1 курс / Психология / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (1)
.pdf4. Псевдоаллергическая реакция
Идиосинкразия — генетически обусловленный извращенный фармакологический ответ на первое введение лекарственного средства.
Классификация НР по частоте возникновения
••Очень частые — НР, которые возникают более чем у 10% пациентов, принимающих лекарственное средство.
••Частые — НР, которые развиваются у 1–10% больных, принимающих лекарственное средство.
••Менее частые — НР, которые развиваются у 0,1–1% пациентов, принимающих лекарственное средство.
••Редкие — НР, которые развиваются в 0,01–0,1% случаев приема лекарственного средства.
••Очень редкие — НР, которые развиваются менее чем в 0,01% случаев прие ма лекарственного средства.
Частота развития НР зависит от индивидуальных особенностей пациента, его пола, возраста, тяжести основного и сопутствующего заболевания.
Классификация НР по степени достоверности
••Достоверные.
••Вероятные.
••Возможные.
••Сомнительные.
Для оценки степени вероятности возникновения связи приема лекарственного средства и развития НР можно использовать алгоритм Наранжо [19] (табл. 2).
Таблица 2
Алгоритм Наранжо для оценки причинно-следственной связи «НР – лекарство» (по C. A. Naranjo, 1981 [50])
Характеристика НР |
Да |
Нет |
Не известно |
|
Описание НР в литературе |
+1 |
0 |
0 |
|
Развитие НР после назначения препарата |
+2 |
–1 |
0 |
|
Снижение или исчезновение НР после отмены |
+1 |
0 |
0 |
|
лекарственного препарата |
||||
|
|
|
||
Возникновение НР при повторном назначении |
+2 |
–1 |
0 |
|
лекарственного препарата |
||||
|
|
|
||
Наличие других причин, объясняющих развитие НР |
–1 |
+2 |
0 |
|
Развитие НР при назначении плацебо |
–1 |
+1 |
0 |
70
Характеристика НР |
Да |
Нет |
Не известно |
|
Повышенная концентрация лекарственного препарата |
+1 |
0 |
0 |
|
в крови |
||||
|
|
|
||
Дозозависимый характер НР |
+1 |
0 |
0 |
|
Ранее перенесенные НР при назначении лекарственных |
+1 |
0 |
0 |
|
препаратов этой группы |
||||
|
|
|
||
Наличие изменений лабораторных показателей |
+1 |
0 |
0 |
Примечание: при сумме > 9 баллов — достоверная связь развития НР с приемом лекарственного препарата; 5–8 баллов — вероятная связь развития НР с приемом лекарственного препарата; 1–4 баллов — возможная связь развития НР с приемом лекарственного препарата; 0 баллов — маловероятно развитие НР.
3. ПОРЯДОК РЕГИСТРАЦИИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ
В России с 2010 года лекарственные средства подлежат мониторингу безопасности согласно Федеральному закону от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (статья 64) и приказу Минздравсоцразвития от 26.08.2010 № 757н [24].
Необходимо отметить, что осложнения лекарственной терапии включены в Международную классификацию болезней Всемирной организации здравоохра нения 10-го пересмотра (МКБ Х, 1995), введенную в учреждения здравоохранения Российской Федерации приказом Минздрава России от 27.05.1997 № 170 «О переходе органов и учреждений здравоохранения Российской Федерации на международную статистическую классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем, Х пересмотра». В связи с этим сведения о выявленных НР целесообразно зафиксировать в медицинских документах пациента [23].
Согласно приказу МЗ РФ от 26 августа 2010 года № 757н [24], необходимо предоставлять в регуляторные органы сведения:
••о побочных действиях, в том числе побочных действиях, не указанных в инструкциях по применению лекарственных препаратов;
••о серьезных нежелательных реакциях, приведших к смерти, врожденным аномалиям или порокам развития либо представляющих собой угрозу жизни, требующих госпитализации или приведших к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности;
••о непредвиденных нежелательных реакциях, в том числе связанных с применением лекарственного препарата в соответствии с инструкцией по применению, сущность и тяжесть которых не соответствовали информации о лекарственном препарате, содержащейся в инструкции по его применению;
••об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении лекарственных препаратов.
