1 курс / Психология / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (2)
.pdf8.Симбирцев А.С. Интерлейкин-1. Физиология. Патология. Клиника. — СПб.: Фолиант, 2011.
9.Autry A.E., Monteggia L.M. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders // Pharmacol. Rev. — 2012. — Vol. 64, N 2. — P. 238–258.
10.Barbosa de Sousa J.M., Fialho G.L., Wolf P. et al. Determining factors of electrocardiographic abnormalities in patients with epilepsy: A case-control study // Epilepsy Research. — 2017. — Vol. 129. — Р. 106–116.
11.Blumer D., Montouris G., Davies K. The interictal dysphoric disorder: recognition, pathogenesis, and treatment of the major psychiatric disorder of epilepsy // Epilepsy Behav. —
2004. — Vol. 5. — P. 826–840.
12.Diamond M.L., Ritter A.C., Failla M.D. et al. IL-1b associations with posttraumatic epilepsy development: A genetics and biomarker cohort study // Epilepsia. — 2014. — Vol. 55, N 7. — Р. 1109–1119. doi: 10.1111/epi.12628
13.Huang Z., Dauer D.J., Ha G.K. et al. Interleukin-2 deficiency-induced T cell autoimmunity in the mouse brain // Neuroscience letters. — 2009. — Vol. 463, N 1. — P. 44–48.
14.Isackson P.J., Huntsman M.M., Murray K.D., Gall C.M. BDNF mRNA expression is increased in adult rat forebrain after limbic seizures: temporal patterns of induction distinct from NGF // Neuron. — 1991. — Vol. 6. — P. 937–948.
15.LaFrance W.C. Jr., Leaver K., Stopa E.G. et al. Decreased serum BDNF levels in patients with epileptic and psychogenic nonepileptic seizures // Neurology. — 2010. — Vol. 75, N 14. — P. 1285–1291.
16.Leonard B., Maes M. Mechanistic explanations how cell-mediated immune activation, inflammation and oxidative and nitrosative stress pathways and their sequels and concomitants play a role in the pathophysiology of unipolar depression // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. — 2012. — Vol. 36, N 2. — P. 764–785.
17.Maes M., Galecki P., Chang Y.S., Berk M. et al. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro) degenerative processes in that illness // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. — 2011. — Vol. 35, N 3. — P. 676–692.
18.Scheffer I.E., French J., Hirsch E. et al. Classification of the epilepsies: New concepts for discussion and debate: Special report of the ILAE Classification Task Force of the Commission for Classification and Terminology Epilepsia Open, ** (*):1–8, 2016 doi: 10.1002/epi4.5
19.Siv M. Role of Inflammation in Epilepsy and Treatment with IVIg // Wingate University School of Pharmacy, 5.17. 2010. URL: http://www.ice-epilepsy.org/role-of-inflammation-in- epilepsy-and-treatment-with-ivig.html
20.Vezzani A., Moneta D., Richichi C. et al. Functional role of inflammatory cytokines and antiinflammatory molecules in seizures and epileptogenesis // Epilepsia. — 2002. — Vol. 43 (Suppl. 5). — P. 30–35.
21.Vezzani A., Balosso S., Ravizza T. The role of cytokines in the pathophysiology of epilepsy // Brain, Behavior and Immunity. — 2008. — Vol. 22, N 6. — P. 797–803.
22.Vezzani A., Moneta D., Richichi C. et al. Functional role of proinflammatory and anti-in- flammatory cytokines in seizures // Adv. Exp. Med. Biol. — 2004. — Vol. 548. — P. 123–133.
23.Zou J.Y., Crews F.T. TNF alpha potentiates glutamate neurotoxicity by inhibiting glutamate uptake in organotypic brain slice cultures: neuroprotection by NF kappa B inhibition // Brain Res. — 2005. — Vol. 1034, N 1–2. — P. 11–24.
