1 курс / Психология / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (2)

Окончание таблицы 1

Примечание — в таблице в порядке рейтинга антипсихотиков представлен аффинитет (сродство) связывания с подтипами рецепторов:

Д2 — дофаминовый рецептор; 5НТ1а — серотониновый рецептор; 5НТ2а — серотониновый рецептор; 5НТ2c — серотониновый рецептор; Альфа1 — адренорецептор; Альфа2 — адренорецептор; Н1 — гистаминовый рецептор;

М1 — ацетилхолиновый рецептор.

Особенности подобного действия антипсихотиков определяют индивидуальный спектр преимущественного клинического применения, в соответствии с клинической картиной психических нарушений.

Характерные черты действия отдельных препаратов обусловлены не только блокадой дофаминовых рецепторов и специфическими свойствами аффинитета, но и внутренней активностью лиганда при взаимодействии с другими классами рецепторов, чувствительных к моноаминам. Эти процессы сказываются на изменениях возбудимости и компараторной способности нейронов. Изменение компараторной (сравнивающей эффективность возбуждающего и тормозящего си-

10

наптического давления на нейроны) функции нейронов в нейрональных сетях определяет формирование специфического нейрохимического гомеостаза, составляющего основу антипсихотического действия. Заключительный этап действия препаратов (появление специфического эффекта) позволяет говорить

оравноэффективности всех препаратов одного класса.

Втаблице 2 представлены периоды полувыведения для основных представителей класса АП.

Таблица 2

Антипсихотики, периоды полувыведения

11

Следует помнить хорошо известное правило, согласно которому равновесная концентрация препарата в плазме крови устанавливается через пять периодов его полувыведения, что указывает на целесообразность быстрого наращивания дозировки. То же самое правило действует и в отношении времени элиминации препарата.

Антидепрессанты

Большинство известных АД оказывают непрямое моноаминопозитивное действие за счет блокады обратного захвата моноаминовых передатчиков в пресинаптическое окончание. При этом АД существенно различаются между собой по степени преимущественной направленности на определенные переносчики (табл. 3).

В то же время, помимо влияния на обратный захват медиаторов, АД могут взаимодействовать с нейромедиаторными рецепторами, в частности адренорецепторами. Большинство трициклических АД обладают, как минимум, умеренной активностью в отношении α1-адренорецепторов, значительно меньшей — в отношении α2-адренорецепторов, и почти не действуют на β-адренорецепторы. К α2-адренорецепторам относятся, в частности, тормозные пресинаптические ауторецепторы, располагающиеся на окончаниях норадренергических нейронов голубого пятна. Волокна от этих нейронов идут в средний и передний мозг, а также к холинергическим преганглионарным симпатическим нейронам спинного мозга. Активация пресинаптических α2-адренорецепторов, помимо прямого синаптотропного эффекта (по-видимому, за счет подавления потенциалзависимого кальциевого тока и открытия связанных с G-белком калиевых каналов), сопровождается еще и снижением активности тирозингидроксилазы — фермента, катализирующего лимитирующую реакцию синтеза норадреналина.

Таблица 3

Активность связывания антидепрессантов с переносчиками норадреналина, серотонина и дофамина

12

Активность выражена величиной Кi в наномолях. Чем ниже Кi, тем выше активность препарата. Сравнительная избирательность в отношении переносчиков норадреналина и серотонина определяется соотношением значений соответствующих Кi. Некоторые из перечисленных препаратов не разрешены для клинического применения в РФ.

Судя по всему, избирательные ингибиторы обратного захвата норадреналина (например, ребоксетин) обладают примерно таким же спектром действия, как и трициклические АД, ингибирующие этот захват (например, дезипрамин). АД,

13

подавляющие обратный захват норадреналина, практически не влияют на транспорт дофамина (табл. 3). В этом отношении они отличаются от психостимуляторов, таких как кокаин, метилфенидат и амфетамины. Тем не менее упомянутые АД могут оказывать непрямое облегчающее действие на дофаминергическую передачу, повышая концентрацию норадреналина в области дофаминергических окончаний — прежде всего в коре головного мозга, где плотность адренергических окончаний выше, чем дофаминергических. Кроме того, трициклические АД могут вызывать десенситизацию D2-ауторецепторов путем непрямого облегчения дофаминергической передачи в переднем мозге. Этот эффект способствует повышению настроения и уменьшению заторможенности.

