3 курс / Фармакология / Аптечная_технология_лекарственных_средств_Курс_лекций_Кугач_В_В

Лекция IZ•

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СТАБИЛЬНОСТЬ РАСТВОРОВ ВМС

При добавлении к распорам ВМС других веществ и под воздей­ ствием факторов внешней среды могут наблюдаться следующие явле­ ния:

Высаливание - ухудшение растворимости ВМС при понижении температуры и добавлении электролитов. При высаливании главную роль играет гидратируемость ионов. По убывающей активности выса­ ливающего действия анионы можно расположить в следующий ряд: сульфат=>цитрат=>ацетат=^хлорид=>нитрат. Из катионов значительным высаливающим действием обладают ионы натрия и калия. Высаливаю­ щим действием обладают также спирт и глицерин.

Для предупреждения высаливающего действия указанных ве­ ществ их предварительно растворяют в воде и в виде водного раствора прибавляют к раствору ВМС-

Коацеования - расслаивание системы на 2 слоя —концентрирован­ ный раствор ВМС в растворителе и разбавленный раствор ВМС в рас­ творителе. Происходит под действием тех же факторов, что и высали­ вание.

Желатинирование (застудневание) - это переход раствора из сво­ боднодисперсного состояния в связнодисперсное (гель). Переход со­ провождается полной утратой текучести. Наблюдается при воздействии низких температур.

Синерезис - процесс застудневания самого геля, когда из студня выделяется вода.

При нагревании растворов систему можно восстановить, напри­ мер, раствор желатина восстанавливает свою текучесть.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Растворы ВМС занимают промежуточное положение между ис­ тинными растворами низкомолекулярных соединений и гетерогенными системами. Они широко применяются в фармации в качестве фармацев­ тических субстанций и вспомогательных веществ.

130

Лекция 10-

ЛЕКЦИЯ 13

КОЛЛОИДНЫЕ РАСТВОРЫ, СУСПЕНЗИИ, ЭМУЛЬСИИ КАК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ.

ОБЩИЕ СВОЙСТВА КАК ДИСПЕРСНЫХ СИСТЕМ. ТЕХНОЛОГИЯ КОЛЛОИДНЫХ РАСТВОРОВ

ПЛАН ЛЕКЦИИ:

1.Понятие кинетической и агрегативной устойчивости гетерогенных систем.

2.Классификация и характеристика эмульгаторов.

3.Механизм стабилизирующего действия ПАВ.

4.Коллоидные растворы.

ПОНЯТИЕ КИНЕТИЧЕСКОЙ И АГРЕГАТИВНОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ГЕТЕРОГЕННЫХ СИСТЕМ

Коллоидный раствор —это жидкая лекарственная форма, представ­ ляющая собой ультрамикрогетерогенную систему, структурной единицей которой являются мицеллы.

Суспензия - это жидкая лекарственная форма, в которой твердое ве­ щество взвешено в жидкости, предназначенная для внутреннего, наружно­ го и инъекционного применения.

Эмульсия - это жидкая лекарственная форма, состоящая из двух вза­ имно нерастворимых тонкодиспергированных жидкостей, предназначен­ ная для внутреннего, наружного и инъекционного применения.

Все три лекарственные формы объединяет одно общее свойство. Эти системы гетерогенны. Растворы коллоидов, суспензии и эмульсии мутные не только при боковом освещении, но и в проходящем свете. Они дают ко­ нус Тиндаля. В них отсутствует осмотическое давление и диффузия. Бро­ уновское движение выражено слабо. От броуновского движения зависит устойчивость среды. Коллоидные растворы, суспензии, эмульсии неустой­ чивы.

Гетерогенные системы характеризуются кинетической (седиментационной) и агрегативной (конденсационной) неустойчивостью.

Кинетическая устойчивость - это способность системы сохранять равномерное распределение частиц по всему объему. Суспензии и эмуль­ сии - кинетически неустойчивые системы. Скорость оседания частиц в них описывается формулой Стокса (а устойчивость - это величина, обратная скорости оседания):

131

■Лекция 10-

2r(d-d) g .

