1 курс / Психология / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (1)

приятий рекомендуют уменьшить суточную дозу препарата или решить вопрос о пересмотре проводимой противоэпилептической терапии (отменить прием данного ПЭП).

С приемом ПЭП может быть связан и избыточный рост волос на коже конечностей и туловища (гирсутизм, гипертрихоз), что наиболее часто наблюдается при приеме фенитоина, а также (реже) при приеме вальпроатов.

ПЭП-индуцированная ониходистрофия (истончение и повышенная ломкость ногтей) наиболее часто регистрируется при приеме фенитоина и вальпроатов.

НР со стороны соединительной ткани

ПЭП-ассоциированные коллагенозы — это казуистически редкие НР на фоне противоэпилептической терапии. Волчаночно-подобный синдром может развиться на фоне приема фенитоина, этосуксимида, карбамазепина и ламотриджина [41]. Рекомендуется определять волчаночный фактор всем пациентам, получающим ламотриджин в сочетании с вальпроатами.

НР со стороны дыхательной системы

При приеме карбамазепина может развиться острая интерстициальная пневмония аллергического происхождения, что является крайне редким НР. Лекарственные средства бензодиазепинового ряда могут вызывать дыхательные нарушения (в виде уменьшения частоты дыхания, эпизодов апноэ, в том числе тяжелых — в некоторых случаях необходимо проводить искусственную вентиляцию легких) при парентеральном или ректальном применении (при лечении эпилептического статуса, кластерных эпилептических приступов или купировании одиночного судорожного приступа). Риск дыхательных нарушений возрастает при многократном введении бензодиазепинов. Кроме того, возможна гиперпродукция бронхиального секрета (бронхорея) при длительном пероральном применении бензодиазепинов, что у соматически ослабленных больных может осложняться развитием хронического бронхита и пневмонии.

НР со стороны сердечно-сосудистой системы

Наиболее распространенными НР со стороны сердечно-сосудистой системы являются артериальная гипотензия и нарушения сердечного ритма и проводимости (табл. 4), особенно при парентеральном применении ПЭП (табл. 5) [34, 35]. Симптоматическая блокада сердечной проводимости ассоциирована с применением потенциал-зависимых ПЭП (например, блокаторов натриевых каналов, типичным представителем которых является карбамазепин). Более сложный механизм развития сердечных аритмий у препаратов группы ламотриджина, применение которых ассоциировано с различными нарушениями сердечного ритма и сердечной проводимости (чаще суправентрикулярной экстрасистолии и атриовентрикулярной блокады). Блокаторы кальциевых каналов также относятся к ПЭП, представляющим потенциальный риск для развития сердечно-сосу- дистых НР.

81

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

* Содержит пропиленгликоль.

При лечении фармакорезистентной эпилепсии в последние годы наряду с ПЭП используются немедикаментозные методы, например стимуляция блуждающего нерва, что также опасно развитием сердечно-сосудистых осложнений, среди которых на первое место выступают брадикардия и асистолия. Применение кетогенной диеты опасно не только вследствие развития гиперлипидемии, но

ииз-за замедления интервала QT и риска развития дилатационной кардиомиопатии. Применение АКТГ представляет риск развития артериальной гипотензии

игипертрофической кардиомиопатии. Применение современной методики стимуляции медиобазальных отделов височной доли (например, инсулярной области) оказывает хронотропный эффект на миокард.

Нарушения сердечного ритма и проводимости у больных, страдающих эпилепсией, — одна из ведущих причин синдрома внезапной смерти при эпилепсии (СВСЭП), под которой понимается внезапная, неожиданная, нетравматическая смерть больного, страдавшего эпилепсией, засвидетельствованная или незасвидетельствованная, когда посмертная экспертиза не выявляет анатомическую или токсикологическую причину смерти. Риск СВСЭП повышен при приеме некоторых ПЭП. Нарушения сердечного ритма вследствие дисфункции вегетативной нервной системы у больных с эпилепсией могут вносить существенный вклад в развитие СВСЭП за счет следующих механизмов:

••уменьшение вариабельности сердечного ритма у больных эпилепсией повышает риск развития пароксизмальных нарушений сердечного ритма;

••выброс катехоламинов во время повторных эпилептических припадков может приводить к развитию фиброза проводящей системы сердца и развитию серьезных нарушений сердечного ритма и проводимости,

••недавний эпилептический припадок может привести к развитию центрального апноэ, ассоциированного с брадиаритмией;

••применение ПЭП (например, препаратов группы карбамазепина) нарушает регуляцию сердечно-сосудистой деятельности и повышает риск СВСЭП.