Механизмы отрицательной обратной связи, опосредованной α2-адренорецеп- торами, включаются вскоре после начала приема АД. Ограничивая концентрацию норадреналина в синаптической щели, эти механизмы препятствуют чрезмерному усилению адренергической передачи. Однако на фоне длительного приема препарата они постепенно ослабевают. Возможно, это происходит в результате десенситизации пресинаптических α2-адренорецепторов, связанной с продолжительным действием медиатора. Другое возможное объяснение — ­аллостерическое ингибирование переносчика норадреналина вследствие его длительного связывания с субстратом (подобный эффект описан для переносчиков серотонина в серотонинергических нейронах). Через несколько суток или недель указанные адаптивные механизмы приводят к тому, что выработка норадреналина в пресинаптических окончаниях и его высвобождение возвращаются к исходному уровню или даже превышают его. Однако длительное лечение может ­привести к снижению экспрессии гена тирозингидроксилазы, и в результате — к снижению синтеза катехоламинов.

Плотность функционально активных постсинаптических β-адренорецепто- ров также постепенно снижается на протяжении нескольких недель. Эта реакция отмечается при лечении всеми типами АД (трициклическими, некоторыми ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами МАО), а также, как показали опыты на животных, при ЭСТ. Сочетание ингибитора обратного захвата серотонина и трициклического АД, по-видимому, ускоряет снижение плотности β-адренорецепторов. Фармакодинамические и фармакокинетические основы этого явления не изучены, а его клиническая значимость не доказана. Снижение активации β-адренорецепторов вряд ли вносит непосредственный вклад в антидепрессивный эффект — β-блокаторы, напротив, могут вызвать депрессию или ухудшить ее течение у предрасположенных лиц. Тем не менее снижение опосредованных β-адренорецепторами тормозных влияний на серотонинергические нейроны может увеличивать высвобождение серотонина и тем самым косвенно усиливать антидепрессивное действие.

В начале лечения, по-видимому, происходит частичная блокада постсинаптических α1-адренорецепторов. Это может быть одной из причин артериальной гипотонии, развивающейся в начале приема многих трициклических АД. Однако на протяжении нескольких последующих недель лечения, по мере постепенного раз-

14

вития антидепрессивного действия, большая часть этих рецепторов все же остаются свободными, а их чувствительность к норадреналину может возрасти. Таким образом, к тому моменту, когда состояние больного улучшается, обратный захват медиатора остается заблокированным, выработка и высвобождение нор­ адреналина из пресинаптических окончаний возвращаются к исходному уровню или превышают его, а активация постсинаптических α1-адренорецепторов становится достаточной, чтобы обеспечить столь важные для борьбы с депрессией общие функциональные резервы.

При назначении СИОЗС блокада обратного захвата серотонина развивается сразу после назначения препарата и сохраняется вплоть до его отмены, что приводит к стимуляции большого числа серотониновых рецепторов и затрагивает норадренергическую передачу, оказывая вторичное тормозящее действие на тирозингидроксилазу. В ходе длительной терапии развивается десенситизация пресинаптических ауто- и гетерорецепторов, и концентрация серотонина возвращается к исходным значениям, а снижение плотности 5НТ2А-рецепторов может приводить к антидепрессивному эффекту на фоне активации 5НТ1А-рецепторов. Вторичные перестройки нейрохимического статуса уже менее отчетливо антагонистичны эффектам АП.

Периоды полувыведения для АД представлены в таблице 4.

Таблица 4

Антидепрессанты, периоды полувыведения

Т½ — период полувыведения.

15

Антиконвульсанты

Применение АК в психиатрической практике не связано со специфическим нейромедиаторным профилем действия и, как следствие, не предполагает специфических психотропных эффектов, связанных с симптомами «отмены» или «рикошета» (исключая применение препаратов в условиях понижения судорожного порога). Это является поводом к крайне широкому назначению этих средств в психиатрии, особенно при резистентных состояниях. Однако включение в подобной ситуации АК в схему комбинированной терапии несет риск «замораживания» нейрохимического гомеостаза посредством стабилизации активности нейронов в нейрональных сетях (Козловский В. Л., 2015).