97 ’

где г- радиус частиц, dr - плотность фазы, d* - плотность среды, г) - вязкость среды,

g - ускорение свободного падения.

Скорость оседания частиц снижается, если разница плотностей дис­ персной фазы и дисперсионной среды минимальна. Однако в аптечных ус­ ловиях применять этот фактор невозможно, так как среда и фаза обозначе­ ны прописью рецепта.

Скорость оседания частиц обратно пропорциональна вязкости среды. Для повышения устойчивости системы необходимо вводить вещества с высокой вязкостью - глицерин, сахарный сироп.

Кроме того, скорость оседания частиц можно снизить, уменьшив размер частиц. При этом достигается и максимальный терапевтический эффект лекарственной формы.

Уменьшение размера частиц приводит к увеличению суммарной по­ верхности и свободной поверхностной энергии:

где: AF - изменение свободной поверхностной энергии, AS - изменение поверхности,

сг - поверхностное натяжение.

Согласно следствию из 2-го закона термодинамики, система является неустойчивой. Она стремится к минимуму свободной поверхностной энер­ гии. Это уменьшение может быть достигнуто агрегацией частиц.

Агрегативная устойчивость - это способность частиц дисперсной фазы противостоять слипанию.

Всуспензиях может проходить процесс флоккуляции (от лат. floke - хлопья). То есть, нарушение агрегативной устойчивости приводит к нару­ шению кинетической устойчивости. Хлопья могут всплывать или оседать. Осадок может иметь плотную, творожистую, хлопьевидную, волокнистую, кристаллоподобную структуру.

Вэмульсиях может наблюдаться явление коалесценции - капельки сливаются, эмульсия расслаивается.

Задачей технолога является обеспечение агрегативной устойчивости гетерогенных лекарственных форм. При этом будет достигнут максималь­ но большой контакт действующего вещества с тканями организма и мак­ симальный терапевтический эффект.

132

Лекция 10-

Агрегативная устойчивость обеспечивается наличием заряда на по­ верхности частиц (диссоциация частиц, адсорбция одноименных ионов), сольватным слоем, оболочкой из ВМС, ПАВ. Вокруг ПАВ тоже образуется сольватный слой. Все эти факторы препятствуют слипанию частиц.

ПАВ - это вещества, способные адсорбироваться на границе раздела фаз. По международной классификации их называют тензидами (от лат. tension - натяжение). Им присуща дифильность. В своей структуре они со­ держат полярные и неполярные группы. От их соотношения зависит ха­ рактер поверхностно-активных свойств тензидов. Это соотношение назы­ вается гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ).

Значение ГЛБ различных ПАВ определяют экспериментально или рассчитывают по специальным формулам. В 1949 Griffin предложил спе­ циальную шкалу. В соответствии со шкалой Гриффина, значение ГЛБ всех известных ПАВ лежит в пределах от I до 40. Чем больше в молекуле ПАВ гидрофильных групп, тем выше значение ГЛБ. Самое низкое значение ГЛБ

(1) имеет олеиновая кислота, самое высокое (40) - натрия лаурилсульфат. Значения ГЛБ всех остальных ПАВ находятся в пределах от 1 до 40.

Число 10 является границей между липофильными и гидрофильны­ ми ПАВ. Малорастворимые ПАВ, дающие эмульсии В/М, имеют ГЛБ ме­ нее 10. Чем выше число ГЛБ, тем больше склоннность к образованию эмульсии М/В.

На основании величин ГЛБ определяют сферу использования ПАВ (таблица 13.1.):

_____ Таблица 13.1. - Применение ПАВ в зависимости от величины ГЛБ

КЛАССИФИКАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ЭМУЛЬГАТОРОВ

Эмульгаторы, как и другие ПАВ, классифицируют следующим обра­

зом.

IIклассификация —по структуре и свойствам молекул.

1.Анионактивные —гидрофильная часть молекулы несет отрица

тельный заряд. Относятся мыла, алкилсульфаты. К анионактивным эмуль­

133

Лякция IQ*

гаторам относятся камеди, пектиновые вещества и растительные слизи. Все они представляют собой соли полиарабиновой и других полиуроновых кислот. Высокий эмульгирующий эффект этих веществ обусловлен обра­ зованием на границе раздела фаз прочных пленок, а также двойного элек­ трического слоя, образующегося в результате ионизации ионогенных групп.