83

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

зависит от множества факторов. С одной стороны, переломы могут быть следствием падений, обусловленных непосредственно эпилептическими припадками, либо падений, независимых от них. С другой стороны, переломы костей у больных эпилепсией, длительно принимающих ПЭП, чаще возникают за счет снижения минеральной плотности костной ткани, обусловленной непосредственно ПЭП. Нарушения минерального обмена на фоне длительного приема ПЭП мультифакторны, они включают гипокальциемию, гипофосфатемию, снижение в сыворотке крови активных метаболитов витамина Д, гиперпаратиреоидизм [31].

В настоящее время стало очевидным, что длительное применение ПЭП (более 2 лет) ассоциировано со снижением минеральной плотности костей, особенно при использовании энзиминдуцирующих ПЭП, у детей и у лиц старше 40 лет (табл. 6).

Таблица 6

Изменения метаболизма, ассоциированные с индуцированной противоэпилептическими препаратами остеопатией [31]

В настоящее время к возможным механизмам ПЭП-индуцированного остеопороза относятся:

••индукция цитохрома Р450 печени, приводящая к повышению катаболизма витамина D и снижению содержания в крови его биоактивных метаболитов (фенобарбитал, фенитоин, примидон, карбамазепин);

••снижение эффекта на костную ткань эндогенного паратиреоидного гормона с развитием вторичного гиперпаратиреоидизма;

••дефицит кальцитонина;

••непосредственное влияние антиконвульсантов на активность остеобластов и остеокластов;

••ингибирование метаболизма витамина К (фенитоин);

••подавление реабсорбции фосфатов в почечных канальцах.

Пациенты, принимающие ПЭП группы фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина и примидона, имеют достоверно более низкую плотность костной ткани,

85

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

препаратов,  но  положительно  влияющих  на состояние  костей  (ралоксефен). По показаниям­ назначается паратгормон.

НР со стороны эндокринной системы

Увеличение массы тела наиболее часто ассоциируется с приемом препаратов вальпроевой кислоты (14%), но также отмечается на фоне терапии вигабатрином (4,5–11%), карбамазепином (5%) и габапентином. Прибавка в весе может стать причиной самостоятельной отмены приема ПЭП или снижения его суточной дозировки (снижение комплаентности к противоэпилептической терапии), особенно у девочек-подростков и молодых женщин, но при высокой эффективности ПЭП в ряде случаев возможно продолжение терапии на фоне соблюдения диеты и приема препаратов, улучшающих работу печени и желудочно-кишечного тракта. Выраженность нейроэндокринных нарушений при приеме вальпроатов нарастает постепенно, в течение первых 1–6 месяцев терапии, после чего состояние пациента может стабилизироваться. Однако при выраженной степени ПЭП-ин- дуцированного ожирения высок риск развития синдрома обструктивного апноэ/ гипопноэ сна, включая индукцию ночных эпилептических приступов на фоне респираторных эпизодов [26, 32].

Наиболее подвержены ожирению пациенты с исходно повышенной массой тела, со склонностью к конституциональному ожирению, а также лица женского пола [51]. Demir E. и Aysun S. [39] предполагают, что ожирение может быть обусловлено повышением уровня инсулина плазмы, вероятно за счет возрастания аппетита, что часто наблюдается на фоне приема вальпроатов.

Снижение массы тела отмечается при приеме фелбамата (4%) и является одним из основных отдаленных эффектов топирамата, возникающим примерно у 17% больных [58], преимущественно с избыточной массой тела (ИМТ 30 и выше). Снижение массы тела составляет обычно 1,6–6,5 кг и обычно не вызывает ухудшения самочувствия пациентов, предположительно связано с блокирующим эффектом препарата на фермент карбоангидразу, в результате чего уменьшается подкожная жировая клетчатка. Данный эффект чаще возникает при применении высоких доз ПЭП, в процессе терапии снижение массы тела принимает характер плато. У 5% пациентов, получавших препараты вальпроевой кислоты, также регистрировалось снижение массы тела вследствие развития анорексии. Прием ламотриджина ассоциируется со «стабильной массой тела» [40].

