3 курс / Фармакология / Диссертация_Ефимова_А_О_Фармакологические_свойства_экстракта_Hirudo

венах,

риск возникновения тромбовчрезмерновысок

[Baici A., Тихоненко1984;

О.А., 2000; Sig A.K. et al., 2017].

Стабильностьреологическихсвойств

крови

поддержание их

оптимальногосостояния

зависит отбалансаактивностисвертывающей

противоси,состояниятвемртывающей

эндотелияактивно

сти ламинарного

кровотока. Множествофакторов

,способны х нарушитьэтотбаланс,

стимулируя

течение болезни.Срединих

выделяются

тромбсостоянияфилические

(врожденныеиприобретенные

),обусловленныедефицитоместественных

ингибиторовкоагуляции

или

изменениямифункционировани

я

фибринолитическойсистемыдефицит( антитпIII,роСмбтеиновS, а

дисфибр,дефплазминогецитнарушвысвобожденияемияогегоиеа

активатора,мутаци

я генапротромбинамногиедругие).

Наличие «ошиб ки»и

повреждений всистемегемостазанакаплива

ютвозрастомя ,иупациентов

старше45леткаждым

годом жизниувеличиваетвозникновениявероят ость

венозноготромб[J.Navarroза

-Fernández et al., 2016].

Факторами,провоцирующим и тромбообразованиеподкожных

иглубоких

венах,

являются - оперативныевмешательства

(особеннанижконоиечностях

оргматазанахлого

),травматическиеповреждениякостногоаппарата,

иммобилизация,

гиподинамия (послеоперационная), постинфарктныесостояния

,

пар, а,злрезичокачественныеновообразования.

Кпричивозникновенияам

тромбофлебитаможтнестио

использование эстрогенсодержащих препаратов,

принимаемых,котмогутиспользоватьсярые

какско

нтрацептивной,такс

заместительнойцелью

- однимиз

побочныхэффектов

ихприменения

может

являться гиперкоагуляциосдвиггемостаза.Беременность,аборты,роди ый

послерчастоиоддовыйсложняютсятромбофлебитом,

таккак

одновренно с

изменениемго

рмональногофо,с ижениемфибринолитическойактивности

крови

увлечением содержанияфибриногена

,

этисостояниясопровождаются

дилатациейвенозным, ст, зом

вслучае

отслоения плацентыещеивыбросом

вкровоттканевоготр мб. пластина

Заболевания печенипочек,

воспалительзаболеваниякишечникаые

могут способствовать нарушебалансаию

синтеза,инактивациивыведениякомпонентовсвертывающей

фибринолсистемН[.Г.Котлосоавттической., 1999;

Houschyar K.S. et al., 2015;

Liu X. Et al., 2016].

Местнаятерапияостромбофлебитагоиграетвспомогательнуюроль

схемелечидополняетниясистемныепрепара.Средимессредствных

используютмазиНПВПдиклоф( ,вольтарвенотониками), ,гакпарином.В

качествеобщейтерапииприменяютантиагрег

антыиантикоагулянты,НПВП,

полиферменпрепара,венотоники.СочетаниепрепаратахныеЭМП

анти,антикоагулянтныхгрегантныхфибринолитичексихсвойств,уже

описанныхнамивыше,делаетоправданнымихвозможноеприменение

леченииостромбофлебиго

та.

Ингибированиесосудисто

-тромбоцитарплазвеньевменного

гемостазаприэтомбудпретпрогрессированиюятствотромбоза, оздействиеать

анальгетичесэффект,наличиекопокроговэкспериментахазаноий.

Анализ

действияЭМПнаболечувствительностьуюкрысС.Халильсоа. (1987)

эксперитермраздраженииическоментекончикахвостакр

ысыпри

интраназальномвведенииЭМП.

Примечательно,чтосекретслюнныхжелезпиявкимеднецинской

обладаетанальгезирующейактивностьюБаск[ И.П. .,ваавтКак1987].

отмечалосьранее,аналгезияпригирудотерапииГТ)(обусловленакининаз ми

секрета,разрушающимикининыхозяина.Чтокасает

сяприродыанальгезирующего

эффектаЭМП,можнопредп,чтонобусловленложитьдействиемнейропептидов

сморфиноподобнымэффек,темболеечтоприсутствиеказаэ кефалинао

нервныхклеткахпиявкимед цинской

Hirudo medicinalis [N. Zipser, 1980].

