3 курс / Фармакология / Основы_GMP_производство_лекарственных_средств_Федотов_А_Е_2012
.pdf
Глава
ИЗ золотых плиток, а на копеечных фильтрах экономить. Из-за без грамотнОГО проекта, ненужного усложнения решений, приобрете ния дорогого. но плохого оборудования. безответственного отно-
шения переонала |
большие затраты не n~I""T ре:Jульт,па |
2. ПрuiJание GMP смысла. lЮтоpolO в IШX пет
ОДИН из комментаторов амр, стараясь имсть У'IСНЫИ ВИД, вме
сто слово «интерпретация aMP~ сказал «Ulimерmреnацuя~.
Обрастание комментариями, ненужными усложнениями и запу
тывание, по незнанию или намеренно, ryбят дело. Не так страшны
амр, как их uнmерmреnацuя, т. е. безграмотная. многословная и
бессмысленная трактовка, |
предприятиям. |
З. ФоРМШill3М - nl! MI!HыII!f! зло
Горы не имеющих отношения к предмету документов, больших
по объему и весу, плохо и противоречиво написанных, создают щ
ЛЮ'JНЮ дела вместо самozo дела. Эти документы никто не читает. Их
назначение - |
на полке для вида, |
комиссии. Такой поroюд |
искажает саму суть амр.
4. lIенуЖllOl! усложнение н запутывание дела
Многие выполняют лищнюю, ненужную и уводящую в сторо ну работу.
Верные решения, «0« nравllAO, nросты. Но они не лежат на по верхности и не всегда О'IСВИдНЫ. Когда они наЙдены, их логика мо жет быть оfibяснена в проетой и доступной форме.
Чтобы приити к правильному решению, нужно иметь опыт, нуж
но самому проанализировать ситуацию и ничего не принимать на ве
ру. Нужно осторожно ПОдХодить к советам консультантов, особенно
тсоретизирующих. Считать, |
туманными фразами и ученым ви |
дом кроется что-то стоящее, означает заниматься самообманом.
5. lIеnроОумаnnость решеnии |
|
у многих отсутствует понимание |
что любое дело nужно хо- |
рошо nродумamь, изложить на бумаге и оненить разные варианты ре
ализации. При |
нужно ясно понимать целевую залачу и требо |
вания, которые нужно выполнить. Если pe'lI:>идет о етроительстве и
реконструкции, то нужно начинать с nрое«та. Без проекта нельзя
делать ни шагу.
Нужnо семь раз отмерить и один раэ отреэать. Хорошая про
ектная организация |
несколько |
В8риантов |
проектных реше |
нии. Рассматривая их, заказчик лучше понимает |
залачу (а иногда |
||
только начинает ее |
понимать) И |
основу |
lL1Я осознанного |
принятия решения.
60 Глава 2
2.8 Цена - безопасность и качество
Какова ueHa GMP'!Этот оопрос JWI:(!I()T часто. Но он не кор-
ректен по своеи сути. Он предполаrnет, что |
быть производ- |
ство по GMP, а может быть не по GMP. Разница |
иену GMP. И |
надо еше подумать, стоит ли воодить GMP, |
|
Ставить Т<\I< оопрос все равно, что рассуждать, сколько 
стоить автомобиль с тормозами, а сколько Если раЗН~Нlа велика,
то попробуем на тормозах сэкономить. Такая постановка вопроса
невозможна, двтомобиль |
тормозов никто не выпустит в продажу. |
|
Для |
производства есть свой минимально допустимый |
|
уровень затрат. Уход от него в меньшую сторону приводит к упро
шению и ошибкам. Их поеледствия не видны сразу.
|
Мы |
каждом шагу сталкиваемся с ситуаuией, когда заказчик, |
||
|
организовать производство, экономит |
реше- |
||
|
""'''Jlo.IVUJ~Ylfi |
|||
ний. Ему не нравится правда, когда специалисты говорят, что и |
||||
нужно сделать и сколько |
времени, чтобы получить производ |
|||
СТI3О по GMP. Он охотно верит авантюристам, их заверениям о соот ветствии GMP по сходной иене. Потом, спустя годы, с них ничего
нельзя.
