1 курс / Психология / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (2)
.pdfной мембраны (например, α-токоферол, убихинон, β-каротин), и гидрофильные, или водорастворимые, работающие на границе раздела водной и липидной сред (аскорбиновая кислота, сукцинаты, карнозин, ацетилцистеин). Экспериментальные исследования свидетельствуют о большей терапевтической эффективности комплексного применения нескольких антиоксидантов с различными механизмами действия [1].
Представляется целесообразным применение ЛС, способных предотвращать образование первичных АФК (О•–2, Н2О2), в частности АО-препаратов, содержащих СОД — ключевой фермент антиоксидантной защиты организма. Наиболее перспективными для широкого клинического применения считаются препараты гомологичных белков, а именно, препараты на основе рекомбинантной СОД человека. В настоящее время существует хорошо обоснованная стратегия применения препаратов СОД при самых различных заболеваниях, где патогенетическую роль выполняют активированные фагоциты, а также отмечаются нарушения, связанные с накоплением активных форм кислорода. СОД обладает естественными мембрано- и цитопротективным свойствами. В соответствии с данными Г. Н. Кры жановского и соавт. (1987), классические антиоксиданты (а-токоферол, ионол, 3-оксипиридин) и СОД оказывают бесспорное противосудорожное действие и лечебный эффект при эпилепсии [6]. При их комбинированном применении, а также в сочетании с классической терапией, закономерно возрастают как АО-эффект (повышается активность СОД), так и лечебная эффективность комплекса.
В нашей стране имеется обширный опыт клинического применения препаратов СОД, свидетельствующий о том, что данный ферментативный АО обладает широким терапевтическим действием. Препараты рекомбинантной СОД успешно используются в клинической практике при различных нозологиях: офтальмологии, онкологии, дерматологии, акушерстве и гинекологии, хирургии и анестезиологии, в комбустиологии, в неврологии и психиатрии [3].
Мы располагаем собственными данными по применению различных АО в комплексной терапии пациентов с ФРЭ. Выбор препаратов был обусловлен спецификой выявленных нами биохимических нарушений окислительно-восста- новительных процессов (дефицит СОД, усиление СРО и истощение тиоловых групп).
Рексод® (владелец регистрационного удостоверения и производитель — ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России) — отечественный ферментативный лекарственный препарат, обладающий антиоксидантным, антицитолитическим и противовоспалительным действием. Механизм протекторного действия препарата Рексод® связан со способностью этого фермента эффективно удалять первичные АФК (супероксидный анион-радикал) и снижать интенсивность свободнорадикального окисления в периферической крови у больных эпилепсией. Рексод® вводился внутривенно капельно, со скоростью 200 мл/час, в течение 10 дней. Разовая доза составляла 3,2 ± 0,64 млн ЕД СОД в 200 мл 0,9% NaCl.
90
Реамберин. Действующее вещество данного ЛС — производное янтарной кислоты, меглюмина натрия сукцинат, обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на аэробные процессы в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая энергетический потенциал клеток. Инфузии раствора реамберина 1,5% назначались по 400 мл внутривенно капельно в течение 10 дней.
Унитиол (димеркаптопропансульфонат натрия) рассматривался как экзогенный донатор тиоловых групп, способный проявлять антирадикальный и антиперекисный эффект. Использовался сочетанно с инфузиями реамберина, внутримышечно по 5 мл 5% раствора, в течение 10 дней, на фоне базовой терапии ПЭП.
I. Результаты лечения ферментативным антиоксидантом
Внашем исследовании было изучено состояние антиоксидантной системы
уБЭ до и после введения препарата Рексод®, проведена оценка динамики ряда клинико-лабораторных показателей. Механизм протекторного действия препарата Рексод® связан со способностью этого фермента эффективно удалять первичные АФК (супероксидный анион-радикал) и снижать интенсивность свободнорадикального окисления в периферической крови у БЭ. Известно, что СОД является ключевым ферментом АОЗ, так как при ее участии прерывается цепь свободнорадикальных процессов в начале своего зарождения на стадии одно электронного восстановления кислорода с образованием супероксидного анионрадикала.