ВарикознаяболезВБ()отнкчислуоситсяьнаиболеечастыхзаболеваний

венознойсистемывовсехпромышленноразвитыхстранах.Средиобщей

заболеваемнадолюВБприходится5%,днакостисредипоражений

перифесосудистогорическогоуслаВБвстречается30

-40% случаевВ.С.[

Савельев, 2012;

Houschyar

K.S. et al.,

2015].Вразвитыхстранахвыявление

варикозногорасширениявенВРВ()составляет20

-55%А.В.Покровский[, 2006;

F.

Fowkes, 2007;В.С.Савельев, 2014]ВосновеВБлежитстойкое. необратимое

расширениеве

нинарушениядееспособносвследствиеклапанногоаппарат

грубыхпатологичизмвенстеенийозводномскихизойтрвенозных

коллекторов:поверхностных,коммуникантныхглубокихвен.

Изучениефизиологичеспроцессоввзаимодействияэндотелияких

рови

наклеточномуровнесфорновыйвзглядиронапатогенезвалорикозной

болезни.

Изэ

ндотелиальных клеток выделяются 2 неустойчвазод: илататоравых

простациклинпростагландин(

I2)иоксидазота

NO,атакжефизиологически

активныйпептид

- вазоконстрикторэндотелин -1Простациклин. оксидазота

действуют вроли

локальных гормонов,имеющи х много схожих признаков[Warner

T.D., 1995; Lusher T.F., 1994; Sig A.K. et al., 2017; Shakouri A. et al., 2018].

Простагландин I2простациклин( )

представляетсобой

мощный ингибитор

агрегациитромбоцитовихадгезиикэндотелию.Он

способензначительно

уменьшать пролиферациюсосудистойткани(

путем

уменьшения

синтеза

митогенов),практическине

воздействуя насосудистыйтонус.

Окисьазота

- мощный вазодилататор , более выражена,чемпростациклин,

способна ингибировать адгезию тромбоцитовкэндотелию,

практическине

влияя

наихгрегацию.Оксидазота

такжеможет

ингибироватьадгезиюйтрофиловк

эндотелию

действоватьна

связывание свободных радикалов кислорода.Другими

его свойствамиявляются

- способность угнетать пролиферацию гладкомышечных

клетоквенозстен( киой

направленное действиечерезуменьшсинтезание

митогенов)

уменьшение высвобожденияренина.Ок

сид азота

может

ингибировать пролиферациюэндотелияНазарян[

А.., 2001].

Продукцияпростациклинаок

иси азота эндотелиальными клетками

Такимобразом,

эндотелийпродуцирует

вазодилататоры

под непрерывным

контролем токакрови

. Осаждение АДФ,брадикининаспецифичныерецепторы,

находящихся наповерхносэндотелиальныхкле, ок

приводитк

быстрому

высвобождению парымедиаторов

- вазорелаксантовпростациклина(

ксида

азота),

дейскотвиеорых

синергичное.Синергич

ное действиепростациклина

оксида азотав

основном проявляется путем ингибирования агрегациитромбоцитов

иуменьшени

ем пролиферациигладклетокомышечныхсосудистойстенки,

менее

выражено - воздействуя наадгезиютромбоцкэндотелию.Вф товзиологических

условияхвазодилататорыименденциюют

к доминированию [Короткое.Г.,

1999; Spencer W., 2007].

Обратноедействиек

вырабопросиоктациклинае

сида азота - продукция

вазоконсэндотриктораелина

-1в стандартных условпроияхсодит

сменьшей

скоростью,ноболее

длительно.Однако , в разнообразныхстрессовых

моментах,

связанных

нарушением

венозсте,прноикиегойсходит

ускоренное

высвобождениеИ[.П.Баскова,А.Н.Куланин, 1999

; K.M. Shankar et al., 2014].

Эндотелин-1 — вазокссложнойнстрикторсистемойрегуляции.

Гладклеткиомышечныеэн

дотелийимеют

два типарецепткэндотелинуров

-1:

αиβ.

Взаимодействие эндотелина-1 и

α- иβ

- рецепторов

приводитк

вазоконстрикции,авоздействи

е тольконаβ

– рецепторы - стимулирует выброс

оксида азотаипростациклина,привод

ящие квазодилатации.

Эндотелин - 1 представляетсобой

прямой активаторлейкоцитов.Он

способен увеличивать пролиферациюгладкомышечныхлеток

путем увеличения

(в 3 -

10раз

) свободных митогенныхфакторов,также

ослабления прямого

митогенногодействия.

