5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Заболевания_органов_дыхания_в_детском_возрасте (1)

Таблица 8. – Классификация мутаций в гене CFTR в зависимости от механизма нарушения функции белка

Мутации разных классов оказывают разное влияние на белок CFTR. В целом мутации I–III классов в гораздо большей степени нарушают функцию CFTR, чем мутации IV или V классов, и ассоциируются с классическим муковисцидозом.

Клинические проявления при муковисцидозе весьма вариабельны, что отчасти объясняется большим числом мутаций в гене. К настоящему времени выявлено более 1870 мутаций в гене CFTR.

Муковисцидоз протекает с сочетанным нарушением функции органов дыхания, пищеварительной и мочеполовой систем. В клинической картине ведущее место занимает хроническое поражение бронхолегочной системы, которое нередко протекает с разной степенью обструкции дыхательных путей. Именно оно определяет заболеваемость и смертность у большинства пациентов.

Патогенез. Клинические проявления муковисцидоза главным образом обусловлены продукцией секретов с измененными физикохимическими свойствами: с повышенной вязкостью, увеличенной концентрацией электролитов и белков, со сниженным содержанием воды. Этот механизм лежит в основе двух характерных для муковисцидоза секреторных аномалий – высокой концентрации электролитов (хлоридов, натрия и др.) в потовой жидкости и других секретах, а также выделения очень вязкой слизи всеми слизистыми железами организма.

101

Затруднение оттока ведет к застою вязкого секрета с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткани, прогрессирующим фиброзом.

Изменения со стороны бронхолегочной системы – гипертрофию желез подслизистого слоя, обструкцию протоков, гиперплазию бокаловидных клеток трахеи и крупных бронхов – выявляют уже при рождении или в первые недели жизни. К другим ранним проявлениям относится острая и хроническая перибронхиолярная инфильтрация воспалительными клетками. Эти ранние изменения приводят к обструкции дыхательных путей. Вязкий бронхиальный секрет, представляющий собой очень концентрированный, перенасыщенный раствор, еще больше тормозит движения патологически измененных ресничек эпителия бронхов, а компоненты секрета легко выпадают в осадок. В результате нарушается механизм самоочищения бронхов. Это способствует росту патогенной микрофлоры и развитию воспаления (бронхиолитов, бронхитов). В течение первого года жизни или позднее, часто после снижения иммунитета в результате вирусной инфекции, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микроорганизмов.

При муковисцидозе нарушаются физико-химические свойства секрета слизистых оболочек, в том числе дыхательных путей. Вязкий секрет содержит повышенное количество гликопротеидов, ДНК и белка, что вызывает закупорку бронхов и нарушает процесс самоочищения легких. Главным источником ДНК служат распадающиеся нейтрофилы, а также микроорганизмы (особенно Pseudomonas aeruginosa), которые скапливаются в дыхательных путях в ходе хронической бактериальной инфекции.

Полная эрадикация возбудителей практически невозможна. Даже самое эффективное лечение позволяет лишь уменьшить степень обсеменения бронхиального дерева.

Привлечение нейтрофилов в легочную ткань обусловлено высоким уровнем ИЛ-8 – основного хемоаттрактанта для нейтрофилов, уровень которого в мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа больных муковисцидозом в 30-100 раз выше, чем в сыворотке крови, что свидетельствует о преобладании локального синтеза ИЛ-8 в очаге воспаления, т.е. в

102

легких. Мобилизация нейтрофилов преимущественно в средние и мелкие отделы дыхательных путей представляет собой ключевой ответ макроорганизма на бактериальную инфекцию. При гибели поли- и мононуклеарных фагоцитов высвобождается большое количество ферментов (эластаза, катепсин G, протеаза III, коллагеназа, желатиназа, тканевой активатор плазминогена), окислителей (свободные радикалы, миелопероксидаза), цитокинов (ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, лейкотриен В4, эндотоксин). Эти вещества способствуют развитию «респираторного взрыва», разрушают эластин, фибронектин и другие структурные белки эпителия дыхательных путей, в результате чего формируются бронхоэктазы (Капранов Н.И., Передерко Л.В., Каширская Н.Ю. и др., 2009).

Хроническое воспаление неизбежно ведет к повреждению легочных структур. В ответ на воспаление стенка бронхов утолщается, увеличивается число гладкомышечных клеток в ней (ремоделирование бронхов). Эти изменения более выражены в периферических дыхательных путях.