Клиническая эффективность терапии оценивалась в группе БЭ, получавших Рексод®, до и после курса приема этого препарата. Оценивалась динамика частоты эпилептических припадков, динамика клинических параметров, оцениваемых в баллах по шкалам NHS3 (National Health Seizure Severity Scale, 1996) и CGI-I (Clinical Global Impression — Improvement scale, 1976); динамика ЭЭГ в покое и при функциональных нагрузках. Статистическую обработку результатов проводили с применением критериев Стьюдента (t), Манна–Уитни (U). Исследуемые
клинико-параклинические параметры оценивали в группе БЭ до и после 10-днев- ного курса приема препарата Рексод®.
Исходный показатель СОД у больных эпилепсией был достоверно ниже,
чем у здоровых контролей, и составил 15 330,23 ± 2199,78 EД/мл, после курса лечения препаратом Рексод® — 18 039,53 ± 2792,10. Начальный показатель уровня восстановленных тиолов плазмы у БЭ был равен 23,63 ± 2,75 мкМ/л, против
27,7 ± 2,14 мкМ/л у здоровых лиц (р < 0,05), что является свидетельством истощения антиоксидантных резервов, однако после терапии препаратом Рексод®значения увеличились до 25,5 ± 2,79.
После лечения препаратом Рексод® у 88% БЭ отмечено достоверное улучшение контроля приступов: у 43% припадки стали редкими, у 45% — их частота уменьшилась более чем на 50%. При этом возросла средняя длительность меж- приступногоинтервала(долечения—21,5 ± 3,7дня,послелечения—97,8 ± 3,8дня;
91
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
р < 0,05). Снижение частоты припадков после лечения препаратом Рексод® достоверно коррелировало с уменьшением пароксизмальной активности на ЭЭГ и улучшением показателей по шкале CGI и тяжести припадков NHS3.
Проведенный анализ результатов ЭЭГ у БЭ до лечения Рексодом® выявил изменения биоэлектрической активности головного мозга, как очень грубые в 51,5% наблюдений, как грубые — в 29,7%, как значительные — 18,8%. После проведения курса лечения препаратом Рексод® ЭЭГ-динамика была представлена следующим образом: грубые, значительные, умеренные и легкие нарушения биоэлектрической активности наблюдались достоверно реже (25,3%, 23,9%, 17,8% и 33,0%, соответственно), а очень грубые — не определялись вовсе.
После курса введения препарата Рексод® у БЭ отмечена положительная динамика клинических параметров, оцениваемых в баллах по шкалам NHS3 и CGI: тяжесть припадков уменьшилась с 13,75 ± 4,41 балла до 7,54 ± 3,05, что свидетельствует о снижении частоты тяжелых и осложненных припадков. Суммарный балл по шкале общего клинического впечатления CGI в группе БЭ, получавших Рексод®, сместился из диапазона умеренных и выраженных расстройств в область легких и умеренных и составил 6,20 ± 1,04 и 2,37 ± 0,5 (р < 0,05), соответственно.
II. Результаты лечения неферментативными антиоксидантами (реамберин; реамберин и унитиол)
Было установлено, что активность СОД крови во 2 й группе БЭ составляла 13 366 ± 3987 ЕД/мл, в 3 й группе — 10 450 ± 1433 ЕД/мл, что отражает недоста точность ферментативного звена АОС у БЭ. Концентрация SH-групп во 2 й группе составила 26,80 ± 5,72 мкмоль/л и 28,85 ± 6,20 мкмоль/л — в 3 й. Таким образом,
убольных эпилепсией наблюдается выраженное истощение компонентов АОЗ, в частности, активности СОД и тиолового статуса,
После проведенного курса лечения АО у БЭ 2 й группы имелась тенденция к увеличению активности СОД (показатель составил 14 444,4 ± 2651 ЕД/мл, р > 0,05) и SH-групп в плазме крови (27,45 ± 4,32, р > 0,05). В 3 й группе была выявлена более значимая динамика исследуемых показателей: увеличение концентрации СОД до 15 434 ± 3762 ЕД/мл, SH-групп — до 30,19 ± 4,51 мкмоль/л (р < 0,05). Кроме того, отмечена положительная корреляция между улучшением сравниваемых биохимических показателей, отражающих состояние АОЗ у БЭ, и клинико-нейрофизилогическими показателями у БЭ, максимально выраженная
убольных 3-й группы, в частности, улучшение самочувствия больных по шкале CGI, снижение частоты и тяжести припадков по шкале NHS3, наличие позитивной динамики ЭЭГ-параметров.