2.Катионактивные —гидрофильная часть молекулы несет положи­ тельный заряд. Относятся чегырехзамещенные аммониевые основания.

3.Амфотерные. Заряд гидрофильной части меняется в зависимости от pH среды. Относятся эмульгаторы белкового происхождения. Желатоза —это продукт неполного гидролиза желатина в воде при соотношении 1:2 в автоклаве. Давление 2 атм, время гидролиза —2 часа.

Казеин, натрия казеинат, сухое молоко. Казеин выделяют из казеи­ ногена—белка молока, содержит глутаминовую и аспарагиновую кислоты, лецитин, серин, валин, тирозин. Применяют и сухое молоко, которое со­

держит белки казеиноген, альбумин и глобулин.

4. Неионогенные —это вещества, молекулы которых неспособны к диссоциации. Относятся холестерин, спены, твины, жирные спирты, эмульгатор Т-2, крахмал, производные целлюлозы.

Спены - сложные эфиры сорьитана и высших жирных кислот, твины - эфиры полиоксиэтилированного сорбитана и высших жирных кислот.

Крахмал используют в виде 10% клейстера. Производные целлюло­ зы - NaKMU, МЦ - применяют в виде 2% растворов.

Эмульгатор Т-2 - эфир полиглицерина и стеариновой кислоты. По внешнему виду — воскоподобная твердая масса желтого или светлокоричневого цвета.

II классификация - по типу образующейся эмульсии.

Эмульгаторы делят на гидрофильные - образуют эмульсию типа М/В и олеофильные - типа В/М.

К гидрофильным относятся белки, камеди, слизи, крахмал, твины, NaKMLJ. К олеофильным - мыла двух- и трехвалентных металлов, стеари­ ны, амиды жирных кислот, высокомолекулярные одноатомные спирты.

III классификация - по механизму действия:

1)Эмульгаторы, стабилизирующие эмульсию главным образом за счет снижения поверхностного натяжения.

2)Гелеобразователи - стабилизаторы эмульсий за счет образования прочных адсорбционных пленок на поверхности частиц (трехмерная сет­ ка).

3)Смешанного действия.

Относится большинство эмульгаторов.

134

Лекция 10-

IV классификация - по медицинскому назначению.

1)для внутреннего применения - камеди, пектиновые вещества, целлюлоза и ее производные твины, спены, желатин, желатоза, яичный желток.

2)для наружного применения - щелочные мыла, агар, трагакант, ка­

зеин.

МЕХАНИЗМ СТАБИЛИЗИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПАВ

Современная теория стабилизации эмульсий разработана Кремне­ вым. Эмульгатор, имеющий в молекуле гидрофильные и гидрофобные группы, накапливается на границе раздела фаз. Если больше гидрофиль­ ных групп, то большая часть эмульгатора окажется растворенной в воде и меньшая в масле. Пленка эмульгатора закругляется в сторону более тонко­ го слоя образуется эмульсия типа м/в (I рода).

Если же в молекуле эмульгатора больше гидрофобных групп, то все наоборот: слой эмульгатора толще в масле и тоньше в воде. Образуется эмульсия В/М (II рода).

Если к эмульсии типа М/В прибавлять вещества, растворимые в во­ де, снижается гидратация полярных групп эмульгатора. Уменьшается тол­ щина гидрофильного слоя. При равной толщине слоя создаются одинако­ вые условия для образования эмульсий I и II рода.

При сильной гидратации слоя эмульгатора эмульсия может разру­ шиться. Поэтому рекомендуется вещества с сильным водоотнимающим эффектом (глицерин, спирт, электролиты) вводить в эмульсии, предвари­ тельно смешав с водой или растворив в воде.

Механизм стабилизирующего действия ПАВ и ВМС заключается в том, что они адсорбируются на поверхности твердых частиц вещества (суспензии) либо на капельках жидкости (эмульсии). ПАВ ориентированы на поверхности раздела фаз таким образом, что своей полярной частью об­ ращены к полярной фазе, а неполярной частью - к неполярной.