Клиническая картина и диагностика. У большинства пациентов с муковисцидозом симптомы появляются уже на первом году жизни, хотя известны случаи более позднего проявления болезни, вплоть до зрелого возраста. По мере увеличения средней продолжительности жизни все чаще регистрируют такие поздние проявления и осложнения болезни, как сахарный диабет, остеопороз и тяжелая печеночная патология, ранее считавшиеся нетипичными для муковисцидоза.

Втипичных случаях клиническая картина муковисцидоза включает следующие основные симптомы: влажный коклюшеподобный кашель с вязкой слизистой или гнойной мокротой; одышку; разнокалиберные влажные и сухие хрипы в легких; прогрессирующую обструкцию дыхательных путей; хронический синусит; нарушение экзокринной функции поджелудочной железы с расстройством процессов пищеварения

ивсасывания в кишечнике. По мере прогрессирования заболевания развиваются задержка физического развития, деформация грудной клетки и дистальных фаланг пальцев (в виде «барабанных палочек»), легочно-сердечная недостаточность.

Вклинической картине доминируют бронхолегочные изменения, которые в 95% случаев определяют течение и прогноз

103

болезни. У большинства пациентов уже в первые недели жизни наблюдаются кашель, приступы удушья, одышка, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Повышенная секреция чрезмерно вязкой мокроты в сочетании с нарушением очищения бронхов ведут к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Воспалительному процессу в бронхах, как правило, предшествует вирусное (вызванное респираторносинцитиальным вирусом, адено- и риновирусами, вирусами гриппа и парагриппа) поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной микрофлоре. Возникает порочный круг: обструкция → воспаление → чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.

Для муковисцидоза характерна полиморфность возбудителей

иопределенная возрастная закономерность их появления: у детей первых трех лет жизни из мокроты чаще всего высевают Staphylococcus aureus, с возрастом происходит последовательная колонизация бронхиального дерева Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Flavimonas oryzohabitans, а также Alcaligenes xylosoxidans, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. Данные микроорганизмы утяжеляют течение бронхолегочного процесса, способствуя усилению выработки муцина, изменению реологии мокроты, дисбалансу местного и общего иммунитета. Перечисленные микроорганизмы отличаются полирезистентностью к антибиотикам, а вызываемые ими инфекции – труднопредсказуемым течением.

Особое внимание во всем мире сейчас уделяют В. cepacia – это грамотрицательная подвижная палочка, широко распространенная в окружающей среде, выделяющаяся из почвы

иотносящаяся к фитопатогенам. При муковисцидозе колонизация В. cepacia может привести к развитию В. cepaciaсиндрома, сопровождающегося высокой лихорадкой, бактериемией, прогрессирующим ухудшением показателей ФВД, что резко ухудшает прогноз. В большинстве случаев эта инфекция протекает в хронической форме, хотя у ряда пациентов

104

В. cepacia высевалась транзиторно. В. cepacia более устойчива к антибиотикам, чем Р. aeruginosa, причем резистентность к антибиотикам развивается очень легко.

Клиническими симптомами обострения бронхолегочного процесса служат изменение характера кашля, появление ночного кашля, увеличение количества мокроты и изменение ее характера, нарастание одышки, лихорадка, учащение пульса, ухудшение аппетита, падение веса, снижение переносимости физической нагрузки, цианоз, ухудшение физикальной и рентгенологической картины в легких, показателей ФВД, лабораторные признаки воспаления.

Исследование ФВД – один из важных методов, позволяющий оценить тяжесть поражения органов дыхания при муковисцидозе и оценить эффективность лечения.

По мере прогрессирования хронического поражения бронхолегочной системы отмечается снижение ОФВ1, ЖЕЛ и ФЖЕЛ. Стабильное снижение этих показателей связано с деструкцией паренхимы легких. При исследовании ФВД у большинства пациентов обнаруживают комбинацию обструктивных и рестриктивных нарушений.

Рентгенологически муковисцидоз характеризуется деформацией и усилением легочного рисунка, перибронхиальной инфильтрацией, бронхоэктазами, ателектазами, буллами, очагами пневмосклероза.

Отставание в физическом развитии при муковисцидозе обусловлено многими факторами. Главные среди них – хроническая недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы, ведущая к энергетическим потерям со стулом, а также повышение энергетических потребностей по мере ухудшения легочной функции.