Полученные результаты свидетельствует о целесообразности применения неферментативных антиоксидантов у БЭ. Наибольший клинический эффект был получен при использовании патогенетически оправданной комбинации антиоксидантов с донаторами тиоловых соединений, коррелировавший с улучшением биохимических показателей системы антиоксидантной защиты у БЭ.
92
III. Оценка показателей окислительного стресса у БЭ, получавших ПЭП и антиоксиданты
Был проведен анализ в группах больных в зависимости от принимаемых ПЭП: I — с монотерапией ВПК, II — c монотерапией КБЗ, III — с дуотерапией ВПК и КБЗ и IV — БЭ, получавшие новые ПЭП в режиме моноили дуотерапии в средних терапевтических дозировках.
Выявлено СОД в каждой группе БЭ по сравнению с контрольными цифрами
уздоровых лиц (ЗЛ): в I — 15 577,78 ± 3140,37 ЕД/л, в II — 14 941,67 ± 3818,19 ЕД/л, в III — 13 754,5 ± 3843 ЕД/л, в IV — 15 776,92 ± 3191,7 ЕД/л против 25 000 ± ± 5000 Ед/л. Максимальное снижение СОД обнаружено в группе БЭ, получавшей дуотерапию ВПК и КБЗ (на 45% от норматива ЗЛ).
Прочие показатели ПОС (спонтанная и индуцированная хемилюминесценция крови, СХЛ и ИХЛ; содержание малонового диальдегида, МДА) и АОС (концентрация SH-групп) отличались от нормальных, однако разница не была статистически достоверной в указанных выборках. После проведенного курса лечения АО, во всех группах БЭ средние значения активности СОД выросли, наиболее значимо в IV группе, приближаясь к нижней границе нормы для ЗЛ (19 100 ± ± 3019,61 ЕД/л). Обращает на себя внимание снижение показателя ИХЛ в I группе (на 18,81%) в связи с применением АО.
Таким образом, у БЭ среди показателей АОС, определяемых в крови, наиболее чувствительным является активность СОД. Выявленное снижение этого показателя у большинства обследованных согласуется с данными о наличии хронического ОС у БЭ, и наиболее выражено у пациентов, получавших дуотерапию препаратами старого поколения. Добавочная терапия АО повышала активность СОД, в особенности у пациентов, принимавших новые ПЭП (до нормальных значений). Снижение продукции свободных радикалов на фоне АО-терапии у БЭ, получающих ВПК, демонстрирует возможность уменьшения интенсивности ОС
уданной группы больных.
На основании проведенных исследований мы рекомендуем придерживаться следующих принципов при назначении АО-препаратов больным ФРЭ:
••проводить биохимическое тестирование пациентам с ФРЭ перед назначением антиоксидантной терапии с целью верификации нарушений АОЗ;
••назначать АО, действие которых комплементарно выявленным патохимическим изменениям;
••при отсутствии противопоказаний назначать АО всем пациентам с длительным сроком заболевания, получающим более 2 препаратов, в т. ч. комбинации «традиционных» ПЭП, например вальпроаты и карбамазепин, с целью предотвращения развития или преодоления функциональной толерантности;
••с целью адъювантной терапии больным ФРЭ применять курсы «импульс- терапии» антиоксидантами: в течение 10–14 дней — инъекционных форм,
и25–30 дней — таблетированных, повторяя курсы не менее 2 раз в год. Данные рекомендации позволяют улучшить результаты противоэпилептиче-
ской терапии у 80% пациентов.