На поверхности частиц образуется мономолекулярный слой ПАВ. При этом снижается поверхностное натяжение и возникают силы отталки­ вания между частицами. Это способствует и агрегативной, и кинетической устойчивости системы. Кроме того, вокруг слоя ПАВ образуется сольват­ ный. В некоторых случаях повышается вязкость жидкости. Все это тоже способствует повышению стабильности лекарственной формы.

135

Лекция JO-

КОЛЛОИДНЫЕ РАСТВОРЫ

В медицинской практике применяют лекарственные формы защи­ щенных коллоидов. Защищенные коллоиды - это комбинированные сред­ ства. Они состоят из высокодисперсного гидрофобного коллоидного ком­ понента и сильногидрофильного высокомолекулярного веществастабилизатора.

Адсорбируясь на коллоидной частице, стабилизаторы резко умень­ шают поверхностную энергию и тем самым способствуют агрегативной устойчивости коллоидной системы. Благодаря защите, коллоидные рас­ творы приобретают очень ценные свойства - спонтанность растворения и обратимость. В медицинской практике нашли довольно широкое примене­ ние 3 коллоидных вещества: протаргол, колларгол, ихтиол.

Растворы протаргола

Протаргол представляет собой коллоидный оксид серебра, защи­ щенный щелочным альбуминатом. Фармацевтическая субстанция содер­ жит 7 - 8 % оксида серебра, остальная частьпродукт гидролиза белка. Это коричневато - желтый или коричневый легкий порошок без запаха, слабогорького или слегка вяжущего вкуса.

Rp: Sol. Protargoli 0,5 % - 200 ml

D.S. Для промываниямочевого пузыря.

При приготовлении растворов протаргола используют его способ­ ность к набуханию. Чем больше поверхность соприкосновения протаргола с растворителем, тем быстрее проходит процесс растворения. На практике этого достигают следующим образом: в широкогорлую подставку налива­ ют воду - 150 мл. На поверхность тонким слоем насыпают протаргол 1,0 и оставляют в покое на 10 —15 мин. Жидкость не рекомендуется встряхивать или взбалтывать, так как при этом протаргол слипается. Образующаяся при встряхивании пена обволакивает частички проторгола и препятствует его растворению.

После растворения жидкость процеживают через вату, которую про­ мывают оставшимся количеством воды (50 мл). Можно фильтровать через стеклянные фильтры №160-500, а также через беззольную бумагу. Обыч­ ная фильтровальная бумага содержит ионы железа, кальция, магния, кото­ рые могут вызывать коагуляцию анионных коллоидов (к ним относятся протаргол и колларгол), поэтому для фильтаравания коллоидных раство­ ров ее не используют

Протаргол —светочувствительный вещество Растворы отпускают во флаконах оранжевого стекла.

136

Лекция 70-

ПрОТарГОЛ несовместим с солями тяжелых металлов - образуются нерастворимые альбуминаты; с солями алкалоидов - имеющий щелочную реакцию протаргол вытесняет основания алкалоидов, они выпадают в оса­ док.

Растворы колларгола Колларгол содержит не менее 70 % металлического серебра и до

30% защитного компонента (натриевые соли лизальбиновой и протальбиновой кислот). Это зеленоватоили синевато-черные мелкие пластинки с металическим блеском.

Rp:Sol.Collargoli 1 % —200 ml Da in virto nigro.

S. Для спринцевания.

При растворении в воде колларгол образует темно-бурый золь. Для ускорения растворения его растирают в ступке с небольшим количеством воды, затем разбавляют остатком растворителя. Процеживают, как и рас­ творы протаргола.

Золь колларгола легко коагулирует при действии кислот и солей тя­ желых металлов. Раствор колларгола несовместим с пероксидом водорода, антибиотиками и сильными электролитами.

Раствор колларгола стабилизируют щелочи.

