5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Лазерная_терапия_в_онкологии_Москвин_С_В_,_Стражев

Лазерная терапия в онкологии

терапии на результаты лечения первичного рака, вероятность рецидивов или новых первичных опухолей, а также выживаемость пациентов [Brandão T.B. et al., 2018; Sonis S.T. et al., 2016]. Если проанализировать работы россий­ ских­ авторов, то обнаружатся ещё более оптимистичные факты: вероятность рецидива и метастазирования существенно снижается, а выживаемость пациентов, продолжительность и качество их жизни значительно вырастают. И всё по причине использования более правильных, теоретически и клинически обоснованных методик лазерной терапии.

Актуален вопрос достоверности данных, особенно в связи с непрекращающимися нападками некоторых злопыхателей от пресловутой «доказательной» медицины. В систематический обзор с целью анализа безопасности использования ЛТ для профилактики осложнений и реабилитации больных раком были включены 27 статей, найденных в электронном виде в известных базах: Scopus, MEDLINE/PubMed и Embase, все статьи соответствовали критериям минимальной необъективности. Показана безопасность применения ЛТ для профилактики и лечения орального мукозита, лимфедемы, радиоиндуцированного дерматита и периферической нейропатии, анализ работ показал, что никаких осложнений, негативных и побочных эффектов не обнаружено [De Pauli Paglioni M. et al., 2019]. За последние 10–15 лет подобных обзоров за рубежом опубликованы десятки.

Медицинскую помощь в индустриальных странах с высокоразвитой системой здравоохранения подразделяют на профилактическую, лечебную и реабилитационную [Онкология. Клинические рекомендации, 2006, 2008]. В нашей книге рассматривается только один метод – лазерная терапия, исключительно в рамках всех составляющих этапов комплексного лечения – профилактика развития осложнений, в составе комплексного лечения онкологических боль- ных,реабилитацияпослетравмирующеголечения,–каждыйизкоторыхимеет свои методологические особенности, но в большинстве случаев их крайне сложно разделить. Такова особенность лазерной терапии – универсальность. Применяя метод на раннем этапе с целью профилактики осложнений клиницисты получают значительно лучшие результаты лечения в целом: меньше осложнений, ниже смертность, выше качество жизни больных, сокращается длительность лечения и реабилитационного периода.

Прошло более 20 лет с выхода в свет замечательной книги Б.Н. Зырянова с соавт. (1998), в которой не только прекрасный обзор литературы по применению лазерной терапии в онкологии с теоретическим обоснованием, но и представленыданныесобственныхисследований,убедительнодоказывающих эффективность и безопасность метода. Монография издана ничтожно малым тиражомидажедляспециалистовпрактическинедоступна,поэтомумырешили процитировать её максимально подробно, с учётом современных научных данных и тенденций развития методологии лазерной терапии.

Также мы полностью согласны с мнением В.И. Корепанова (1995) и других специалистов, что лазерная терапия не является самостоятельным методом

10

Введение

лечения онкобольных, но приносит значительную пользу, улучшая результаты основного метода, предотвращая развитие осложнений и появление рецидивов, способствуя более быстрой реабилитации больных. Заметно повышается не только продолжительность, но и качество жизни пациентов.

На опыте лечения более 1000 онкологических больных в Московском НИИ онкологии им. П.А. Герцена разработана система немедикаментозной гомео­ статическойлазернойтерапии,основнымипоказаниямикпроведениюкоторой являются:

–системная коррекция сопутствующей патологии на этапах комбинированного лечения;

–лечение паранеопластического синдрома;

–лазерная терапия в комплексе с лучевой и лекарственной противоопухолевой терапией;

–профилактика и лечение различных осложнений в процессе комбинированной терапии (лазерная протекторная терапия);

–предупреждение прогрессирования опухолевого процесса после проведения основного курса лечения;

–повышение качества реабилитации на восстановительном этапе;

–аннабилитационная лазерная терапия онкологических больных;

–коррекция экологической и предраковой патологии;

–повышение эффективности лекарственной патогенетической терапии (синергетический эффект).