93
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ОС является важным патогенетическим звеном, влияющим на функциональное состояние нейронов и формирование терапевтической резистентности при эпилепсии. Биохимическое исследование состояния про- и антиоксидантной защиты у БЭ выявило активацию свободнорадикальных процессов и истощение АО в крови, в частности снижение концентрации плазменных тиолов и активности СОД, максимально выраженное у больных ФРЭ. Применение болезнь- модифицирующей терапии ферментативными и неферментативными анти оксидантами, воздействующими на патобиохимические звенья эпилептогенеза, позволяет улучшить контроль припадков у больных, преодолеть фармакорезистентность.
Список литературы
1.Васенина Е.Е., Левин О.С. Окислительный стресс в патогенезе нейродегенеративных заболеваний: возможности терапии // Современная терапия в психиатрии и неврологии. — 2013. — № 3–4. — С. 39–46.
2.Гайкова О.Н. Изменения белого вещества головного мозга при височной эпилепсии: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — СПб.: ВМедА, 2001. — 31 с.
3.Зеленская А.В., Галенко-Ярошевский П.А. Реамберин и рексод. Фармакотерапевтическая коррекция редуцированного кровообращения в коже при сахарном диабете. — Краснодар: Просвещение-Юг, 2013. — 202 с.
4.Карлов В.А. Эпилептология — ХХ век // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. — 2014. — № 2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/epileptologiya-hh-vek (дата обращения: 04.11.2018).
5.Крыжановский Г.Н., Тупеев И.Р., Никушкин Е.В. Антиоксидантная защита при эпилептогенезе // Фундаментальные достижения нейрохимии — медицине. — М., 1987. — С. 147–148.
6.Крыжановский Г.Н., Никушкин Е.В., Тупеев И.Р., Браславский В.Е. Противосудорожное действие супероксиддисмутазы // Бюллетень экспериментальной биологии и медици-
ны. — 1987. — Т. 103, № 4. — С. 396–398.
7.Путилина Ф.Е., Галкина О.В., Ещенко Н.Д. и др. Свободнорадикальное окисление: учебное пособие. — СПб.: СПбГУ, 2009. — С. 148–151.
8.Chen D., Lu Y., Yu W. et al. Clinical value of decreased superoxide dismutase1 in patients with epilepsy // Seizure. — 2012. — Vol. 21. — P. 508–511.
9.Elsayed R.M., Shatla R.H., Sayyah H.E., Korraa S.S., Elmogy A. Effects of Antiepileptic Drugs on Oxidative Stress Enzymes in Children with Epilepsy: Correlation with Child Psychopathology // J. Pediatr. Neurol. — 2016. — Vol. 14, N 2. — P. 057–062. doi:10.1055/s.
10.Martinc B., Grabnar I., Vovk T. The role of reactive species in epileptogenesis and influence of antiepileptic drug therapy on oxidative stress // Curr. Neuropharmacol. — 2012. — Vol. 10,
N 4. — Р. 328–343. doi:10.2174/157015912804143504.
11.Mazhar F., Malhi S.M., Simjee S.U. Comparative studies on the effects of clinically used anticonvulsants on the oxidative stress biomarkers in PTZ-induced kindling model of epileptogenesis in mice // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. — 2014. — Vol. 70, N 3. doi: 10.1016/j. vascn.2014.03.017.
94
12.Pandey M.K., Mittra P., Maheshwari P.K. Oxidative stress in epilepsy with comorbid psychiatric illness // Natl. J. Physiol. Pharm. Pharmacol. — 2013. — Vol. 3, N 1. — P. 92–96.
13.Sudha K., Rao A.V., Rao A. Oxidative stress and antioxidants in epilepsy // Clin. Chim. Acta. — 2001. — Vol. 303, N 1–2. — P. 19–24. [PubMed].
5.WHO Epilepsy Fact sheet. Updated February 2017. URL: http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs999/en (дата обращения: 03.11.2018).