Воздействие эндотелинатромбоцитыопосредовано

черезуменьшение

выработки вазорелаксантовок

сида азотаипростациклина,

такжепувеличениям

высвобождениятканевогоакт

иватораплазминогена,

фактоактивацииромбоцитов.Эндотелин

- 1

- однин измедиаторов многих

патологическихсостояний.

Изучая этиологию патогенезавари

козногонарушения

вен,

нельзя

отметитьих

многограислож.Так, нность

эндотелий может вырабатывать

поливалентные,локально

воздействующиевещества,модулирующиефункции

остальныхклетоксистемы

кровивенозстенкиой

,активноучаству

ет врегуляции

сосудистогогомеостаза.

Дляэндотелиальныхклеток

арактерен высокий уровень

метаболизма,

они

чувствитекльныюбымизменениямсостакро, ва

в

особенности касающнасыщенияее слородоммся.

Большоевниманразвпатологичтииесостояниявенуделяютского

эндотелиальндисфунМ.[В.Покдрции.,оТвский2011;.В.Орловадр.,

2012]Присниженииско. роввенахстивотока,возникновтурбулентныхии

по,атоаподквоздействиемжегипокс

иипроисходитизменениевсистеме

регуляцсосудистоготонусазасчетвырабэндбиооткиелогическиием

активныхвеществ.

Выработка просантиагрегтациклинасвойстваминтными

уменьшается,аэндотелина -1возрастает.Измен

ения также касаютсяи

продукции

простаноидовувеличением

продуцирования тромбокА2ипростагландинаана

Е2спроагрегантнымио

тивовоспалитсвойствами.Врельнымизультате

увеличиваетсяагрегациятромбоцитовадг йкоцитовзия,активируетсясистема

свертыкрови,иммунокомпетентныания

еклеткимигрируютв

соединима,зательнрикспускаяроцесв сптк.Вэтоаспротекаетнныйления

нафоневазоконстрикции[

АфанасьеваГ.В.исоавт. 1999; Hohmann C.D. et al.,

2018].

Определяющую роль при патологичизменениясосуских

дистойстенки

в

случае хроничве ознойедостаточнскойХВН()отводитсяфактортаим

— полипептхимическимднымагентам,продуциру

ющимся inклеткамиsitu

стенкисосуэн( дотелиа,гладкомышечнымиклеткамиьными) крови

(тромбоцитами,лейкоцитами) [Chabrier P.E., 1995; Schmid

- Schonbein G.W., 2001;

ColeridgeФакторыSmith P.O., 2001].

оста(PDGF

—

факторроста

тромбоцитарногопроисхождения, FGF

- факторростафибробластов, TGFβ

-фактор

ростатромбоцитов, VEGF

- сосудисто-эндотелиальныйфакторростадр.)

способныдействоватьк гентыккомпетентности« »,повышаяпролиферативную

активностьклеток

- мишеней,иликагентыкпрогрессии« »,стимул руя

синтетическуюдеятельностькомпетентныхклеток.

Клеточная миграция,

пролиферация ибиосилираспадмежклеточногонтезвеществаприводят

структурнымизменениям

венозной

стенки.Изменяетсясоотно

шение

коллагеновыхиэластичеволокон, стосудистенкичнох ьой

уменьшается,чтоявляпретсяразвитиядикторомварикознойболезни.

Низкомолекулярнаяфракция

ЭМП

обеспечиваетвыраженные

антигипоксические свойства экстрактавслучаях

как внутрибрюшного,таки

per os

введения крысам.

Изучение выживаемостип 4слетных

-хминутногоих

нахождения на

высоте12м,обнаружеконт000,чтопсравнениюгруппой,гдеольной

выжило14,3груотн%кр,пыолучавшихпесЭМП,выжило57,1 %

животных.

Приопределостановкивремдыханенинаэкстремальнойвысотея12

000мвремя( жизни)

определяется,чтовремяжизни

испытуемых опытнойгрупп

ы

достоверноувеличи

вается в2,4 -2,6разавтовремякакконтрол

ьнойгруппе

оно

остаетсянеизменным

.

Анализустойчивости вслучае экстремальнойгипоксииобнаруж

ил,что

времяжизнипосле

per os введенпиявувеличилосьята1,5раза.

