5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Лазерная_терапия_в_онкологии_Москвин_С_В_,_Стражев

Лазерная терапия в онкологии

стимуляции роста опухоли. Нет ли противоречий в наших словах и как это объяснить?

Относительно легко.

Процесс активации роста злокачественной ткани может быть вызван либо значительным превышением допустимой плотности мощности (ПМ), как наглядно продемонстрировано L. Frigo et al. (2009, 2018), либо при использовании линий иммунодефицитных животных [Васильев Н.В. и др., 1987; Ревазова Е. и др., 2001; Revazova E. et al., 2001], использующихся, по сути, в качестве питательной среды для развития клеток опухоли [Трещалина Е.М., 2017], когда стимулирование их деления вполне закономерно коррелирует с результатами исследований in vitro (см. табл. 33).

Для правильной оценки и тем более интерпретации результатов экспериментаисключительно важенвыборэнергетическихивременны́х параметровв соотнесениисдлинойволнылазерногоизлученияиметодикой(локализацией) лазерного освечивания, частоты для импульсного режима работы лазера [Тарасенко Т.И., 1987; Теплов А.А., 1992]. И всё это с учётом типа перевиваемой опухоли, поскольку наиважнейшим является то обстоятельство, что раковые

инормальные клетки однонаправленно реагируют на лазерный свет с совершенно разными характеристиками. Другими словами, стимулируя деление нормальных клеток, невозможно активировать рост опухоли, используя такую же методику или проводя одновременное освечивание тканей двух видов. Если добавить к этому включение в регуляторные процессы иммунной системы, если мы говорим о животном или человеке, то вопрос о возможности нежелательной стимуляции отпадает сам собой. Правда, не всегда очевидны конкретные характеристики такой методики, которые не могут быть получены только в результате нескольких исследований in vivo, и никогда из работ in vitro. Необходим системный анализ как научный метод, позволяющий делать правильные выводы для клинического применения лазерной терапии. Ну и понимание механизмов БД НИЛИ, само собой разумеется.

Вслучае некорректного выбора методики ЛО проявляет себя известная способность лазерного света как стимулировать, так и ингибировать биологические процессы. При этом важны не только мощность и размер светового пятна, при уменьшении которого увеличивается плотность мощности

иэнергия на единицу объёма ткани1, но и то обстоятельство, что функция «биоэффект–экспозиция» не является линейной: мощность (Вт) × время (с) = энергия (Дж). Формально одинаковый итог такого подсчёта при различных исходных составляющих может вызвать прямо противоположную реакцию биологической системы. Только в математике и физике 1 Дж = 1 Дж, в био-

1 Здесь и далее мы постоянно обращаем внимание на маниакальное стремление многих зарубежных коллег светить именно в точку (буквально), что абсолютно ничем не обосновано и не позволяет получить нужный результат.

223

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

медицине 1 Дж (1 мВт × 1000 с) ≠ 1 Дж (100 мВт × 10 с), эти величины даже близко нельзя сопоставлять!2

Приведём некоторые примеры.

НедавноY.-H. Rhee с соавт. (2016) в экспериментальной модели анапластического рака щитовидной железы, перевитого нелинейным мышам, показали, что лазерное освечивание способствует усилению пролиферации и ангиогенезу за счёт снижения TGF-β1 и увеличения индуцируемого фактора p-Akt/ HIF-1α. Не исключая вероятности того, что при некоторых низкодифференцированных опухолях головы и шеи с одновременно созданными специальными условиями возможна стимуляция пролиферации, обратим внимание на параметры ЛО: длина волны 650 нм, непрерывный режим, ПМ 100 мВт/см2; экспозиция 2,5 или 5 мин, при увеличении экспозиции стимуляция лучше.

Эта работа пересекается с другой, более ранней, в которой изучали влияние непрерывного ИК НИЛИ (длина волны 830 нм, ПМ не указана) мощностью 180–200 мВт на злокачественную опухоль Эрлиха, меланому В-16

иаденокарциному-755, которые прививали линейным мышам C57BL. Морфологические исследования показали, что ЛО вызывает значительный рост включения 3H тимидина в ДНК, что, однако, не сопровождается увеличением митотического индекса,поскольку освечивание НИЛИ вызывает повреждение ядер и «выдавливает» хроматин через ядерные поры. Предположительно этот феномен лежит в основе уменьшения темпа роста опухоли. Однако если для опухоли Эрлиха и аденокарциномы-755 получен выраженный ингибирующий эффект ЛО, то в отношении меланомы В-16 наблюдалось противоположное влияние – стимулирование роста без метастазирования. Всё это на фоне повышения фагоцитирующей активности лейкоцитов крови, иммунного статуса организма и процессов ПОЛ [Саидханов Б.А., 1997].