Список сокращений
CGI (Clinical Global Impression) — шкала общего клинического впечатления
CGI-I (Clinical Global Impression — Improvement scale) — шкала общего клинического впечатления об изменении состояния АО — антиоксидант АОЗ — антиоксидантная защита
АОС — антиоксидантная система БЭ — больные эпилепсией
ВПК — препарат вальпроевой кислоты ГПО — глутатионпероксидаза ГР — глутатионредуктаза ЗД — здоровые доноры КАТ — каталаза КБЗ — карбамазепин
ЛС — лекарственное средство ПОЛ — перекисное оксисление липидов ПОС — прооксидантная система
ПЭП — противоэпилептические препараты СОД — супероксиддисмутаза СРО — свободнорадикальное оксиление
ФРЭ — фармакорезистентная эпилепсия ЦНС — центральная нервная система ЭЭГ — электроэнцефалография
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
БОЛЕЗНЬ-МОДИФИЦИРУЮЩАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЕЙ С АССОЦИИРОВАННЫМИ ПСИХИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ
Л. В. Липатова, Н. А. Сивакова
ВВЕДЕНИЕ
Терминологическая комиссия Международной противоэпилептической лиги внесла предложение выделить иммунную эпилепсию в самостоятельную этиологическую форму эпилепсий (Special report of the ILAE Classification Task Force of the Commission for Classification and Terminology) (Scheffer I. E., 2016). Это решение связано с бурным ростом данных о ведущей роли иммунной системы в патогенезе многих острых и хронических заболеваний ЦНС, включая эпилепсию, появлением нового научного направления нейробиологических наук — психонейроиммуноло-
гии, постулирующей медиаторную, рецепторную, антигенную общность мозга и иммунной системы. За последние десятилетия накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о нейроэндокринных, биохимических, иммунных нарушениях при многих нервно-психических заболеваниях. Результаты проведенных различными авторами исследований свидетельствуют о том, что заболевания головного мозга органического характера, аффективные расстройства, ряд соматических заболеваний имеют общие периферические и центральные механизмы нейровоспаления и многие из них — коморбидны эпилепсии (Мазо Г. Э. и соавт., 2014; Maes M. et al., 2011; Barbosa de Sousa J. M. et al., 2016). Не исключено, что иммунные нарушения могут стать важной составной частью интегральной теории возникновения эпилепсии, и дальнейшие иммунологические исследования будут способствовать продвижению в этом направлении.
НЕЙРОИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ
За последние десятилетия получены многочисленные экспериментальные и клинические данные, сделавшие правомочным вопрос о рассмотрении воспалительной теории эпилептогенеза. Считается, что хронизации воспалительного процесса при эпилепсии способствуют активация микроглии и астроглиоз, сопровождающиеся повреждением нейронов (Vezzani A. et al., 2002). Основным постулатом такого рода работ является положение о том, что в основе воспаления в центральной нервной системе (ЦНС) лежит повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Центральная нервная система помимо неспецифического гематоэнцефалического, гематоликворного и ликвороэнцефалического барьера, имеет еще и свою автономную, специфическую иммунологическую защитную систему, названную «иммунным барьером» мозга. Иммунный барьер мозга в нормальных условиях функционирует в ЦНС автономно, будучи «прикрытым» ГЭБ
96
игематоликворным барьером. Он не зависим от общей иммунной системы организма. Изолированное функционирование иммунокомпетентных клеток в ЦНС, которые образуют иммунную защитную систему мозга, было подтверждено в работах автора (Сепиашвили Р. И., 2003). Повреждение ГЭБ вызывает целый каскад иммунозависимых реакций, приводящих как к индукции эпилептического синдрома, так и к его прогрессированию. Предполагается, что в этом процессе наибольшую роль играют цитокины, главным образом потому, что они являются природными про- и антиконвульсантами (Vezzani A. et al., 2004; Vezzani A. et al., 2008; Diamond M. L. et al., 2014). Система цитокинов является самостоятельной системой иммунной регуляции, существующей наряду с нервной и эндокринной,
иосновная задача этих трех организующих систем состоит в поддержании гомео стаза организма и регуляции его защитных реакций.