Благодаря применению лазерной терапии по перечисленным выше показаниям получены следующие результаты лечения онкологических больных: оптимальные – 71,5%, хорошие – 16,9%, удовлетворительные – 11,6%. Принципиальным считается отсутствие обострения основного заболевания

ипобочных реакций в результате лазерного освечивания [Кабисов Р.К., 1992; Кабисов Р.К. и др., 1994]. Обратим внимание на даты публикаций.

Кромедоказаннойэффективностилазернойтерапиитакжеважныэкономические преимущества метода, позволяющего беспрецедентно снизить затраты на содержание пациентов в стационаре и лечения в целом [Притыко Д.А., Гусев Л.И., 2013; Притыко Д.А. и др., 2013; 2015, 2017]. Стоимость 1 койко-дня в отделении детской онкологии в 2017 году составляла 23 716 руб., поскольку срок лечения больных ОМ сокращается в среднем на 4,1 койко-дня в случае применения лазерной терапии [Москвин С.В. и др., 2018(2); Притыков Д.А.

идр., 2019], то только при лечении одного больного экономический эффект составляет 97 235,6 руб. Ещё более впечатляющие экономические результаты получаются, если процедуры лазерной терапии, оцениваемые ОМС в Москве

иМосковской области 50–100 руб./курс, сравнивать со стоимостью лекарственных препаратов – 500 тыс. руб. [Притыко Д.А. и др., 2017]. Напоминаем, что при этом эффективность лазерной терапии при мукозитах несравнимо выше других известных методов лечения, с чем согласны все иностранные специалисты (см. соответствующие разделы книги).

11

Лазерная терапия в онкологии

Аналогичная ситуация с финансовой составляющей и за рубежом. Так, бразильские коллеги сообщают, что экономия от использования лазерной терапии при лечении больных с мукозитами у них в стране составляет от $5000

до $10 000 на человека [Antunes H.S. et al., 2016; Bezinelli L.M. et al., 2014].

ВНИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

к2005 г. было пролечено с помощью лазерной терапии более 1000 больных

соральными мукозитами. Эффект в плане прекращения боли отмечался уже после первой процедуры, полноценный результат наступал на 7–10-й день лечения. Наиболее быстро результаты лазерной терапии появляются у детей грудного возраста: уменьшается отёк, исчезают признаки инфекционного процесса, улучшается самочувствие ребёнка. Клиницистов привлекают высокая эффективность, безопасность, отсутствие побочных проявлений и привыкания, а также возможность ускорить сроки выздоровления, что позволяет не только существенно снизить расходы лечебного учреждения, но и увеличить его пропускную способность. В среднем сокращение сроков пребывания пациентов, получающих лазерную терапию, составляет 3–4дня. Затраты на приобретение отечественных лазерных терапевтических аппаратов минимальны и окупаются уже в течение 1–1,5 мес. [Притыко А.Г., Притыко Д.А., 2013].

Безусловно, также следует обратить внимание на успешный многолетний опыт белорусских коллег, разработавших и внедривших в своей стране комплексные методы лечения местно-распространённого рака шейки матки, включающие лазерную терапию (внутривенное лазерное освечивание крови), и получающих прекрасные результаты [Литвинова Т.М. и др., 2009(1), 2017]. При включении лазерной терапии в комплекс ранней реабилитации пациентов

сдиагнозом рака головы и шеи, получающих лучевую терапию, снижение затрат происходит за счёт сокращения в среднем на 7 койко-дней продолжительности нахождения пациентов в стационаре [Пархоменко Л.Б. и др., 2013].

Важно заметить, что здесь и далее речь будет идти о лазерной терапии с использованием НИЛИ, т. е. методе физиотерапии, но не малоинвазивных манипуляциях с аналогичным названием, которые являются в нашем понимании хирургическимвмешательством(удалениеновообразований,татуировокипр.) и называются в англоязычной литературе «laser therapy», тогда как физиоте-

рапия – это «low-level laser therapy».