71
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Наряду с серьезными и непредвиденными реакциями, специалисты здраво охранения вправе проинформировать Росздравнадзор о других клинически значимых осложнениях применения лекарственных средств, представляющих угрозу здоровью пациентов, например:
••применение лекарственного препарата в период беременности и кормления грудью, когда использование данного препарата противопоказано, или данные о его безопасности при беременности и лактации отсутствуют;
••неэффективность лекарственных препаратов;
••развитие лекарственной резистентности у возбудителей инфекционных заболеваний;
••передача инфекционных заболеваний через лекарственный препарат (например, в случае применения препаратов крови);
••ошибки назначения и применения лекарственного препарата специалистами здравоохранения и (или) пациентами вследствие неправильной интерпретации сведений его инструкции по применению;
••случаи злоупотребления лекарственным препаратом, преднамеренной передозировки препарата или использования препарата в целях умышленного причинения вреда жизни и (или) здоровью, развитие лекарственной зависимости;
••подозрение, что нежелательная реакция (неэффективность) препарата вызваны проблемами качества или применением фальсифицированного препарата;
••ранее неизвестные случаи опасных лекарственных взаимодействий.
Для предоставления данных по безопасности лекарственных средств в регуляторные органы необходимо заполнить «Карту-извещение о побочном действии, нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственного средства» (приложение 1) или скачать с сайта Росздравнадзора (http:// www.roszdravnadzor.ru/i/upload/images/2014/11/28/1417181523.36115-1-19167.doc)
инаправить ее в Росздравнадзор любым удобным для вас способом:
••по электронной почте pharm@roszdravnadzor.ru;
••или передать информацию в территориальный орган Росздравнадзора (контактные данные территориальных органов опубликованы на сайте Росздравнадзора);
••или передать информацию в региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств (перечень опубликован на сайте Росздравнадзора);
••или передать информацию уполномоченному по фармаконадзору в медицинской организации для внесения сведений в базу данных о нежелательных реакциях на лекарственные средства.
3.1. Порядок регистрации нежелательных реакций
Для регистрации НР необходимо описать в первичной медицинской документации (амбулаторной карте или истории болезни стационарного больного) клиническую картину и лабораторные/функциональные характеристики НР.
72
В обязательном порядке необходимо заполнить «Карту-извещение о побочном действии, нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственного средства» (приложение 1) в двух экземплярах.
Один экземпляр карты-извещения вкладывается в первичную медицинскую документацию.
Второй экземпляр (или копия) карты-извещения передается сотруднику медицинской организации (МО), назначенному ответственным за фармаконадзор в соответствии с методическими рекомендациями Министерства здравоохранения Красноярского края «Мониторинг безопасности лекарственных препаратов на территории Красноярского края» [17]. Ответственный сотрудник МО на основании карты-извещения заполняет в программе «Регистр НР» регистрационную форму и пересылает ее по защищенному каналу связи (VIPNET) в Красноярский краевой Центр безопасности лекарств. Сотрудник центра после проверки правильности заполнения формы пересылает ее в федеральный центр Росздрав надзора.
3.2. Сроки предоставления информации о нежелательной реакции
Информация о летальных нежелательных реакциях на лекарственные препараты должна быть направлена в срок не позднее 24 часов после получения сведений [21, 23].
Сообщения о прочих НР направляются в срок не позднее 15 календарных дней со дня, когда стала известна соответствующая информация [21, 23, 24].
4. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
XXвек ознаменован прогрессивными изменениями в лечении эпилепсии:
внастоящее время полное выздоровление или уменьшение частоты приступов более чем наполовину достигается в 60–70% случаев [3, 5]. Это стало возможным благодаря успехам фармакологии (создание эффективных ПЭП), разработке новых подходов к терапии эпилепсии в связи с созданием современной классификации болезни и целому ряду достижений научно-технического прогресса (внедрение методов нейровизуализации, видео-ЭЭГ-мониторинга, фармакомониторинга
вклиническую практику).