110
Список сокращений
BDNF (Brain derived neurotrophic factor) — нейротрофический фактор мозга BDI (Beck Depression Inventory) — шкала оценки депрессии Бека
CGI (Clinical Global Impression) — шкала общего клинического впечатления
CGI-I (Clinical Global Impression — Improvement scale) — шкала общего клинического впечатления об изменении состояния
CGI-S (Clinical Global Impression — Severity scale) — шкала общего клинического впечатления о тяжести состояния
IL — интерлейкин
IL-1R1 — рецептор интерлейкина-1 NMDA — N-метил-D-аспартат
RaIL-1 — рецепторный антагонист интерлейкина-1 rIL-2 — рекомбинантный интерлейкин-2
rIL-2h — рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 sIL-2R — растворимый рецептор интерлейкина-2 TNFα — фактор некроза опухоли альфа
TrkB — тирозинкиназный рецептор АЭП — антиэпилептические препараты БЭ — больные эпилепсией ГЭБ — гематоэнцефалический барьер ЗД — здоровые доноры
КЭ — контролируемая эпилепсия НПР — непсихотические психические расстройства СРБ — С-реактивный белок
ФРЭ — фармакорезистентная эпилепсия ЦНС — центральная нервная система ЦСЖ — цереброспинальная жидкость ЭЭГ — электроэнцефалография
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
ВЫЯВЛЕНИЕ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИОННЫХ БИОМАРКЕРОВ НА РАННЕЙ СТАДИИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Н. И. Ананьева, Е. В. Андреев, Л. Р. Ахмерова, Н. М. Залуцкая, Н. Г. Незнанов, Т. А. Саломатина, И. К. Стулов
ВВЕДЕНИЕ
Закономерным следствием современных демографических тенденций, отражающих стремительное старение населения во всем мире, становится увеличение общего количества лиц, страдающих различными вариантами тяжелых когнитивных нарушений [5, 9, 14]. Так, согласно всемирным статистическим прогнозам, общее число больных болезнью Альцгеймера (БА) составит к 2030 г. около 63 миллионов человек, а к 2050 г. их численность возрастет почти вдвое [35]. Следует отметить, что функциональные и структурные изменения в головном мозге происходят задолго до очевидных клинических проявлений когнитивных нарушений. Накопление патологии, характерной для БА (β-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков), может предшествовать клинической манифестации заболевания более чем на 20–30 лет [18].
Вопросы разграничения нормальных, связанных с возрастом изменений когнитивного функционирования и ранних проявлений слабоумия, в частности болезни Альцгеймера, оказались в последние десятилетия в фокусе научных исследований [2, 4, 8, 9, 14, 20]. Был предложен целый ряд перекрывающихся определений для описания перехода между нормальным когнитивным старением и патологическим когнитивным снижением [4, 13].
В настоящее время в диагностике деменций большое значение придается методам нейровизуализации, в первую очередь компьютерной рентгеновской томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Эти методы исследования помогают в диагностике деменций различного генеза, а также в дифференциальной диагностике с опухолями, субдуральной гематомой, воспалительными заболеваниями головного мозга, которые также могут приводить к деменции [2, 12]. Своевременно поставленный правильный диагноз в определенной мере обусловливает благоприятный прогноз [27, 32, 34, 36].
Использование биомаркеров является основополагающим фактором установления патоморфологических и патофизиологических изменений, в особенности у пациентов с отсутствием клинических симптомов или незначительной их выраженностью [4, 23].
К нейровизуализационным биомаркерам относят биомаркеры функциональной и структурной нейровизуализации [19, 26, 30, 31]. К методам функциональной нейровизуализации на ранней стадии болезни Альцгеймера причисляют однофотонную эмиссионную томографию (ОФЭКТ), позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с F18-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) и лигандами амилоида
112
(т. н. питсбургское вещество (PIB) [10, 11, 17, 25]). Поскольку данные биомаркеры имеют различную специфичность, их принято разделять на две группы:
1)биомаркеры, отражающие амилоидоз — отложение амилоида по данным ПЭТ с PIB и тау-протеином;
2)биомаркеры, отражающие нейрональную дегенерацию — снижение метаболизма в височных и теменных областях по данным ПЭТ с ФДГ [24,
28, 33].
В настоящее время считается, что биомаркеры бета-амилоида могут служить индикаторами патофизиологического процесса альцгеймеровского типа как на ранних додементных стадиях заболевания, так и до появления его клинических симптомов. Они могут определяться за 10–20 лет до развития клинических симптомов. Биомаркеры нейронального повреждения приобретают значение на более продвинутых стадиях заболевания, являясь индикаторами распространения
ипрогрессирования патофизиологического процесса [29].
Кструктурным биомаркерам нейровизуализации, отражающим степень нейронального повреждения и соответственно атрофического процесса, относят визуальную шкальную оценку степени атрофии при магнитно-резонансной томографии, а также воксельную (или воксель-базированную) морфометрию [6, 1, 16].
Одной из важных составляющих поиска биомаркеров ранней стадии болезни Альцгеймера является выявление признаков атрофических изменений стратегических для когнитивных функций структур головного мозга.
При оценке результатов КТ и МРТ у пожилых следует учитывать возрастные инволюционные изменения головного мозга, в первую очередь, атрофию головного мозга, которая проявляется расширением желудочковой системы и щелей субарахноидального пространства полушарий головного мозга. В целом, МРТ является более чувствительным по сравнению с КТ методом визуализации инфарктов и лейкоареоза. Однако КТ имеет несомненные преимущества перед МРТ в остром периоде черепно-мозговой травмы, столь нередком осложнении травм у пожилых [12].