ЭМПобладаетспособностьюблокироватьактивностьпротеолитических

фермен.Так,экстрактпияпровконцитабелка5,6нтрациим

г/млблокирует

казеинолитическуюактивностьальфа

-химотрипсна27±6,3%,субтнаилизина

66,7±9%,трипсина78,12%ЭМПдозозависимымобразомблокирует.

амидолитическуюактивностьфактораХ

IIаиамидолактивностьтическую

калликреинаплазмыкрови.Прко

нцентрациибелка11,5мг/млЭМПингибирует

амидолитическуюактивностьэластазыгранулона71,2%цитоввекаИ.П.

[

Баскова, 1986].

ПротивовэффектССЖопределяетсяспалительныйдействием

биологактвеществи,вныхсодержащихсяческинем.

Кчислутакихвещ

еств можно отнестистабаналпростациклинальный,г

которыйспособен

нормализации нарушений при патологическихсостояниях

системы циклическихнуклеотидовпрепятвыствующегообождению

медиатороввоспаления,

такихкак

,серотон,брадиметикининаболи

тов

арахкидоновойизслтромбоцитовты.

Способностьподавлять

образование кининов,мощныхмедиаторов

воспаления,

направленного действия ингибитокалликреинаплазмыров.

Обеспечениеувеличения

фагоцитарной активности нейтрофилов

с

участием компонентов системыкомплемента,накоторые

направленное действие

оказываютспецбиологфическиеактсоединениявныечески

ССЖ,также

представляетодинизважнейшмеханпротивовоспалительногозмхдействия.

Доказано,что

ССЖ обладаетантикомплементарной

способностью

по

классическомуальтернапутямактивации, ивному

о есть можбеспечить

связывание скомпонентаактивацииобоихпутей мИплемента[.П.Баскова

соавт., 1988]ИзэкстрактаМПвыделен. белмолекулярноймассойкДа67,

ингибирующийактивностьферментаСls,субкомплементапонентаС1О.А.[

Тихоненко, 2000]Изве,чтоClsс.вязывтно

аетсякомплементфиксирующими

учантстками(IgGIgM)телнаповерхкле,чтоинкиостиактциивациюрует

системыкомпле.Кро,могумегопроисходитьнтаактивациякже

потреблениедругихкомпонсисткомплементантов,мыобеспечивающих

иммуностимулирующеедействие.

Такимобразом,примпрепаратиеносЭМПнприовес судистыхв

заболеванияхразлэтиолпредставляетсячнвполнейгииоправданнымзасчет

противовоспалительного,антипролиферативн,противотромботического

антигипоксического эффектов,котмкорректироватьрыегутнарушенияв

системеэндотелий

-

сосудистаястенка,профилактразвитиеровать

венозстекгипокнки, йпосредованнии

оснижаявырабфакторов. ткуста

1Лечение.4.трофическихязвнижконечностейожоготравмых

Вопрос-проблема трофическихязв

досихпор

неутратил

своей

актуальности. Многколмиллионноечество

людей повсемумиру

страдают

хроническимитрофическими

язвамистопголенейА.Ю[.Токмакова, 2008]В .

сре,поданнымнемраз

ных достоверных источников,трофическиеязвывенозной

этисоставляютлогии

около 70%всехязвнижкон.Облитерирующийихечностей

атеросклерозявляетсяпричиной

развития трофическихязвн

ижнихконечностейв

8-9%случаев.Диабетическаямикро

- и макроангиопатии,атакже

дистальная

нейропатия являются причинами трофическихязв3

-4%случаев,средибольных

сахарнымдиабетомлиц

а,имеющи е язвенныедефектыстоп,достига

ют 16%. Также

наблюдаетсям алигнизациятрофическихязв

- в1,6 –3,5случаев.%

Этиологическпримичнами

трофическихязвподаннымСавельеваВ..

(2001) являются(соотношении% )

:варикозные

– 52артериальные%,

– 14%;

смешанные – 13%,посттромбофлебитические

– 7%,посттравматич еские – 6%,

диабетические – 5%,нейротрофические

– 1%ипрочие

– 2%.

Патогенетическиепричины

трофических язвможно

определить ввиде

пирамиды,

вершиной которой является

тяжелыйрансепсиссиндромвой

полиорганнойдисфункции,в

ее

основании –врожденные иприобретенны е

заболевания

итравм

ы,запускающи

е различныепатологическиепроцессына

тканевомишемия(,гипоксия), икроциркуляторномтромбозы( сладж

-

форменные элементы крови,экстравазациябелкаперивазальноепро транство

концентрацией фибринавтканяхс

формированием «фибриновых

сгустков»

вокругкапилляров,что

худшает метаболичнарушвтканях,стимулируяенияские

эпидермальныйне)крозлеточномактивиза( свыкоциятов

работкой ими

лизосомальферментов)уров яхых

[Rothenberger J. et al., 2016; Shakouri A. et al.,

2018].