Существует большое количество цитокинов, регулирующих процесс воспаления, которые могут обладать как про-, так и антиковульсантной активностью. Проконвульсантные свойства присущи IL-1β, IL-8 и фактору некроза опухоли – TNFα (Vezzani A. et al., 2008). Нейротоксические эффекты цитокинов связаны с воздействием на альфа-амино-3-гидроксил-5-метил-4-изоксазол-пропионат (AMPA) N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторы. Провоспалительные цитокины, продуцируемые моноцитарными макрофагами (IL-1β, IL-6, TNFα) и Т-лим- фоцитами (интерферон-γ, IL-2), влияют на нейромедиаторный обмен и снижают концентрации триптофана и серотонина. При хроническом воспалении может снижаться интенсивность биосинтеза катехоламинов, что приводит к изменению нейротрансмиссии (Maes M. et al., 2011; Leonard B. et al., 2012).
Воспалительные факторы и посредники, такие как IL-1β и TNFα, могут способствовать развитию гиперсинхронности нейронов и гипервозбудимости головного мозга за счет ингибирования поглощения глутамата астроцитами, что вызывает повышение внеклеточной концентрации глутамата и создание условий для предиктального состояния и глутаматной эксайтотоксичности (Zou J. Y. et al., 2005). Рассматривается также специфическая роль цитокина IL-1β в генезе эпилепсии, что обусловлено его экспрессией в ЦНС, в астроцитах и микроглии как фактора хронического воспаления в ЦНС, вызванного различными причинами (травмой, инфекциями и пр.). IL-1β изменяет проницаемость ГЭБ и нейрональную возбудимость за счет повышения глутаматергической трансмиссии и оказывает проконвульсивное действие (Diamond M. L. et al., 2014).
Недавние исследования показали, что IL-1R1 локализуется в пирамидных клетках гиппокампа на N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторах — подтипе рецепторов глутамата, которые играют важную роль в возникновении и распространении судорог. IL-1β, через активацию IL-1R1 нейронов, вызывает тиро- зин-киназное фосфорилирование NR2B-субъединицы NMDA-рецепторов (NR2B — субъединица NMDAR, является основным тирозин-фосфорилирован- ным белком в постсинаптической области). Вследствие этого действия NMDA- рецептор-опосредованный Ca2+ поступает внутрь нейронов, при этом увеличи
вается уровень IL-1β. Этот эффект играет важную роль в возникновении
97
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
эксайтотоксичности и, возможно, в генерации приступов. IL-1β также может подавлять обратный захват глутамата астроцитами и увеличить его высвобождение из глиальных клеток через продукцию TNFα, что приводит к повышению уровня внеклеточного глутамата. Высвобождение глутамата из астроцитов может играть определенную роль в возникновении приступоподобных (seizure-like) состояний (Егорова В. Н. и др., 2012). Кроме того, IL-1β может увеличить высвобождение нейронального глутамата также через активацию индуцируемой в астроцитах синтетазы окиси азота. IL-1β также может подавлять ГАМК-опосредованное поступление Cl–, таким образом, возможно снижение ингибирующей трансмиссии.
Естественный антагонист IL-1β — рецепторный антагонист рецептора IL-1β (RAIL-1) охарактеризован как мощный антиконвульсант, блокирующий у мышей пилокарпин-индуцированный эпилептический статус и судорожные припадки у лиц с тяжелыми формами эпилепсии. В литературе описывается антиконвульсивное действие RAIL-1 на модели экспериментального эпилептического статуса. В результате было отмечено, что индукция приступов при отсутствии экстрацеребральных факторов способствовала высвобождению IL-1β из клеток мозга
иувеличению его биосинтеза в астроцитах. При введении RAIL-1 приступы быстро завершались, кроме того, не развивались повторно и не увеличивалась проницаемость ГЭБ вследствие припадков (Blumer D. et al., 2004).