Иногда на GMP относят расходы, необходимые 1111Я любого производства: строительство трансформаторной подстанuии и
очистных сооружений, прокладку наружных сетей. отделку фасада
здания, мероприятия по пожарной безопасности и пр. К GMP они
никакого отношения не имеют. Если рассуждать, во сколько обхо-
дятся GMP, |
сравнивать сравнимое, |
доБШJOК. |
|
Скупой платит |
. Это старая истина. НО 1111Я организа- |
||
ции |
она не точна. Скупой и недальновидн |
||
потерять все. |
|
|
|
41MIJ, не УЧllсm6J'еМ 11 |
ганке 3tl дешеllU3NОU 11 ущер6 "Il.,ecmвy~ -- |
||
позиция немецкой фирмы Миле -- лидера в облаСПI IIРОИЗВОДСТВ<1 СТИPWIЫIЫХ И моечных машин. Эта фраза отражает суть лела.
Многие фирмы тратят на развитие llРОИЗВОДСТва больше, ..ем
требуется по минимааьному расчету. Уже на подходе к предприяти-
ям видно, |
НWJaжено как следует, что их СОТРУДНИКИ |
|
ва:'I<ЗЮТ себя и |
своей |
'ГаМ все |
главное -- КU'lеспJO.
[шва 2
Из этой истории следует важный вывод: таракана нельзя допу
стить в булку. Пекарное дело нужно организовать |
'IТобы таракан |
|
не мог попасть в тесто. |
- требование GMP дЛЯ Х,пебобулочноro |
|
IlРОИЗВОДСТва.
Одной из целей Правил производства лекарственных средств яв
ляется не iJonустllть 3llzрязнеНIIЯ nродУlЩllи посторонними вещсt"Тва
ми. Например. нельзя допустить, чтобы |
ПJlохоti конструкции |
таблеточного пресса металлические частицы попали в Т'dбпетку. для
этого существуют специальные требования к табпетnрессу. еro мате
конструкции, Н<L1ИЧИЮ детектора меТЮIЛических часТlЩ и пр.
Должно быть исключено и перекрестное загрязнение. для этой
цели СОЗJIаны методы очистки оборудования при смене номенклату
ры продукции. Зашита от перекрестного загрязнения должна быть
предусмотрена проекrом производства.
Еше один враг - nереnутЫ61lние продукции, матеРИ<L10В и эти
кеток. Оно должно быть исключено организационными и техниче
скими мерами.
Особые требования предъявляются к производству стерильных nреnaратов. Они должны быть стерильными, апирогенными и не
содержать посторонних неживых частиц. Встречаются раССУЖдения о
том, что для |
инъекционного препарата главное |
стерильность, а |
зашита от заrpязнения частицами дело второстепенное. |
||
Так ли |
Инъекционный раствор - инородное, ЧУЖдое есте- |
|
ственной природе человека вешество. НО вводить его больному нуж но. А вот «попутчики», невидимые глазом частицы, содержащиеся в препарате, - посторонние и опасные вк.t'lючения. Волокна (длинные
тонкие частицы) буквапьно режут ткани. Частицы оседают на г-тр'и ках сосудов, споеобствует образованию бляшек и тромбов со всеми
вытекаюшими последствиями. Мы не знаем всех послеllСТБИЙ.