Общее у двух исследований в том, что освечивание в течение 5 мин демонстрирует лучший результат, чем при экспозиции 3 мин, но характер его принципиально различен. Полученные данные свидетельствует в пользу нашей и многих других авторов точки зрения – при некоторых условиях (длина волны – ПМ – вид опухоли – модель исследования) возможно как стимулирование, так и ингибирование роста опухоли. В этом нет ничего удивительного

итрагичного, данный факт надо лишь понимать, принимать и учитывать при разработке методик лазерной терапии, в том числе применяемых при лечении онкологических больных.

Давно известно, что в реальной клинической практике, как животных, так

илюдей, абсолютно недопустимо проводить лазерное освечивание непос-

редственно опухоли с высокой ЭП, используя предельные значения мощнос-

2 Такая биоэнергетическая нелинейность характерна не только для закономерностей, выявленных при изучении БД НИЛИ, а для физиологии в целом. Например, 1 Дж «чистой» энергии, полученной организмом из глюкозы, не идентичен 1 Дж от жиров или белков, если говорить о диетическом питании.

224

Лазерная терапия в онкологии

ти, коррелирующие с длиной волны НИЛИ, и экспозиции, при минимальной площадисветовогопятна. Предпочтительнееиспользоватьметоды системного воздействия, в первую очередь, влияющие на механизмы нейро-иммуно-эн- докринного регулирования [Зырянов Б.Н. и др., 1998]. Повторяем, ничего нет удивительного в том, что освечивание опухоли в течение 60 мин даже при минимальной ПМ – 5 мВт/см2 (λ = 633 нм, НР) может стимулировать её рост за счёт сокращения всех фаз клеточного цикла и стимуляции синтеза ДНК [Москалик К.Г., Козлов А.П., 1994]. Если учесть, что при таких параметрах ЛО одновременно происходит подавление жизнедеятельности нормальных клеток, можно сделать вывод лишь о недопустимости использования этой методики, но вовсе не о запрещении лазерной терапии.

Разумеется, мы не имеем в виду мощности и энергии лазерного света, использующиеся при хирургическом вмешательстве или в методике ФДТ, когда происходит специфическое разрушение клеток и физическая деструкция опухоли. Другими словами, имеется некий «опасный» диапазон спектральноэнергетических параметров, при которых возможно стимулирование роста опухоли. Но повторяем, если не светить непосредственно на опухоль, использовать общепринятые методики, желательно системного воздействия на организм в соответствии с клиническими рекомендациями [Лазерная терапия…, 2015], то абсолютно гарантированно можно избежать негативного влияния.

Эти правила хорошо известны, ими уже давно пользуются все специалис- ты-онкологи, определяя основной целью и задачей лазерной терапии нормализацию работы иммунной системы, особенно с учётом того обстоятельства, что именно она страдает у онкобольных в наибольшей или значительной степени [Зырянов Б.Н. и др., 1998].

Следовательно, необходимо рассмотреть некоторые из представленных работ с обязательными комментариями, обращая в первую очередь внимание на высокую результативность внутривенного лазерного освечивания крови.

В исследованиях Н.Ф. Гамалея с соавт. (1989) изучали влияние ВЛОК (λ = 633 нм, НР, мощность 5–8 мВт) на рост, метастазирование, морфологию экспериментальных опухолей и ряд показателей гемопоэза у лабораторных животных. Лазерное освечивание крови по результатам этих исследований затем успешно применили в комплексном лечении онкогинекологических больных, состояние которых диктовало необходимость стимуляции гемопоэза и иммунной системы.

Лазерное освечивание крови (λ = 633 нм, НР, мощность 4 мВт, экспозиция 4 мин) проводили в эксперименте крысам однократно на 14–16-е сутки после перевивки опухоли, и показано, что оно послужило стимулом к быстрому рассасыванию опухолей и исчезновению метастазов. Процент торможения роста опухоли достигал 90%, а метастазы в большинстве случаев полностью отсутствовали [Цукерман И.Я. и др., 1989].

