не вызывают развития экстрапирамидных побочных эффектов и не приводят к существенному повышению пролактина в плазме крови, но могут вызывать увеличение массы тела и развитие отеков за счет гиперсекреции антидиуретического гормона
требуется непрерывный прием нейролептических средств, обыч но 2-3 раза в день, на протяжении многих месяцев и лет лече ния. Этим обусловлены определенные сложности, связанные с контролем за приемом препаратов, особенно если лечение про водится в амбулаторных условиях. На основании непролонгированных форм нейролептиков были созданы препараты продлен ного действия, оказывающие при парентеральном введении длительный эффект и сохраняющие при этом свойства их «обыч ных» аналогов, в том числе и вызываемые ими побочные эф фекты.
Пролонгированный эффект нейролептиков может быть обус ловлен тремя разными механизмами:
1. Замедление высвобождения из тканевого депо в результате замедленного гидролиза при соединении действующего вещества с карбоновыми кислотами (энантановой, декановой, пальмитино вой, ундициленовой). К числу таких препаратов продленного действия относятся - трилафон-депо (перфеназин-энантан), мо- дитен-депо (фторфеназин-деканоат), галоперидол-депо (галопе- ридол-деканоат), клопиксол-деканоат, флюпентиксол-деканоат, пипортил L4 (пипотиазина-пальмитат). Длительность действия препарата зависит от того, с какой карбоновой кислотой соедине но действующее вещество. Продолжительность действия соедине ний с энантановой кислотой (энантан) - 10-14 сут, декановой (деканоат) - 16-25 сут, с пальмитиновой (пальмитат) - 25-28 сут (цит. по Г. Я. Авруцкому, А. А. Недуве, 1988). Пролонгирован ные препараты этого типа назначаются только внутримышечно.
2. Замедление метаболизма (распада) препаратов. К таким нейролептикам относятся семап (пенфлюридол), и орап (пимозид). Эти препараты назначаются внутрь. Длительность действия семапа - 7 дней, орапа — 1 сут.
3. Замедление всасывания препаратов в результате создания специального микрокристалического депо (имап) или специаль ных капсул (меллерил-ретард). Препараты назначаются внутрь. Длительность действия имапа 7 дней, меллерила-ретарда —1 сут.
Применение пролонгированных нейролептиков дает множество преимуществ, главным из которых являются: удобство для боль ных, облегчение наблюдения в процессе терапии, возможность создания стабильной концентрации препарата в крови, более низ кая суммарная доза препарата.
Недостатком применения пролонгированных нейролептиков
является невозможность повлиять на лечение в период между
Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта 47 https://meduniver.com/
двумя назначениями препарата в случае развития побочных эф фектов и осложнении. Хорошо известно, что лечение нейролеп тиками может сопровождаться развитием тяжелых побочных эф фектов и соматических осложнений, одним из которых является злокачественный нейролептический синдром. Это осложнение протекает значительно тяжелее и длится дольше, если развивается на фоне лечения нейролептиками продленного действия [Caroff S., 1980]. С особой осторожностью следует применять нейролептики продленного действия у больных с явлениями резидуальной, це ребральной, органической недостаточности и у пожилых людей, у которых риск появления побочных эффектов в процессе психо фармакотерапии максимально высок. Препараты продленного действия следует назначать с минимальных доз после установле ния хорошей переносимости непролонгированных форм нейро лептиков производными которых они являются. Следует иметь в виду, что нейролептики продленного дейстрия (например моди- тен-депо) могут вызывать более выраженные экстрапирамидные побочные эффекты чем их непролонгированные аналоги [Смулевич А. Б. 1983].
2.2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НЕЙРОЛЕПТИКОВ
Нейролептики обладают широким терапевтическим индексом и могут сочетаться с приемом других психотропных средств - транквилизаторов, антидепрессантов, нормотимиков, гипнотиков. При этом происходит взаимное потенцирование действия психотропных средств и усиление их угнетающего действия на ЦНС, что может потребовать уменьшения применяемых дозиро вок. Например, при совместном назначении нейролептиков фе нотиазинового ряда и трициклических антидепрессантов может в среднем на 1/3 повышаться концентрация нейролептика в плазме крови, а также увеличивается и концентрация антидепрессанта. Нейролептики усиливают действие снотворных и других седатив ных средств, потенцируют действие наркотических анальгетиков, центральных и местных анестетиков и ослабляют эффекты психо стимуляторов.
Антацидные препараты и холинолитики замедляют всасывание нейролептиков из желудочно-кишечного тракта. Концентрация нейролептиков в крови при этом может снижаться более чем на 20%.
48
Ряд препаратов - фенитоин (дифенин), карбамазепин, фено барбитал ускоряют метаболизм нейролептиков и при совместном применении уменьшают их концентрацию в крови и снижают их действие. Наоборот, при сочетании нейролептиков с антидепрес сантами необратимыми ингибиторами МАО их метаболизм замед ляется, в связи с чем усиливается их основное действие и побочные эффекты. В связи с этим ингибиторы МАО не реко мендуется сочетать с нейролептиками. В результате конкурент ного ингибирования печеночных ферментов при сочетании нейролептиков с оральными контрацептивами повышается уро вень нейролептиков в крови. Препараты парацетамол, тетурам, циметидин, фуразолидон замедляют биотрансформацию фенотиазинов, увеличивают их концентрацию в крови, усиливают ос новное и побочное действие. Нейролептики фенотиазинового ряда и тиоксантены усиливают фармакологическое действие бетаадреноблокаторов (анаприлина, тразикора и др.). В связи с чем могут усиливаться их нежелательные эффекты (брадикардия, ги потензия, астматическая симптоматика, спазмы сосудов, арит мия, сонливость). В свою очередь бета-адреноблокаторы усиливают угнетающее действие нейролептиков на ЦНС. При со четании нейролептиков с альфа-адреноблокаторами действие пос ледних усиливается.
Галоперидол снижает эффективность антикоагулянтов непря мого действия (неодикумарина, фенилина, фепромарона), а про изводные фенотиазина усиливают их эффекты и могут приводить к гипопротромбинемии и снижению коагуляционных свойств крови.
Нейролептики резко снижают прессорное действие адреномиметиков (адреналина, норадреналина, мезатона и др.). В связи с чем их не рекомендуют назначать для купирования гипотензии, вызванной фенотиазинами. Назначение адреномиметиков в этих случаях может приводить к противоположному эффекту - усиле нию гипотензии.
При сочетании нейролептиков с клофелином и допегитом уменьшается гипотензивный эффект последних и усиливается их угнетающее действие на ЦНС. При парентеральном введении нейролептиков больным, принимающим клофелин, описаны слу чаи развития гипертонического криза. Развитие гипертонического криза предупреждается или ослабляется введением альфа-адре- ноблокаторов [Балткайс Я.Я., Фатеев В.А., 1991].
Книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению сайта 49 https://meduniver.com/