Некоторые авторы отмечают, что препараты вальпроевой кислоты могут вызвать поликистоз яичников, особенно в тех случаях, когда лечение начинается до 20 лет. Об этом необходимо помнить лечащему врачу, который должен проводить мониторинг соматического состояния пациентки, исследуя гормональный профиль и проводя УЗИ яичников [44]. При приеме вальпроатов возможно нарушение менструального цикла (олиго- и аменорея) [10].

Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и вальпроаты могут вызывать снижение уровня некоторых гормонов щитовидной железы (циркулирующий тироксин, свободный трийодтиронин и тироксин) и подъем концентрации ТТГ. Эти

87

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

­успеваемости в школе и интеллектуально-мнестическим нарушениям [36]. Частота поведенческих нарушений при приеме барбитуратов составляет 20–40% и может достигать 60% у детей с задержкой развития [62]. Факторами риска являются: органическое поражение головного мозга, сложные парциальные приступы, височная и лобная формы эпилепсии. Барбитураты могут вызвать агрессию, аутоагрессию, симптомы депрессии, гиперактивность, синдром гиперактивности с дефицитом внимания (у 18–40% детей), раздражительность, нарушение сна, приступы гнева, оппозиционное поведение, отказ от выполнения врачебных назначений [42, 45]. В связи с этим Международная противоэпилептическая лига рекомендовала значительно сузить показания к применению барбитуратов, особенно в детской эпилептологии [52, 59].

Агрессивность чаще встречается у детей, получавших вигабатрин, вальпроаты, этосуксимид, габапентин и пирампанел.

Одним из ПЭП-индуцированных НР являются гиперкинезы. Тремор наиболее­ часто возникает при приеме вальпроатов (у 10% всех пациентов и у 15% детей). По данным E. Perucca и соавт. (2002), у 6–45% больных он может быть дозозависимым. Тремор зарегистрирован у 14% детей, получавших фенитоин, у 1% принимавших карбамазепин, у 9% взрослых, леченных тиагабином, и 12,5% — габапентином, возможен при приеме ламотриджина и других ПЭП нового поколения. Астериксис («порхающий» тремор) может развиваться при лечении карбамазепином и вальпроатами. Хореоатоз описан у 2% детей, получавших фенитоин, дистония — у 1% детей, леченных карбамазепином [61]. Карбамазепин может также спровоцировать появление хореи, тиков и миоклоний [38]. Ламотриджин способен вызывать тремор, тики (моторные и голосовые), миоклонии [57].

Седативный эффект наблюдается в начале лечения фенобарбиталом, примидоном, карбамазепином, этосуксимидом, вальпроатами, фенитоином, ламотриджином, топираматом, пирампанелом. Вигабатрин вызывает седативный эффект у 9%, а в сочетании с вальпроевой кислотой — у 10% детей [61]. При лечении фелбаматом у 6% детей наблюдалась сонливость, у 5% — бессонница.

Головная боль, сонливость и седация отмечены при назначении окскарбазепина, а при приеме фелбамата — головная боль, головокружение, сонливость, нарушение поведения, депрессии. Головные боли также регистрировались у 14% детей, получавших этосуксимид, у 10–15% пациентов при приеме карбамазепина, а также у 1% детей, леченных ламотриджином (дозозависимый эффект). Назначение тиагабина может приводить к возникновению головокружения, астении, невротических реакций, трудностей концентрации внимания, «замедлению мышления», депрессии, речевым нарушениям, вплоть до «немоты». Многие из описанных эффектов являются транзиторными и дозозависимыми [25].

Наиболее часто встречаемые НР леветирацетама связаны с нарушениями ЦНС, включая психические расстройства. Самые частые из них — сонливость, астения, головокружение, головная боль, нарушение поведения, агрессивность, эмоциональная лабильность, невротические реакции, нарушение памяти и ­внимания, «замедление мышления», депрессия. При назначении габапентина отмечаются

89

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/