Поражение гепатобилиарной системы является прямым следствием основного дефекта при муковисцидозе.

Важное клиническое и прогностическое значение имеет оценка питательного (нутритивного) статуса. При его снижении отмечается отставание и в половом развитии, а у девушек даже при нормальном физическом развитии менархе наступает значительно позже по сравнению со здоровыми сверстницами.

Для диагностики муковисцидоза чаще используют непрямые методы, включая определение липидов в кале,

105

экспираторные пробы, определение активности сывороточных ферментов, копрограмму. Обнаружение нейтрального жира в копрограмме, в особенности повторно и в большом количестве, может служить простым и доступным предварительным тестом для диагностики муковисцидоза, однако при назначении панкреатических ферментов выраженность стеатореи уменьшается. Низкая или близкая к нулевой активность трипсина в кале также свидетельствует в пользу недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы.

В настоящее время выделяют две группы диагностических критериев муковисцидоза:

1)один из характерных клинических симптомов или случай муковисцидоза в семье или положительный результат скринингового обследования новорожденного на иммунореактивный трипсин;

2)повышенная концентрация хлоридов в поте (>60 ммоль/л), или две выявленные мутации в гене CFTR, или положительный результат измерения разности назальных потенциалов (от 40 до 90 мВ). Диагноз считается достоверным, если присутствует хотя бы один критерий из каждой группы.

«Золотым стандартом» прижизненной диагностики муковисцидоза остается потовая проба. Стандартная методика (по Гиббсону и Куку) предусматривает сбор пота после ионофореза пилокарпина и количественное определение уровня хлоридов.

Потовый тест считается положительным (подтверждающим

диагноз муковисцидоза), если уровень хлоридов превышает 60 ммоль/л. Об отрицательном результате свидетельствует уровень хлоридов менее 40 ммоль/л. Диапазон от 40 до 60 ммоль/л считается пограничным.

106

Таблица 9. – Интерпретация результатов потового теста

Лечение. Известно, что чем раньше начата терапия, тем лучше прогноз и качество жизни пациента. Обязательные составляющие комплексного лечения муковисцидоза – антимикробная терапия, лечебная физкультура (кинезитерапия), физиотерапия, муко– и бронхолитическая терапия, препараты ферментов поджелудочной железы, жирорастворимые витамины, диетотерапия без ограничения жиров, гепатотропные препараты, лечение осложнений муковисцидоза.

В многочисленных исследованиях было показано, что при муковисцидозе для заместительной ферментной терапии следует использовать только современные высокоактивные препараты в виде микросфер, покрытых pH-чувствительной оболочкой.

Антибиотикотерапия. Выбор препарата определяется видом микроорганизмов, высеваемых из бронхиального секрета, и их чувствительностью к антибиотикам. Микробиологический анализ мокроты следует проводить не реже чем 1 раз в 3 мес.

Особенности фармакокинетики антибиотиков при муковисцидозе: увеличение системного клиренса, ускорение метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса, меньшая максимальная концентрация препарата в сыворотке по сравнению с другой патологией, внутрибронхиальное расположение микроорганизмов, плохое проникновение в мокроту большинства антибиотиков, часто встречающаяся устойчивость возбудителей к антибиотикам обусловливают необходимость введения антибиотиков в высоких разовых и суточных дозах.

Противостафилококковые антибиотики обычно назначают только при высеве из бронхиального секрета S. aureus (курсами по 2 нед и дольше), так как было установлено, что в группе пациентов, длительно получавших такое лечение с

107

профилактической целью, чаще выявляют хроническое инфицирование Р. aeruginosa, чем среди тех, кто получал лечение только во время обострений бронхолегочного процесса. При лечении обострения, вызванного S. aureus, частота курсов антибиотикотерапии у больных муковисцидозом может варьировать от 1-2 курсов в год до частых повторных курсов с короткими интервалами между ними.

Чаще применяют противостафилококковые препараты для приема внутрь (флуклоксациллин, оксациллин, цефалоспорины первого и второго поколений, макролиды, триметоприм/ сульфаметоксазол, клиндамицин, фузидиевая кислота, рифампицин). При тяжелом обострении бронхолегочных инфекций стафилококковой этиологии широко применяют флуклоксациллин и цефалоспорины первого и второго поколений парентерально. При тяжелом обострении бронхолегочного процесса успешно применяют цефтриаксон в/м или в/в в дозе 50-80 мг/кг 1-2 р/сут благодаря высокой активности этого препарата в отношении стафилококков и Н. influenzae, а также его фармакокинетическим особенностям. При обострении, вызванном метициллинорезистентным стафилококком, применяют ванкомицин в/в капельно, медленно.