На один аспект в книге обращается особое внимание, а именно, какие параметры важны и нужны, как правильно выбрать методику лазерного освечивания, объясняется, почему результаты некоторых исследований неудовлетворительные. К великому сожалению, чаще всего ошибки происходят по причине продолжающегося, несмотря на нашу активную просветительскую работу, использования недопустимых терминов, таких как «доза» и «облучение». И если во многих обзорных таблицах мы приводим значения энергии и энергетической плотности (ЭП), то делаем это, во-первых, по причине отсутствиядругих данных вбольшинстве публикаций,во-вторых, длянаглядной

12

Введение

демонстрации того, что результат калькуляции никак не связан с параметрами реальной, эффективной и воспроизводимой методики лечения.

Отдельная тема – оборудование, совершенствованию которого уделялось много внимания на всех этапах развития методологии лазерной терапии [Кабисов Р.К., 1992]. Вне всяких сомнений, именно российские лазерные тера-

певтические аппараты не только в 10–20 раз дешевле, но во столько же раз

эффективнее, поскольку созданы под оптимальные методики, а не исходя из наличия лазеров в ближайшем магазине [Москвин С.В., 2014]. Также крайне важным обстоятельством является то, что аппараты российских производителей 1-го или 2-го класса лазерной опасности, а импортные – 3-го и 4-го класса, такие мощные и опасные лазеры абсолютно не нужны для лечения онкологических больных, особенно детей [Притыко Д.А. и др., 2017(1)].

Лазерные терапевтические аппараты серии «Матрикс» и «Лазмик» включены в перечень рекомендуемых к закупке в рамках Федерального проекта «Борьба с онкологическими заболеваниями» по причине наибольшей эффективности, универсальности и возможности реализовать все известные и перспективные методики лазерной терапии. Тем не менее параметры частных методик в соответствующих разделах книги расписаны по всем их составляющим и требованиям стандартов: длина волны, режим работы, мощность, плотность мощности, частота для импульсного или модулированного режима, экспозиция, локализация, методика, количество и периодичность процедур. Поэтому, хоть с меньшей эффективностью и не все, но рекомендуемые методики можно воспроизвести также, используя другие аппараты.

По всем вопросам, как связанным непосредственно с содержанием книги, так и с методологией лазерной терапии, можно и нужно обращаться к авторам по эл. почте: 7652612@mail.ru.

13

Лазерная терапия в онкологии

Первичный и вторичные механизмы биомодулирующего действия низкоинтенсивного лазерного света

Подробнее с описанием первичного механизма биологического, или, как сейчас принято говорить, биомодулирующего действия (БД) НИЛИ, а также с доказательством предложенной нами модели можно ознакомиться в первых двух томах серии книг «Эффективная лазерная терапия» [Москвин С.В., 2014, 2016], которые лучше всего скачать в свободном доступе на сайте http:// lazmik.ru.

В этой главе, а также в некоторых других разделах книги представлен и материал о вторичных процессах, происходящих при поглощении лазерного света живыми клетками и биотканями, знание которых крайне важно для клинического применения и понимания методологии ЛТ в приложении к проблеме боли и трофических нарушений.

Нами для изучения механизмов БД НИЛИ был выбран системный подход к анализу данных, для чего из целого организма условно выделяется какая-то часть, объединённая типом анатомического строения или типом функционирования, но каждая часть рассматривается исключительно в плане взаимодействия как единая система. Ключевым моментом такого подхода является определение системообразующего фактора [Анохин П.К., 1973]. Была проанализирована научная литература, в первую очередь, касающаяся изучения механизмов БД, практики использования НИЛИ в клинической медицине, а также современных представлений о биохимии и физиологии как живой клетки, так и на уровне организации регулирования гомеостаза человека в целом. На основе полученных данных сделаны некоторые принципиально важные выводы, которые были подтверждены в ходе многочисленных экспериментальных и клинических исследований [Москвин С.В., 2008, 2008(1), 2014].