Всвете современных представлений о молекулярных механизмах иммунных реакций особое место принадлежит интерлейкину-2 (IL-2) — центральному регуляторному цитокину иммунного ответа, который, контролируя пролиферацию, дифференцировку и выживаемость различных клеток-мишеней, определяет тип
идлительность иммунных реакций как приобретенного, так и врожденного иммунитета, способствует регенерации нейронов после их повреждения, а также стимулирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов. IL-2 экспрессируется как клетками иммунной системы, так и клетками головного мозга, оказывает влияние на электрофизиологическую функцию нейронов, возбуждая реактивность нейронов гипоталамуса и коры головного мозга, регулирует экспрессию генов в клетках гипофиза, активирует парасимпатический отдел вегетативной нервной системы (Егорова В. Н. и др., 2012). В экспериментальных моделях показано, что дефицит IL-2 приводит к повышению продукции нескольких провоспалительных цитокинов, нарушает архитектуру гиппокампа и связан с нарушением поведения у взрослых мышей (Huang Z. et al., 2009).
Нейродегенерация и снижение нейрогенеза гиппокампа являются одним из общих патогенетических механизмов, с которыми связан эпилептогенез. При многих неврологических и психических заболеваниях выявлена дизрегуляция нейротрофинов, в частности, нейротрофического фактора мозга BDNF (brain derived neurotrophic factor). Описаны сниженные уровни BDNF в сыворотке
иплазме крови у взрослых больных при депрессии, биполярных расстройствах, болезни Хантингтона, поздних стадиях болезни Альцгеймера, аутизме, рассеянном склерозе и у взрослых больных эпилепсией (LaFrance W.C.J. et al., 2010; Autry A. E. et al., 2012).
98
В качестве условия, необходимого для эпилептогенеза при киндлинг-механиз- ме, в последнее время рассматривают повышение экспрессии нейротрофического фактора мозга, которая, в частности, может происходить под влиянием эпилептического припадка и ведет к активации тирозинкиназного рецептора TrkB нейротрофического фактора мозга. Гипотеза, предложенная P. Isackson et al. (1991), отводит важную роль (по крайней мере, при лимбическом эпилептогенезе) активации тирозиновых рецепторов (TrkB), опосредуемой нейротрофическим фактором мозга BDNF, который в нормальных условиях активирует рост дендритов кортикальных нейронов, способствуя тем самым длительной потенциации возбуждающей синаптической трансмиссии (Isackson P. J., 1991). Этот процесс был идентифицирован в мшистых волокнах гиппокампа и показан как необходимый для эпилептогенеза при kindling-модели. С таким пониманием механизма развития эпилепсии связано и то обстоятельство, что ингибирование TrkB-рецепторов может предупреждать эпилептогенез. Антиконвульсивное и нейропротекторное действие также описано у нейротрофических факторов, в частности у BDNF и фактора роста нервов (NGF), которые стимулируют развитие нервных клеток центральной и периферической нервной системы, помогают поддержать выживание существующих нейронов и поощряют рост и дифференцирование новых нейронов и синапсов.
ВОЗМОЖНОСТИ НЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИИ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ
Трансляционные медицинские технологии предполагают внедрение открытий фундаментальной медицины в клиническую практику. В настоящее время они рассматриваются как наиболее перспективное направление в современной медицине, основанное на новой философии в здравоохранении, направленной на применение инновационных биотехнологий для лечения и профилактики патологических состояний у человека, разработки превентивных мер. Накоплены экспериментальные и клинические данные об эффективности лечения эпилептических синдромов иммуномодуляторами воспаления и другими средствами, подавляющими этот процесс: стероидами, иммуноглобулинами, эндогенным антиконвульсантом — антагонистом рецептора IL-1, блокирующим развитие воспалительных реакций в тканях (Симбирцев А. С., 2011; Librizzi L. et al., 2010; Siv М., 2010). Ряд ведущих исследователей рассматривают возможность использования иммуномодулирующих средств в лечении заболеваний ЦНС в качестве патогенетического воздействия, оказывающего положительное влияние на клинические характеристики болезни, оптимизирующего функционирование всей иммунологической системы. Наиболее перспективными иммунотропными средствами для использования в терапии различных нервно-психических расстройств представляются цитокины, поскольку они продуцируются как иммунокомпетентными клетками, так и клетками нервной системы и являются идентичными для обеих систем.
99
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/