Периоды полувыведения для ряда АК представлены в таблице 5.

Таблица 5

Противоэпилептические средства, периоды полувыведения

Стратегии преодоления резистентности

Тактика и очередность применения методов преодоления ЛР зависят от известных факторов, связанных с эффективностью действия средств базовой терапии с учетом их фармакодинамики и фармакокинетики.

А. Фармакодинамика

Поскольку АП являются прямыми антагонистами моноаминергических систем, их отмена не приводит к развитию синдрома «отмены», но способна инициировать феномен «отдачи» или «рикошета» — усиление основных симптомов патологии.

АД, являясь непрямыми агонистами моноаминергических систем, после адекватного назначения и последующей отмены, вызывают появление симпто-

16

мов абстиненции, что специфично для любых препаратов агонистического действия.

Отличия по потентности (силе) действия препаратов внутри одного класса определяются различиями в спектре связывания с нейрохимическими мишенями и плотностью взаимодействия препаратов с рецепторами.

Таким образом, пути преодоления лекарственной резистентности к АП и АД имеют ряд особенностей, состоящих в следующем:

1.Ответ на мероприятия, направленные на преодоление резистентных состояний, при базовой терапии АП ожидаем через более продолжительное время, чем в тех случаях, когда средствами базовой терапии являются АД.

2.Терапевтический ответ при применении методов «отмен», «полярной терапии», «сенсибилизации» более вероятен в тех случаях, когда средствами базовой терапии являются АД.

3.Метод «зигзагов» более адекватен для преодоления резистентности, когда

средствами базовой терапии являются АП.

Указанные способы преодоления фармакогенной резистентности, вероятно, эффективнее в тех ситуациях, когда резистентность формируется при лечении препаратами узкого нейрохимического действия. Все описанные процедуры, очевидно, не могут быть эффективными, когда для лечения применяются препараты широкого спектра действия или при комбинированной антипсихотической терапии.

Применение АК не связано со специфическим нейромедиаторным действием и не предполагает развитие симптомов «отмены» или «рикошета» (за исключением ситуаций, связанных с повышенной судорожной готовностью), что определяет чрезвычайно широкое назначение АК в психиатрической практике.

Б. Фармакокинетика

Период достижения равновесной плазменной концентрации, а также время полной элиминации препаратов определяются показателем стандартного пятикратного периода полувыведения для конкретного лекарственного средства.

Вариативность фармакокинетических показателей связана с эффективностью функционирования органов экскреции и особенностями окислительного этапа биотрансформации препаратов.

Итак, методы преодоления ЛР включают:

I.«Отмены» препаратов — направлены на дестабилизацию устойчивого патологического состояния — кратковременные (до появления неспецифических проявлений «лишения») и долговременные (до трансформации симптомов заболевания). Начинать «отмены» следует с препаратов базовой терапии, сохраняя адъювантную терапию для коррекции симптомов «лишения». Отсутствие данных симптомов означает переход к долговременным «отменам» (длительнее периода полной элиминации), до момента изменений психического статуса.

17

II.Использование метода «зигзагов» (эквивалентно известному методу «пульс-­ терапии» в соматической практике). Ритмическая вариация доз (от минимальных до максимальных) с учетом периода элиминации препарата базовой терапии, проводится до изменения симптомов картины болезни.

III.Использование метода «сенсибилизации» — применение функционального антагониста к средству базовой терапии. После отмены базового препа-

рата назначается антагонист по нейрохимическому действию до провокации симптомов заболевания. В последующем — возврат к базовому препарату.

IV. Применение метода «полярная терапия» — поочередное назначение функциональных агонистов и антагонистов в рамках базовой или адъювантной терапии.

V.Комбинированная терапия:

i.в рамках класса препаратов базовой терапии;

ii.комбинированное лечение, включающее разные классы психотропных препаратов или иные средства, применяемые в соматической медицине и неврологии.