Показано, что в результате поглощения энергии НИЛИ происходит её трансформация в биологические реакции на всех уровнях организации живого организма, регулирование которых, в свою очередь, реализуется очень многими путями – в этом кроется причина необычайной многогранности эффектов, проявляющихся в результате такого воздействия. В данном случае мы имеем дело лишь с внешним запуском процессов саморегуляции и самовосстановления нарушенного гомеостаза. Поэтому нет ничего удивительного в универсальности лазерной терапии: это лишь результат устранения пато-

логической фиксации организма за пределами границ нормальной физиологической регуляции.

Фотобиологические процессы схематично можно представить в виде следующейпоследовательности:послепоглощенияфотоновакцепторами,спектр поглощениякоторыхсовпадаетсдлинойволныпадающегосвета,запускаются

14

Первичный и вторичные механизмы биомодулирующего действия низкоинтенсивного лазерного света

биохимические или физиологические реакции, характерные (специфичные) именно для этих поглощающих элементов. Но для лазериндуцированных биоэффектов всё выглядит так, будто не существует специфических акцепторов

иответных реакций биологических систем (клетки, органа, организма), взаимодействие носит абсолютно неспецифичный характер. Подтверждением этого служит относительная неспецифичность зависимости «длина волны – эффект», ответная реакция живого организма в той или иной степени имеет место во всём исследованном спектральном диапазоне, от ультрафиолетовой (325 нм) до дальней ИК-области (10 600 нм) [Москвин С.В., 2014; Moskvin S.V., 2017].

Отсутствие специфического спектра действия можно объяснить только термодинамическим характером взаимодействия НИЛИ с живой клеткой, когда возникающий на поглощающих центрах температурный градиент вызывает триггерный запуск различных систем физиологического регулирования. В качестве первичного звена, как мы предполагаем, выступают внутриклеточные депо кальция, способные высвобождать Ca2+ под влиянием множества внешних факторов [Berridge M.J. et al., 2000]. Есть достаточно аргументов в подтверждение этой теории, однако из-за ограничения размеров книги приведём только один: все известные эффекты лазериндуцированной биомодуляции являются вторичными и Ca2+-зависимыми [Москвин С.В., 2003, 2008, 2008(1)]!

Переходя к энергетическим закономерностям, ещё более удивительным, чем спектральные, повторим некоторые базовые понятия и основы, аксиомы лазерной терапии. Самая известная из них – наличие оптимума зависимости «энерге­ ­ти­че­скаяплотность (ЭП)–эффект»,которуюиногданазывают «бифазной» [Huang Y. Y. et al., 2009], т. е. нужный результат достигается только при оптимальной ЭП воздействия. Уменьшение или увеличение этого значения в весьма узком диапазоне приводит к снижению эффекта, его полному исчезновению или вообще к инверсной ответной реакции.

ВэтомпринципиальноеотличиеБДНИЛИотфотобиологическихявлений, где зависимость от ЭП носит линейно нарастающий в широких пределах характер. Например, чем больше солнечного света, тем интенсивнее фотосинтез

иувеличениерастительноймассы.ПротиворечитбифазныйхарактербиологическогодействияНИЛИзаконамфотобиологии?Вовсенет!Этолишьчастный случай проявления физиологического закона зависимости ответной реакции от силы действующего стимула. В фазе «оптимума» после достижения порогового уровня по мере нарастания силы стимула наблюдаются усиление ответной реакции клеток и тканей и постепенное достижение максимума реакции. Дальнейшее увеличение силы стимула ведёт уже к угнетению реакций клеток и организма, в тканях развивается торможение реакций или состояние парабиоза [Насонов Д.Н., 1962].