Лучевые методы необходимы для исключения органических поражений головного мозга, таких как опухоль головного мозга, нормотензивная и обструктивная гидроцефалия, субдуральная гематома, ишемические и геморрагические инсульты, энцефалиты и пр., нередко сопровождающиеся психической симптоматикой. Кроме того, получены нейровизуализационные характеристики (паттерны), типичные или предпочтительные для различных видов деменций. К КТ (МРТ) феноменам патологических изменений мозговых структур, имеющих наибольшее значение в клинике деменций, относятся мозговая атрофия, очаговая
идиффузная, изменения плотности (сигнала) от мозговой паренхимы, реже встречаются паттерны дислокационных изменений и масс-эффекта на прилежащие структуры мозга.
Атрофические изменения, выявляемые при КТ (МРТ), могут носить диффузный и локальный характер.
113
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Диффузные атрофические изменения проявляются увеличением размеров желудочковой системы (центральная или преимущественно подкорковая атрофия) и субарахноидальных пространств больших полушарий (преимущественно корковая атрофия).
Изменение плотности (сигнала) от мозгового вещества также может носить очаговый и диффузный характер. Могут встречаться как очаги (зоны) снижения плотности, соответствующие зонам некроза, ишемии, отека, демиелинизации, так и повышения плотности при КТ, соответствующие участкам обызвествлений, кровоизлияний. Изменения интенсивности сигнала носят более сложный характер и зависят от того, на каком типе последовательности их смотрят. Поэтому для максимального уточнения характера изменений используется многомерное МР исследование с использованием разных типов импульсных последовательностей (ИП), основанных на разных видах взвешенности: Т2-, Т1-взвешенные изображения (ВИ); последовательности с подавлением сигнала от жидкости; последовательности Т2* градиентного эха: Т2 GRE, SWI-импульсные последовательности (ИП) — максимально чувствительные к наличию малейших обызвествлений, отложений гемосидерина.
Диффузное снижение плотности от белого вещества, часто встречающееся при различных формах психических заболеваний, проявляется визуализационным феноменом лейкоареоза (от греч. leukos — белый и araiosis — разряженный), который характеризуется снижением плотности белого вещества в перивентрикулярной области или в семиовальном центре на изображениях срезов мозга при КТ либо повышением сигнала на Т2-ВИ и последовательностях с подавлением сигнала от жидкости на МРТ изображениях. Выделенный канадским неврологом V. C. Hachinski в 1987 году первоначально при сосудистой деменции лейкоареоз, как оказалось, является морфологически весьма гетерогенным и может встречаться при самых различных заболеваниях головного мозга, а также у психически здоровых лиц старческого возраста. Очаги снижения плотности мозгового вещества, встречающиеся у лиц с психической патологией (главным образом позднего возраста), обычно обусловлены наличием лакун, расширенных периваскулярных пространств (криблюр) и т. д.
Следует особо подчеркнуть, что оценка диагностического значения вышеуказанных томографических феноменов (мозговой атрофии, лейкоареоза и ишемических очагов), встречающихся при психических заболеваниях, должна проводиться не только при обязательном сопоставлении с их клинической картиной, но и с учетом возраста больного.
Большое значение в последнее время уделяется выявлению микрогеморрагий (отложений гемосидерина) и отложений нейроферритина при ряде нейродегенеративных заболеваний (церебральная амилоидная ангиопатия и т. д.).
В повседневной практике анализ рентгеновских компьютерных (магнитно- резонансных) томограмм ограничивается в основном общей визуальной их оценкой. При этом учитываются размеры и конфигурация, степень симметрии ликворных пространств (желудочковой системы, цистерн, субарахноидальных
114
пространств больших полушарий головного мозга и мозжечка), а также состояние вещества мозга (мозговой паренхимы), которое оценивается на основании наличия или отсутствия изменений его плотности (изменения сигнала) диффузного либо очагового характера.
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ Новизна
Нами была разработана специализированная методика структурной МРТ головного мозга с использованием шкальной визуальной оценки атрофических изменений различных структур головного мозга и воксельной морфометрии. Для этих целей мы использовали магнитно-резонансную томографию, выполненную по специализированному протоколу.
Были использованы количественные методы оценки томограмм с применением визуальной шкальной оценки размеров структур головного мозга.
Использовалась также методика воксельбазированной морфометрии, позволяющая при постобработке 3D изображений получать информацию об объемах и размерах мозговых структур. Методика основана на выполнении сегментации изображений на основе разницы в интенсивности сигналов. Методика дает возможность и при использовании исследований в динамике выявить малейшие изменения объемов структур, в том числе в стратегических для когнитивных функций структурах головного мозга.
МЕТОДОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРЕДЛАГАЕМОЙ МЕТОДИКИ
Обследование пациентов с подозрением на болезнь Альцгеймера позволяет не только дифференцировать заболевания, протекающие с синдромом деменции (опухоль, нормотензивная гидроцефалия, субдуральная гематома), для чего используется стандартное исследование головного мозга, но и определить изменения, не выявляемые при стандартном исследовании. Дополнение протокола GRE-ИП позволяет выявить микрогеморрагии (в дифференциальной диагностике с церебральной амилоидной ангиопатией). Выполнение FlairobliqueCor и Ax: Real IR-obliqueCor с толщиной среза 2,2 мм с ориентацией срезов перпендикулярно длинной оси гиппокампа позволяет выполнить визуальную шкальную оценку степени атрофических изменений в медиобазальных отделах височных долей. Применение 3DMPRAGE-ИП с выполнением последующей сегментации в программной среде FreeSurfer позволяет автоматически определить объемы различных структур головного мозга, толщину коры отдельных борозд головного мозга.
Для оценки степени атрофии суб- и супратенториальных структур голов- ного мозга и прицельно медиобазальных отделов височных долей разработаны
115
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
методики морфометрического анализа, базирующиеся на полученных результатах МРТ. Данные методики включают линейные измерения и шкальную оценку атрофических изменений различной локализации и воксельную морфометрию головного мозга.
I.Визуальная шкальная оценка степени атрофии
К структурным биомаркерам нейровизуализации, отражающим степень нейронального повреждения и, соответственно, атрофического процесса, относят визуальную шкальную оценку степени атрофии при магнитно -резонансной томографии (МРТ), а также воксельную (или воксельбазированную) морфометрию.
Одной из важных составляющих поиска биомаркеров ранней стадии болезни Альцгеймера является выявление признаков атрофических изменений, стратегических для когнитивных функций структур головного мозга [1, 7].
При анализе КТ и МРТ изображений в настоящее время принято использовать визуальную шкальную оценку атрофических изменений, включающую использование следующих шкал:
1.GCA-шкала глобальной (диффузной) кортикальной атрофии (Global Cortical Atrophy) — 1–4 степень диффузной атрофии (рис. 1);
2.MTA-шкала атрофии медиальной височной доли (Medial Temporal lobe Atrophy) — 0–4 степень атрофии (рис. 2);
3.Koedam шкала теменной атрофии — 0–3 степень атрофии (рис. 3);
4.Fazekas шкала для поражений белого вещества — 0–3 степень по Fazekas (рис. 4);
5.Кроме этого, выполнялся поиск инфарктов в стратегических зонах.
Рис. 1. GCA-шкала — основная шкала общей кортикальной атрофии:
•Score 0: нет кортикальной атрофии
•Score 1: незначительная атрофия: открытые щели
•Score 2: умеренная атрофия: потеря объема щелей
•Score 3: выраженная атрофия: «лезвие ножа»
116
Рис. 2. Шкала медиальной височной атрофии (MTA). Визуальная оценка ширины хориоидальной щели, ширины височного рога, высоты гиппокампа:
•Score 0: нет атрофии
•Score 1: только расширение хориоидальной щели
•Score 2: + расширение височного рога бокового желудочка
•Score 3: умеренная потеря объема гиппокампа (уменьшение высоты)
•Score 4: выраженная потеря объема гиппокампа
<75 лет: score 2 или более — не норма; > 75 лет: score 3 или более — не норма
При болезни Альцгеймера отмечается преимущественно височно-теменная акцентуация атрофии.
Однако атрофические изменения теменной доли могут наблюдаться у пациентов с БА, в том числе с нормальным значением МТА. Поэтому важное значение приобретает также шкала атрофии теменной доли (шкала Koedаm) (рис. 3).
117
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Рис. 3. Шкала Koedam теменной атрофии:
•Score 0. Атрофии нет, борозды теменной доли «закрыты»
•Score 1. Умеренное расширение задней части поясной и теменно-затылочной борозд
•Score 2. Выраженное расширение задней поясной и теменно-затылочной борозд
•Score 3. Резко выраженное расширение задней поясной и теменно-затылочной борозд («по типу лезвия ножа»)
Не менее важное значение приобретает уточнение характера и степени выраженности поражения белого вещества (лейкоареоза). Одной из часто применяемых шкал для оценки этих изменений является шкала Fazekas (рис. 4).
118
Рис. 4. Шкала поражений белого вещества (Fazekasscale):
•Fazekas 0: нет или единичные очажки WMH
•Fazekas 1: множественные очажки
•Fazekas 2: начало слияния очагов
•Fazekas 3: большие сливные поражения
Кроме того, имеется ряд линейных МРТ-параметров, которые также имеют диагностическую значимость для отграничения болезни Альцгеймера от возрастных изменений и других патологий, сопровождающихся деменцией:
1)увеличенное по сравнению с возрастной нормой межкрючковое (interun- cal) расстояние (более 30 мм);
2)расширение перигиппокампальных щелей;
3)уменьшение объема гиппокампа, которое признается одним из ранних диагностических признаков.
119
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/