Эксперименты показали, что ЛО у мышей удлиняет латентный период развития карциномы Льюиса и меланомы В-16, тормозит рост опухолей и

225

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

снижает метастазирование. Продолжительность жизни освечиваемых животных увеличивается на 5–13 суток. Результаты подтверждаются данными морфологического исследования. Так, у мышей с карциномой Льюиса на фоне лазерного освечивания в отличие от контрольной группы наблюдались выраженные изменения в структуре первичной опухоли, имелись очаги полной гибеликлеточныхэлементовопухоли.МетастазыуживотныхпослеЛОимели гораздоменьшие размеры,чёткуюформу,в то времякак вконтрольнойгруппе опухолевыеразрастаниязанималибольшуючастьпаренхимылёгкого,нередко прорастая стволы бронхов и бронхиол. У мышей после ВЛОК улучшались некоторые показатели гемопоэза: на 25% повысилась колониеобразующая способность клеток костного мозга, в 1,4 раза увеличилась масса селезёнки, стимулировались реакции клеточного иммунитета [Гамалея Н.Ф. и др., 1989]. В эксперименте на животных установлено, что воздействие НИЛИ на животных (мыши CBA×C57B1/F1) с перевивной карциномой Льюиса не оказывает влияния на рост опухоли и степень её метастазирования, в то же время, сочетанное воздействие магнитного поля, лазерного освечивания и фракционного γ-облучения в дозе 30 Гр приводит к достоверному уменьшению роста опухоли и почти в 2 раза снижает количество метастазов в лёгких по сравнению с контролем [Андреев В.Г. и др., 1993].

Изучено влияние ВЛОК-635 на прогрессию опухоли в эксперименте, в которое были включены 58 беспородных крыс с саркомой-45 (Са-45) и 24 мыши линии C57BL с карциномой РЛ-67. Измерение объёмов Са-45 в процессе наблюдения позволило установить статистически значимое угнетение роста опухоли, которое начиналось после второй процедуры ВЛОК, по сравнению с увеличением Са-45 животных контрольной группы. После пяти процедур ВЛОК отмечено более выраженное противоопухолевое действие НИЛИ, что проявилось в замедлении роста Са-45 крыс исследуемой группы. Торможение ростаопухолиподвлияниемпятипроцедурВЛОКносилонавсёмпротяжении исследования статистически значимый характер по сравнению с увеличением объёма Са-45 у крыс контрольной группы (р < 0,001) (рис. 29). Коэффициент торможения роста опухоли после процедур ВЛОК был выше минимальной его величины и составил 67,5–78,9%. Лазерное освечивание удлиняло продолжительность жизни крыс в среднем на 12,2 дня (с 51,6 ± 4,6 до 62,7 ± 7,3 суток). После проведения пяти процедур ВЛОК у 6 (20%) крыс Са-45 исчезла [Литвинова Т.М., 2008].

Оценка интенсивности метастазирования после проведения пяти процедур ВЛОК у мышей линии С57BL представлена в табл. 35 и свидетельствует о способности лазерной гемотерапии тормозить распространение карциномы РЛ67. При этом общее количество опухолевых очагов уменьшилось в 4,6 раза, среднее – в 4,2 (р < 0,001) по сравнению с контрольной группой, а индекс торможения вырос с 0 до 78%.

ВэкспериментеизучалитакжесовместноевлияниеВЛОКисеансаконтактной лучевойтерапии(КЛТ) наростиметастазированиеопухолей(рис. 30, 31).

226

Лазерная терапия в онкологии

На крысах были выполнены две серии экспериментов, в каждой серии по 40 животных, которых разделили на 4 группы: 1-я группа служила контролем, во 2-й крысы получили пять процедур ВЛОК, в 3-й – сеанс высокодозной КЛТ, в 4-й – ВЛОК и облучение. Различия между двумя опытными сериями

Рис. 29. Увеличение объёма Са-45 у крыс двух групп (Литвинова Т.М., 2008)

Таблица 35

Интенсивность метастазирования карциномы РЛ-67 у мышей линии C57BL после пяти процедур ВЛОК (Литвинова Т.М., 2008)

Рис. 30. Влияние пяти процедур ВЛОК и КЛТ на рост Са-45 у крыс (Литвинова Т.М., 2008)

227

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лазерная терапия в онкологии

Рис. 31. Влияние пяти процедур ВЛОК и КЛТ на рост Са-45 у крыс (Литвинова Т.М., 2008)

заключались в последовательности проведения ВЛОК и сеанса высокодозной КЛТ у животных 4-й группы.