Для эффективного воздействия НИЛИ необходимо обеспечить как оптимальную мощность, так и плотность мощности (ПМ), т. е. важно распреде-

15

Лазерная терапия в онкологии

ление световой энергии по площади клеток in vitro и площади и/или объёму биотканей в экспериментах на животных и клинике.

Крайне важна экспозиция (время воздействия) на одну зону, которая не должна превышать 300 с (5 мин), кроме некоторых вариантов методики внутривенного лазерного освечивания крови (до 20 мин).

Перемножением экспозиции на ПМ получается плотность мощности за единицу времени, или ЭП. Это производная величина, не играющая никакой роли, зато часто и ошибочно используемая в специальной литературе под названием «доза», что абсолютно недопустимо.

Для импульсных лазеров (импульсная мощность чаще всего в пределах 10–100 Вт, длительность светового импульса 100–150 нс) при увеличении частотыповторенияимпульсовпропорциональноувеличиваетсясредняямощность, т. е. ЭП воздействия.

Интересно, что ЭП для импульсных лазеров (0,1 Дж/см2) оказывается в десятки раз меньше, чем для непрерывного НИЛИ (1–20 Дж/см2) для схожих экспериментальных­ моделей [Жаров В.П. и др., 1987; Nussbaum E.L. et al., 2002; KaruT. et al., 1994], что говорит о большей эффективности импульсного режима. Аналога подобной закономерности в фотобиологии нет.

Хотелось бы отметить ещё один интересный факт – нелинейную зависимость БД НИЛИ от времени экспозиции, что легко объясняется периодичностью волн повышенной концентрации Ca2+, распространяющихся в цитозоле после активации лазерным светом внутриклеточных депо кальция. Причём для совершенно разных типов клеток эти периоды полностью идентичны и составляютстрого100и300с(табл.1).Клиническихисследований,подтверж-

Таблица 1

Оптимальная экспозиция 100 или 300 с

для достижения максимального эффекта in vitro

16

Первичный и вторичные механизмы биомодулирующего действия низкоинтенсивного лазерного света

дающих эффективность методик ЛТ при использовании такой экспозиции, в сотни раз больше. Обращаем внимание и на то обстоятельство, что эффект наблюдается в очень широком диапазоне длин волн, следовательно, внутриклеточные депо кальция, локализованные в разных частях клетки, имеют различную структуру.

Приведём для наглядности и демонстрации того, что активация работы митохондрии является вторичным процессом, лишь следствием повышения концентрации в цитозоле Ca2+, соответствующие графики только из одного исследования (рис. 1) [Alexandratou E. et al., 2002].

Важнейшим является факт повышения концентрации Ca2+ исключительно за счёт внутриклеточных депо (куда ионы кальция вновь закачиваются после окончания физиологического цикла через 5–6 мин), а не в результате поступления ионов извне, как полагают многие [Breibart H. et al., 1996; ColverG.B.,PriestleyG.C.,1989;FriedmannH.,LubartR.,1996;LubartR.etal.,1997;

Рис. 1. Изменение концентрации Ca2+ (1) в цитозоле и редокс-потенциала митохондрий ΔΨm (2) под действием лазерного излучения (длина волны 647 нм, 0,1 мВт/см2, экспозиция 15 с) на фибробласты крайней плоти человека (Alexandratou E. et al., 2002)

17

Лазерная терапия в онкологии

Smith K.C., 1990; Webb C. et al., 1998]. Во-первых, не существует корреляции между уровнем АТФ в клетках и транспортом извне Ca2+ в клетку, активация работымитохондрийосуществляется толькоза счёт повышения концентрации

Ca2+ из внутриклеточных депо [Breitbart H. et al., 1990; Singh J.P. et al., 1983].

Во-вторых, удаление ионов кальция из сыворотки не задерживает увеличения концентрации Ca2+ в анафазу клеточного цикла [Tombes R.M., Borisy G.G., 1989], т. е. активация клеточной пролиферации под действием НИЛИ вообще никак не связана с внеклеточным кальцием, мембранами, специфически зависимыми насосамиипр.Эти процессыимеютзначениетолькопривоздействии на клетки, находящиеся в целостном организме, и являются вторичными.