Лечение препаратами, активными в отношении Н. influenzae, рекомендуется проводить профилактически при ОРВИ, обнаружении Н. influenzae в мокроте в отсутствие признаков обострения бронхолегочного процесса, а также при обострении. Длительность курса антибиотикотерапии обычно составляет 14 суток. В зависимости от результатов определения чувствительности к антибиотикам применяют один из перечисленных ниже препаратов: амоксициллин, цефаклор, цефиксим, кларитромицин, азитромицин, триметоприм/ сульфаметоксазол. Реже, при сохранении признаков обострения бронхолегочного процесса и повторном высеве Н. influenzae, рекомендуются препараты для в/в введения (цефтриаксон и другие цефалоспорины третьего поколения).

При высеве из бронхиального секрета Р. aeruginosa антибиотикотерапия показана в следующих случаях: при обострении бронхолегочного процесса; профилактически у пациентов без признаков обострения; при первых высевах из мокроты Р. aeruginosa для предупреждения хронической

108

инфекции; пациентам с хронической инфекцией для предупреждения прогрессирования бронхолегочного процесса.

Большинство антибиотиков, применяемых для лечения инфекции, вызванной Р. aeruginosa, вводят парентерально, чаще в/в и ингаляционно. Поддерживающая антибиотикотерапия у пациентов с хронической колонизацией Р. aeruginosa может также способствовать стабилизации функции легких и снизить частоту обострений.

Возможность аэрозольного введения антибиотиков (например, аминогликозидов) в высоких концентрациях позволяет преодолеть подавляющее воздействие гнойной мокроты на активность антибиотика. Доказана высокая эффективность и безопасность ингаляционных препаратов тобрамицина и колистина.

Таблица 10. – Антибиотики, применяемые у детей, больных муковисцидозом при обнаружении в бронхиальном секрете

Pseudomonas aeruginosa

109

Прерывистое (в течение 28 суток с перерывом в 28 суток) лечение тобрамицином в дозе 300 мг 2 р/сут значительно улучшает функцию легких и уменьшает обсеменение мокроты Р. aeruginosa.

При тяжелом обострении бронхолегочного процесса, вызванном В. cepacia, рекомендуется комбинация из двух или трех антибиотиков (например, фторхинолоны + цефалоспорины третьего и четвертого поколений или карбапенемы или хлорамфеникол + цефтазидим). Цефтазидим, меропенем, имипенем, ципрофлоксацин применяют в дозах, рекомендованных для Р. aeruginosa.

В случае нетяжелого обострения рекомендуются препараты для приема внутрь: хлорамфеникол, 25 мг/кг 4 р/сут, триметоприм/сульфаметоксазол, доксициклин, 100-200 мг 1 р/сут для детей старше 12 лет, цефтазидим в ингаляциях.

Заранее выявить пациентов, у которых инфекция, вызванная В. cepacia, протекает быстро и тяжело, невозможно. С учетом этого факта, а также полирезистентности возбудителя пациентов, у которых высевается В. cepacia, следует изолировать от других детей, больных муковисцидозом.

Кинезитерапия помогает не только лечить, но и предупреждать обострения хронического бронхолегочного процесса.

Целесообразно комбинировать разные методы кинезитерапии, подбирать их индивидуально с учетом общего состояния пациента, характера и степени поражения бронхолегочной системы, функции легких, насыщения гемоглобина кислородом, осложнений, а также возраста ребенка, его психо-эмоционального состояния, уровня общей физической активности и других особенностей. Обычно чем меньше возраст ребенка, тем пассивнее методы кинезитерапии. По мере роста вводятся более эффективные активные методики.

Муколитическая терапия направлена на разжижение бронхиального секрета и обеспечение очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты.

Ацетилцистеин назначают ингаляционно, внутрь и в/в. Препарат выпускается в виде гранул, таблеток, порошков, растворов и применяется из расчета 30 мг/кг/сут в 2-3 приема. Ацетилцистеин обладает не только муколитическим но и

110