которые вызывает мусор, вводимый человеку с инъекцией. Эго
именно мусор, несмотря на |
он не виден |
|
доказать, что данный больной стрмает именно |
внесенных |
|
в Hero частиц трудно и вообше пробnематИ4НО. И врял ли В этом есть
смыС,n. Нужно просто не их попмания во внyrpeннюю ере·
человека. Неслучайно Европейской Фармакопеей и Фармакопеей
Соединенных Штатов установлены предельно допустимые концен-
трации частиц в растворах |
парентерального введения. |
|
Простые идеи такого рода и |
в основе GMP. Они были за- |
|
ложены в них отцами-основателями этих правил.
Ситуация с GMP напоминает шумную камщшию 60-70-х годов
по введению НОТ - «научной организации труда». Один умныи 'Iело век написал в те roды: (.НикакоЙ Ilауки Б организации трум нет, но
1\OI<:eH НОТ, понимаемый как ~нормальная организация mpyдa1i>.
LI.<t".... В США были разр.tБОТ<lНЫ пранИJШ смр на nРОllзtЮдt:тво вСnОМ(}готеАЬНЫХ веществ, офоРМЛСIШЫС Б статьи ФармаКOIIСИ
Сосдиненных Штатов - USP [54) (см. нижс п. 3.3). Енропа до насто
яшего не ПРl1няла решсния о ББСДСНШ1 треБOlШШ1Й смр К производству ВСIIОМОПlтеЛЫIЫХ BCHICCТt3. Можно полагать, что таКШI
ситуаuиSl носит временный характер и эти трсБОIJННИЯ 
ны. Это логично. |
Все, |
Б состав лекареТВСllllOГО средства, |
и |
в производствс, должно COOTIICTCТIIOB<iTi> смр. |
|
П"аnFЫ'" СМР таюкс С()ДСDжат Tpe('iO&1
риалам.
3.2 Активные фармацевтические суБСТ<IIЩИИ
3.2.1 Нормативные требования
ТребоlШния К ПР;DИ:JВОfi~ГВУ АфС установлены Частью Н ГОСТ
Р 52249-2009 (1 J.
Содержание Чаети 11 «Основные требовании К активным фармацевтическим
субстанциям (АФС). используемым в ка..естве ИСХОДНЫХ материалов..
гост р 51249-2009
1 Введение
2 качества
3 Переонал
4помещения и инженерные сист'смы
5Технологическое оборудовшmе
6Документания и протоколы
7Работа с материалами
8Технологический ПРОUССС и ВНУТРИПРОИJводстueнный контроль
9Упаковка и маркировка АФС и промежуточных продуктов
10 Хрансние и ревлиЗ<щия
11 лаfюpj3тоIрны ti ,,,,'ит,,,,
12 Атте(,'Твпия (ИСПЫТdНИЯ) ]3 Коитроль из~~еtlеиий
14 К;1С)Н€:ИI'lе и ПfЧ"IP,,",n'nТ.I<' маТСРЩL10В
15 |
РеКJшмаllИИ и отзывы |
|
16 |
Ра(юта по контракту (11 Т. <1. проueлеиие аНIl.аИЗОII) |
|
17 |
РеалИЗ<IUИЯ. хранение. псреУl1аКОlJка и rlсремаРКИРОlIка |
|
18 АФС. производнмые |
культивирования клсmк |
|
(фермеитации) |
|
|
|
АФС, препназtiачеtНlые |
llроueдения |
K1I1IH li'leCKIIX IJс~;:леПОIII<I.I~111
ТеРМИIIЫ JI опре1JlеЛI~НtIЯ
Цель ';>Т.,." треб()[Iшшii гаrаlПl1Я M.'ICCТlI<I i1 <шстоты дФС.