Также,

присутствуют локальныеисистемныесдвиги,формирующие

синдром увеличенной вязккрости

вотока. Ответом навыраженнуюлокальную

гипоксиютканейвобластитрофическойвенознойязвы

является активация

процессов свободнорадперекилсления,кальногоприводящидов

ее к

системномуистощению

и развитию цитокин-опосредованногоповреждающего

воздействия тканей дистальсегментовко .ыхечности

Результатомэтого

происходит возникновение первичногоаффекта

, нарушаетсябарьернаяфункция

кожи.Повреждениеслоев

кожи сопровождаетсянекрозоммягкихтканей

выраженным

экссудативнымпроцессом.

Следующимэтапом

происходит

бактериальнаякон аминациярофичеязвы,котораярядеслучаевкой

способная

приобретать генерализовхар[актернный

Hohmann C.D. et al., 2018; Wang H. et al.,

2018].

Трофическиеязвынижконихечност

ей представляютсобой

следствие

различных заболеваний,нарушающихлокальнуюгемодинамикуартериальной,

венозной,лимфатическсистем,включаямикроцирй

кулятуровеньрный

нарушения.

Помимо

перечисленных

факторов,причиной

возникновения

трофическихязвмогутбытьразличные

травматическиеповреждения

кожи,мягких

тканейипериферическихнервов.

Терапия трофическихязв

является сложной задачей ивключает всебя

комплекс мероприятий оперативного иконсервативн ого (меистныхистемных)

характера.

Определение перевязочногосредстватребует

уточнения

фазыраневого

процистэкепенисс.Таксудации,повязки,которы

е возможныкиспользованию

вфазувоспаления,

благодструктурематериаларя

могут инактивироватьраневой

экссудат,

направляютк

необратэлимикрооргамойнац,токсиновизмов

тканевогодетрита,с

пособствуяприэтом

к отторжению некротизированной ткани.

Для первойфаз

ы раневогопроцесса

приемлемо использование нетолько

антипротеолсептиковферментов,носорбентовтических.

Для второй итреть ей

фазы, сцельюу

величенияскорости

пролифрегенерациитканейнафоне

антимикробндействияцелесообразного

использовать средства,стимулирующие

регенераторныепроцессы.

Кристалличфоп маотферментоволитическихская,тр псина

химотрипсина,не

смогланайтисвоего

широкогоприменения

втерапии

– они

актливошьлажнойнысредеприф ксизначениир=6ованномН[Torrance C.,

1985; Taylor S. et al., 1986;расщепляStuck J., 1995],

я

компонентыраневого

экссудата и неоказываяникакого

воздействиянаколлаген,также

нарушают

структуру

компонентов

регенерирующегосоединиматриксаельнотканного

[ХохловА.М., 1989;Васютков.Я.исоавт., 1993].

Вкач

естве

симптоматлеченприХВНияческого

применяют

местные

лекарственнпрепараты,составкоторыхе

ходят

флеботропныеагентыи

гепарин[FlangaЭффективностьлекарственныхV., препаратов2002].

локального

действия

взначительной

степени

зависитотконцент

рациидействующего

вещ.ГествапаринконцменеентрацииМЕ500вг 1

. оказывает

противовоспаланальгездействирующетельное

я

засчетинактивации

гистаминагиалуронидазы,также

обеспечивает антитромботическийэффект.

Гели,содержащие1000МЕгепаринав 1

.,демонстболеевыраженныйируют

терапевтическийэффект.

Можнопредп,чтаналоглождействиебудутобладатьчным

компоЭМП.АнентыитромботическоеантиагрегантноедействияЭМП,

описанныеамивыше,безус,доблагжныовноприятноздействоватьна

микроциркуляторнрусловочагеп ражения.Кр,благгоме воприятнойе

первуюфазуможетбытьпротивовоспаланальгезактивность, рующтельная

реализуемаязасчетинакалликреинативации

,брадикинина,серотонина

системыкомплемента.

Известно,чтоизЭМПвыделенбелсмолекулярноймассойкДа67,

ингибирующийактивностьферментаС

ls,субкомплементапонентаС1