Растворы ихтиола Ихтиол - природный защищенный коллоид. Это смесь сульфидов,

сульфатов, сульфонатов, полученных из продуктов сухой перегонки биту­ минозных сланцев. Представляет собой вязкую сиропообразную темно - бурую жидкость. Ихтиол имеет характерный битуминозный запах, высы­ хает на воздухе. Ихтиол в любых соотношениях смешивается с водой и глицерином, но вследствие значительной вязкости процесс растворения происходит медленно. Ихтиол частично растворим в спирте и эфире.

Rp:Sol. Ichthyoli ex 15,0- 150 ml D.S. Для тампонов.

Приготовление ихтиоловых растворов лучше всего вести в фарфоро­ вых чашках. Отвешивают в чашку 15,0 ихтиола, добавляют небольшими порциями воду, перемешивают пестиком. Переносят в мерный цилиндр, доводят объем раствора до 150 мл. Если в прописи ихтиола мало, его от­ вешивают на кружочках фильтровальной бумаги и приклеивают ихтиолом к пестику. Чтобы бумага легко отклеивалась от вещества, ее смачивают с обратной стороны водой очищенной.

137

■Лекция 10-

Можно отвешивать ихтиол и на кружочек пергаментной бумаги. Снимают ихтиол с пергамента скальпелем, бумагу и скальпель промывают водой.

Если готовят глицериновые растворы ихтиола, для облегчения его растворения используют горячую воду.

При введении в растворы ихтиола электролитов растворитель делят на 2 части. В одной растворяют ихтиол, в другой - электролит. К коллоид­ ному раствору прибавляют раствор электролита

Хранение и оценка качества коллоидных растворов Коллоидные растворы способны коагулировать под действием света,

нагревания, охлаждения, при длительном хранении. Поэтому их хранят в прохладном, защищенном от света месте.

Оценивают качество растворов защищенных коллоидов по тем же показателям, что и всех жидких лекарственных форм.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Коллоидные растворы, суспензии, эмульсии являются гетерогенны­ ми системами и характеризуются неустойчивостью. Для повышения их ус­ тойчивости применяют поверхностно-активные вещества и растворы ВМС. Из коллоидных растворов в медицине наибольшее распространение получили растворы протаргола, колларгола и ихтиола.

138

Лекция 14-

ЛЕКЦИЯ 14

СУСПЕНЗИИ - SUSPENSIONES

ПЛАН ЛЕКЦИИ:

1.Случаи образования суспензий. Характеристика.

2.Технология изготовления суспензий.

3.Дисперсионный методы приготовления суспензий.

4.Конденсационный метод приготовления суспензий.

5.Приготовление суспензий из веществ с гидрофильными свойствами

6. Приготовление суспензий из веществ с гидрофобными свойствами

7.Оценка качества и перспективы развития суспензий.

8 . Перспективы развития суспензий

СЛУЧАИ ОБРАЗОВАНИЯ СУСПЕНЗИЙ. ХАРАКТЕРИСТИКА

Суспензии - это жидкая лекарственная форма, содержащая в качест­ ве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. Размер твердых частиц в суспензиях может варьировать в широких пределах: в тонких сус­ пензиях - в пределах 0,1-1 мкм, в грубодисперсных - более 1 мкм.

Различают суспензии для внутреннего, наружного и парентерального применения. Суспензии для парентерального применения вводят только внутримышечно.

Суспензии образуются в следующих случаях:

1 ) прописаны вещества, не растворимые в жидкой дисперсионной среде. Например, такие вещества, как сера и камфора не растворимы в во­ де;

2 )завышен предел растворимости веществ, например, в воде - кисло­ ты борной в концентрации более 5%, натрия тетраборат - более 8 %;

3) назначены вещества, порознь легко растворимые в воде, но обра­ зующие при взаимодействии нерастворимые соединения. Например, при взаимодействии цинка сульфата и ацетата свинца в растворе происходит образование нерастворимого соединения - сульфата свинца, который вы­ деляется в виде мельчайшего порошка;

. 4) в результате замены растворителя, например, добавление в мик­ стуры галеновых и новогаленовых средств.

Применение лекарственных веществ в форме суспензии имеет ряд преимуществ:

139