Особенность лечения эпилепсии заключается в необходимости длительного (иногда многолетнего или пожизненного) ежедневного приема ПЭП. Как и все эффективные лекарственные средства, ПЭП не лишены НР: возможно негативное влияние как на нервную систему и психическую сферу, включая когнитивные функции, так и на внутренние органы; кроме того, с течением времени ПЭП могут изменять клиническую картину и электрофизиологические показатели самой эпилепсии, то есть обусловливать ее эволюцию. В отличие от НР, связан ных с прямым фармакологическим действием ПЭП, осложнения противоэпилептической терапии могут характеризоваться включением новых патогенетических звеньев развития болезненного процесса, собственными законами течения,
73
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
иногда требовать проведения интенсивной терапии или полной отмены ПЭП [11, 14].
Основной задачей противоэпилептической терапии является не только полный контроль над эпилептическими приступами, но и минимизация НР и их негативного влияния на качество жизни больного. Однако в течение многих десятилетий изучению так называемых несерьезных НР уделяют значительно меньшее внимание, чем серьезных. Между тем в ряде исследований показано, что несерьезные НР при приеме ПЭП, например сексуальные расстройства, прибавка в весе, головная боль, когнитивные и психоэмоциональные расстройства, тошнота и кожные высыпания, чаще сопряжены с плохой приверженностью к терапии, чем серьезные [2].
НР могут снижать качество жизни пациента, а иногда и вызывать серьезные социальные (например, распад семьи) и новые медицинские (депрессию, нервную анорексию и др.) проблемы и соответственно приводить к дополнительным финансовым затратам, связанным с неэффективностью лечения, развитием осложнений и необходимостью назначения других лекарственных препаратов или методов терапии как для лечения основного заболевания, так и коррекции НР [2].
Информация о выявленных ранее НР имеет важное значение, позволяющее исключить повторное назначение ПЭП с выявленными ранее НР. Для сохранения такой информации рекомендуется указывать наименование НР в структуре клинического диагноза.
Например:
Клинический диагноз:
Симптоматическая фокальная эпилепсия с простыми и комплексными психо моторными приступами средней частоты (до 3 в месяц), стационарное течение, субкомпенсированная на фоне монотерапии карбамазепином (500 мг/сут).
Нежелательные побочные реакции: карбамазепин-индуцированные нарушения сердечного ритма.
В процессе наблюдения пациента с выявленными НР рекомендовано сохранять указание на ПЭП, вызвавший НР, в структуре клинического диагноза, но добавлять термин «в анамнезе», что свидетельствует об отсутствии проявлений НР при осмотре, но должно быть учтено в процессе дальнейшего ведения такого пациента.
Например:
Клинический диагноз:
Симптоматическая фокальная эпилепсия с простыми и комплексными психо моторными приступами средней частоты (до 3 в месяц), стационарное течение, субкомпенсированная на фоне монотерапии карбамазепином (500 мг/сут).
Нежелательные побочные реакции: карбамазепин-индуцированные нарушения сердечного ритма (в анамнезе).
Карта-извещение заполняется только при впервые выявленной НР!
74
ПЭП условно разделяют на группы или «поколения» (табл. 3) в зависимости от времени их создания. К I поколению относят бромиды, барбитураты (фенобарбитал, примидон, бензонал), бензодиазепины (клоназепам, диазепам, нитразепам), гидантоины (фенитоин), ко II — сукцинимиды (этосуксимид), карбамазепин, группу производных вальпроевой кислоты, бензодиазепины (лоразепам, клобазам), и к III («новые и новейшие») — лакосамид, ламотриджин, леветирацетам, топирамат, фелбамат, вигабатрин, габапентин, тиагабин, окскарбазепин, перампанел, прегабалин, руфинамид, зонизамид. Синонимы ПЭП указаны в приложении 2, известные побочные реакции ПЭП указаны в приложении 3.