Продемонстрированные выше закономерности легко объясняются, если механизмы БД НИЛИ расположить в такой последовательности: в результате освечивания НИЛИ внутри клетки возникает термодинамическое нарушение («температурный градиент»), вследствие чего происходит активация внутри­ клеточногодепо,высвобождениеимиионовкальция(Са2+)скратковременным (до 300 с) повышением их концентрации с последующим развитием каскада ответных реакций на всех уровнях, от клеток до организма в целом: активация работымитохондрий,метаболическихпроцессов и пролиферации, нормализация иммунной и сосудистой систем, включение в процесс ВНС и ЦНС, обезболивающее действие и др. (рис. 2) [Москвин С.В., 2003, 2008, 2014, 2016].

Рис. 2. Последовательность развития биологических эффектов после воздействия НИЛИ (механизмы биологического и терапевтического действия)

18

Первичный и вторичные механизмы биомодулирующего действия низкоинтенсивного лазерного света

Такой подход позволяет объяснить нелинейный характер зависимостей «ЭП – эффект» и «экспозиция – эффект» особенностями работы внутриклеточных депо кальция, а отсутствие спектра действия – неспецифичностью их включения.

Повторимся, что сказанное выше относится к «лазер-», а не «фото-» (биомодуляции), т. е. только для монохроматичного света и при отсутствии специфического влияния (например, бактерицидное действие).

Самое главное в знании и правильном понимании механизмов БД НИЛИ – этовозможностьразрабатыватьиоптимизироватьметодикилазернойтерапии, понимать принципы и условия эффективного применения метода.

Зависимость эффекта от частоты модуляции, монохроматичности, поляризации и т. д. вынуждает рассматривать эти закономерности также не совсем с позиций классической фотобиологии. Здесь, на наш взгляд, для характеристикисторонников«акцепторного»,статическогоподходакизучениюмеханизмов БД НИЛИ уместно привести слова американского писателя Г. Гаррисона: «Фактыонираскладывалипополочкам.Тогдакаканализировалисложнейшую замкнутую систему с такими элементами, как положительная и отрицательная обратная связь, или переменная коммутация. Да и находится вся система в динамическом состоянии в силу непрерывной гомеостатической коррекции. Неудивительно, что у них ничего не выходило». Вот и фотобиологи с аналогичным подходом к исследованиям ничего не поняли в механизмах БД НИЛИ.

Так как же развиваются индуцированные лазерным светом биологические процессы? Можно ли проследить всю цепочку, начиная от поглощения фотонов до выздоровления пациента, полно и достоверно объяснить имеющиеся научныефактыинаихосноверазрабатыватьмаксимальноэффективныеметодики лечения? На наш взгляд, есть все основания для утвердительного ответа на эти вопросы, разумеется, в рамках ограниченных общих знаний в области биологии и физиологии.

Механизмы биологического (терапевтического) действия низкоинтенсивного лазерного света на любой живой организм необходимо рассматривать только с позиции общности природы как воздействующей световой энергии, так и организации живой материи. На рис. 2 представлена основная последовательность реакций, начиная от первичного акта поглощения фотона и заканчивая реакцией различных систем организма. Данная схема может быть лишь дополнена деталями патогенеза конкретного заболевания.

С чего всё начинается? Исходя из того факта, что низкоинтенсивный лазерный свет вызывает соответствующие эффекты in vitro у одиночной клетки, можно предположить, что начальным пусковым моментом при воздействии на биоткани является поглощение НИЛИ именно внутриклеточными компонентами. Постараемся разобраться, какими именно.

Представленные выше факты и полученные T. Karu с соавт. (1994) данные убедительно доказывают, что подобные закономерности могут быть резуль-

19