Опухоль исчезла после сеанса КЛТ у 3 (30%) крыс, после ВЛОК и КЛТ – у 1 (10%). Средняя продолжительность жизни животных увеличивалась с 53,7 ± 4,5 до 77,1 ± 8,4 дня (р < 0,01). Более эффективным оказалось совместное воздействие двух лечебных факторов, когда эксперимент начинали с облучения, а затем проводили пять процедур ЛО, когда объём Са-45 увеличился на 39-е сутки до 0,3 ± 0,1 см3 (при одном облучении – до 1,8 ± 0,8 см3) (р < 0,05). После сеанса КЛТ опухоль исчезла у 5 (50%) животных, после воздействия двух факторов – у 4 (40%), средняя продолжительность жизни увеличивалась с 48,9 ± 5,1 до 92,5 ± 6,2 дня (р < 0,001). Установлено, что совместное влияние пяти процедур ВЛОК и сеанса КЛТ на рост опухоли зависит от последовательности воздействия. Если облучение следует после лазерного освечивания, суммарный противоопухолевый эффект аналогичен эффекту от одной КЛТ в дозе 13,5 Гр. Если облучение Са-45 предшествует процедурам ВЛОК, то происходит усиление противоопухолевого эффекта, вызванного КЛТ, о чём свидетельствует уменьшение объёма опухоли в 7,3 раза по сравнению с объёмом после одного лучевого воздействия (р < 0,05). Эти данные подтверждают способность ВЛОК потенцировать противоопухолевый эффект однократного сеанса КЛТ при условии, если оно проводится после сеанса высокодозной брахитерапии [Литвинова Т.М., 2008].

Совместное действие ВЛОК и КЛТ на процессы метастазирования карциномы лёгких РЛ-67 мышей проводили по следующей схеме: 3 процедуры ВЛОК, облучение в дозе 10 Гр и 2 процедуры ВЛОК (4-я группа). Животные 1-й группы служили контролем, во 2-й проводили 5 процедур ВЛОК, в 3-й – сеанс КЛТ. Для оценки влияния операции на процессы метастазирования на фоне лазерной гемотерапии у мышей 5-й группы после 3 процедур ВЛОК и сеанса КЛТ удаляли нижнюю конечность с опухолью, а затем проводили ещё 2 сеанса лазерной гемотерапии (5-я группа) (табл. 36).

228

Лазерная терапия в онкологии

Таблица 36

Интенсивность метастазирования карциномы лёгких РЛ-67 у мышей линии C57BL при различных вариантах комбинированного лазерного освечивания (Литвинова Т.М., 2008)

Из 10 животных 4-й группы у 7 (70%) метастазов в лёгких не было. Частота метастазирования уменьшилась на 70% по сравнению с 1-й группой, на 62% – со 2-й и на 40% – с 3-й. Общее число возникших метастазов в лёгких было соответственно равно 5, 425, 93 и 43. Среднее число метастазов в лёгких снизилось до 1,7 ± 0,7, что статистически значимо по сравнению с контролем (р < 0,001), процедурами ВЛОК (р < 0,001) и облучением (р < 0,001). Аналогичное, но несколько менее выраженное влияние оказывает на процессы метастазирования сочетание ВЛОК, КЛТ, операции и ВЛОК. В этом случае общее число метастазов в лёгких увеличивается с 5 до 15 по сравнению с их количеством в 4-й группе, среднее число метастазов возрастает с 1,7 ± 0,7 до 2,3 ± 0,5 (р > 0,05), количество животных с метастазами увеличивается с 3 до 7. Частота метастазирования составляет у мышей пятой группы 70%, индекс торможения – 88%. Таким образом, последовательное использование ВЛОК, сеанса КЛТ в дозе 10 Гр, операции и ВЛОК после хирургического вмешательства приводит к статистически значимому (р < 0,001) торможению процессов метастазирования по сравнению с мышами контрольной группы [Литвинова Т.М., 2008].

Было изучено в эксперименте влияние лазерного освечивания крови на противоопухолевые свойства цитостатиков (винорельбин, цисплатин, этопозид) по отдельности и одновременно всех химиопрепаратов. Материалом для исследования послужили 200 белых беспородных крыс и 120 мышей, которые были разделены на 10 групп в зависимости от используемого цитостатика. Внутривенное лазерное освечивание крови крысам выполняли до (1-я серия – 100 особей) и после введения химиопрепаратов (2-я серия – 100 особей). Цитостатики при моно- и полихимиотерапии к концу опыта тормозили рост

229

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/