66 |
Гдова |
Таблица 3,1
Применение требований GMP к ПРОИЗlЮl1СТВУ АФС
|
Вил щ:юиз- |
|
СТШIШI произоодс·гва АФС, на которыс распространя- |
|||||||||||||||||||||||
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
оолств(! |
|
|
етсн liiШНЫЙ |
II1<1рТ (выделены |
фоном) |
|
|
|
||||||||||||||||
|
ХJIМИЧССКИЙ |
I!, |
|
ВВОД |
|
1. • |
|
|
|
|
~еская |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
сшпез |
стоо исход- |
|
ного мате- |
|
стоо проме- |
|
и очистка |
|
|
|
|
|
и |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
ИОI'О мате- |
|
!"...,,,,,, АФС |
|
""'1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дЛЯ |
|
В процесс |
|
продукта |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
АФС |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
АФС> выДе- |
I.~", .~ "''' |
|
Измельче- |
|
Воол |
|
|
п. |
|
Физическая |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
обработка и |
||||||||||||||
|
ленные из |
(сбор) "il1<'" |
|
иие, смеши- |
|
иоro маТе- |
|
и очистка |
||||||||||||||||||
|
источников |
на, жилко- |
|
вание и/или |
|
|
|
АФС |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
жиоотного |
сти ИЛИ |
|
|
|
|
|
В Ilr |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
,« |
|
|
|
'111.'lЬная |
|
Ilr |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
" |
|
|
|
1""" |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
работка |
|
ства |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
дения |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
!ВООД |
|
1J:I,.. |
|
|
|
|
||||||
|
АФС. аьше- |
Сбор jl".... ". |
|
t1 |
|
|
ФИ3И'lеская |
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
нии |
|
|
|
|
ного мате· |
11 |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
лснныс из |
|
иие и пер- |
|
очистка |
|
|
'ОГ |
|
|
И |
|||||||||||||||
|
источников |
|
|
|
|
|
оонаЧII.lьнаll |
|
r |
АФС |
|
|
|
l' |
|
|
|
|||||||||
|
1''''' .." """. |
|
|
|
|
|
|
экстраКllИII |
|
в процесс |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
ного 11, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
"Г |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
ХОЖJ1ения |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ства |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
• |
',", . |
|
|
ИJмеЛЬ'lе- |
|
|
|
|
Дальнейшая |
Физическая |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
ные экс- |
НI |
|
ние и |
|
|
|
|
|
|
|
обработка и |
||||||||||||||
|
тракты, ис- |
|
|
|
|
|
ооначальная |
|
|
|
|
|
|
|
упаковка |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
экстракция |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
I! качестве |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
АФС |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
АФС, со- |
Lttop 1'''''''''' |
|
ИзмеЛЬ'IС- |
|
|
|
|
|
|
|
- |
- 1 _ И |
|||||||||||||
|
стояшие ИЗ |
нии И/ИЛlI |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
IIИС ~paC1 f1' |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
КУЛЬТИI!ИРО- |
|
раllИС) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
ных или |
ванис И |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
1''''' I "'1' .""" В |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
порошок |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
У"" ..",'" |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
Сп'" |
|
J |
|
1<', |
|
'11''' |
|
8ылеление |
|
|
|
|
|
|
||||||
|
UfiVI |
|
|
.,. |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
ГИII: |
главного и |
|
вание. г • &. |
|
клеток |
|
и очистка |
|
|
"ОГ |
|
|
и |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
фермента- |
|
|
|
|
|
'1ero "'. |
|
|
и/или |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
J' |
|
|
|
|||||||||||||
|
ция/культур |
банко!! |
|
кneТOK |
|
мектаuия |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
а кдеток |
Клеток |
|
|
|
|
|
80011 кneroK |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
",..", |
|
|
|
|
|
|
|
ПОДilеРЖ.I- |
|
|
n. |
Физическая |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
с |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
CKI!II |
банка |
|
!!анне" |
|
в |
|
|
и очистка |
|
|
|
|
|
и |
|||||||||||
|
MeHTdIlHII» |
Клеток |
|
кпеток |
|
фермента- |
|
|
|
упаковка |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
д,1SI "I'V"", |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЦИИ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
IЮДСТIШ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
А(ЬГ' |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
УСИЛЕНИЕ ТРЕБОВАНИИ ОМР-