VI. Применение нелекарственных способов преодоления резистентности. Включает методы:

i.купирующего действия (ЭСТ, пирогенная терапия);

ii.восстановительной терапии, направленной на активацию систем компенсации мозговой деятельности (транскраниальная магнитная стимуляция, вагостимуляция);

iii.паллиативной помощи (глубокая стимуляция мозга и иные нейрохирургические методы нейромодуляции).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комбинированная терапия является наиболее частой терапевтической стратегией в психиатрической практике, применяемой для купирования резистентных состояний. Во многом это обусловлено упрощенным подходом к проведению комбинированного лечения, когда учитываются только факторы безопасности и кажущейся вероятности появления положительного ответа. Несмотря на все негативные варианты этой стратегии, ее применение в качестве основного метода преодоления резистентности должно быть стандартизовано в рамках соблюдения вышеизложенных положений о рациональном проведении базовой и адъювантной терапии.

Комбинированное лечение следует применять после исключения всех возможных вариантов проведения монотерапии, а тактика включения новых препаратов в терапевтическую схему состоит в последовательном и поочередном назначении «новых» лекарств не ранее чем через двухнедельный интервал после модификации предыдущей схемы лечения. Общее число всех препаратов психотропного ряда не должно превышать четырех, а оценка безопасности/

18

эффективности новой комбинации должна проводиться не менее 8 недель (2 ­недели наблюдения перед введением каждого следующего препарата). При соблюдении всех возможных мер безопасности дозы комбинируемых препаратов должны ­составлять не менее 1/3 от максимальной дозы, рекомендованной производителем.

Алгоритм очередности процедур для преодоления резистентного состояния при базовой терапии АП: «зигзаги» — «отмены» — «полярная терапия» — «комбинированная терапия» — «нелекарственные методы». Тактика «отмен» предполагает сначала кратковременные периоды (до появления неспецифических реакций), при неэффективности данного метода — переход на длительные «отмены» с продолжительным постэлиминационным безлекарственным периодом.

Алгоритм очередности процедур для преодоления резистентного состояния при базовой терапии АД: «отмены» — «сенсибилизирующая терапия» — «полярная терапия» — «комбинированная терапия» — «нелекарственные методы».

Список литературы

1.Данилов Д. С. Терапевтическая резистентность при шизофрении и биологические методы ее преодоления // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2008. — № 10. — С. 81–86.

2.Ичас М. О природе живого: механизмы и смысл. — М.: Мир, 1994. — 496 с.

3.Козловский В. Л. Почему противоэпилептические препараты являются тимостабилизаторами (психофармакология противоэпилептических средств) // Социальная

иклиническая психиатрия. — 2015. — Т. 25, № 4. — С. 72–78.

4.Козловский В. Л. Нормальное и патологическое поведение (нейроэволюционный подход) // Психическое здоровье. — 2016. — № 7. — С. 37–44.

5.Лиманский Ю. П. Морфофункциональная организация аминергических систем

иих роль в моторной деятельности мозга // Успехи физиол. наук. — 1990. — № 2. — С. 3–17.

6.Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г. Терапевтически резистентные депрессии. — СПб.: Береста, 2012. — 448 с.

7.Мосолов С. Н. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2002. — № 4. — С. 132–136.

8.Оленев С. Н. Конструкция мозга. — Л.: Медицина, 1987. — 208 с.

9.Попов М. Ю., Козловская П. В. Является ли «эквивалентная хлорпромазиновая доза»

впсихофармакотерапии отражением хорошей клинической практики? // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. — 2016. — № 2. — С. 15–20.

10.Уайброу П. Мозг: Тонкая настройка. Наша жизнь с точки зрения нейронауки. — М.: Альпина Паблишер, 2016. — 352 с.

11.Эдельмен Дж., Маунткасл В. Разумный мозг. — М.: Мир, 1981. — 135 с.

12.Casanova M. F., Casanova E. L. The Modular Organization of the Cerebral Cortex: Evolutionary Significance and Possible Links to Neurodevelopmental Conditions // J. Comp. Neurol. — 2018 Oct 10. doi: 10.1002/cne.24554 [Epub ahead of print]

13.Guy W. Clinical Global Impressions // ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. — Rockville, MD: National Institute for Mental Health, 1976. —

P. 218–222.

19