Условно принято считать, что вектор нарастания НР направлен от ПЭП последнего поколения к «старым» антиконвульсантам. Это связано с тем, что конкурентоспособность новых ПЭП базируется на принципах высоких стандартов эффективности и безопасности. Однако и для них этого не всегда удается достичь. Эффективность ПЭП обеспечивается в результате комплексного механизма действия на различные звенья эпилептогенеза. Однако характер НР в некоторой степени определяется также механизмами действия ПЭП.
|
|
Таблица 3 |
Поколения противоэпилептических препаратов |
||
|
|
|
ПЭП I поколения |
ПЭП II поколения |
ПЭП III поколения |
|
|
|
Натрия бромид |
Вальпроаты |
Вигабатрин |
Бензонал |
Карбамазепин |
Габапентин |
Диазепам |
Клобазам |
Зонисамид |
Клоназепам |
Лоразепам |
Лакосамид |
Нитразепам |
Этосуксимид |
Ламотриджин |
Примидон |
|
Леветирацетам |
Фенитоин |
|
Окскарбазепин |
Фенобарбитал |
|
Перампанел |
|
|
Прегабалин |
|
|
Руфинамид |
|
|
Тиагабин |
|
|
Топирамат |
|
|
Фелбамат |
|
|
|
Считается, что ПЭП I поколения обладают повышенной способностью развивать побочные эффекты из-за активации/торможения активности ферментов. Помимо нарушения познавательных функций и функций эндокринной системы, длительное применение этих препаратов может сопровождаться изменениями костей (остеопорозом) и соединительной ткани (гиперплазия десен, контрактура Дюпюитрена, гипертрихоз и т. д.) и другими системными НР. Кроме того, гормональные и метаболические расстройства приводят к нарушению сексуальных функций [4]. Предполагается, что у большинства ПЭП II и III поколения меньше разнообразных НР за счет селективного взаимодействия с рецепторами. Но «точечность» механизма действия новых ПЭП сопровождается развитием НР преи-
75
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
мущественно со стороны ЦНС, включая аггравацию эпилептических приступов
инарушения психоэмоциональной сферы (гипервозбудимость, агрессию и ажитацию), о чем свидетельствует опыт нашей работы и публикации отечественных
изарубежных коллег последних 5 лет.
По данным неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясе- нецкого (далее НЦ УК), полученным в результате ретроспективного лонгитудинального анализа данных регистра эпилепсии и эпилептических синдромов за 5-летний период (2010–2015), НР на фоне приема ПЭП зарегистрированы у каждого четвертого пациента. Частота развития НР не имела различий по полу и возрасту. Аггравация эпилептических приступов зарегистрирована у 11,34% пациентов, имеющих НР. Структура НР различна для анализируемых ПЭП. В целом, в структуре НР на фоне приема ПЭП II поколения преобладали ожирение, гастрогепатопатия и алопеция, а среди ПЭП III поколения — нарушения сердечного ритма и НР со стороны ЦНС.
Идиосинкразия обычно возникает в течение первых 3 месяцев (чаще первых недель) от начала приема ПЭП. К реакциям этого типа относятся агранулоцитоз, синдромы Стивенса–Джонсона и Лайэлла, синдром гиперчувствительности, апластическая анемия, токсический гепатит и панкреатит, сывороточная болезнь, аллергическая сыпь. В большинстве случаев реакции идиосинкразии (за исключением умеренно выраженной кожной сыпи без вовлечения слизистых оболочек
иизменения общего состояния пациента) крайне тяжелы (нередко угрожают жизни) и требуют немедленной отмены ПЭП. Реакции идиосинкразии обычно возникают внезапно и их появление невозможно предсказать. Однако пациенты с отягощенным аллергологическим анамнезом, у которых (а также у их ближайших родственников) в прошлом возникали тяжелые аллергические реакции на прием каких-либо лекарственных препаратов, представляют собой группу риска по развитию аллергических осложнений при приеме ПЭП.
Дозозависимые НР могут проявляться в разные сроки применения ПЭП
ивстречаются значительно чаще, чем реакции идиосинкразии. Уменьшению выраженности дозозависимых НР способствует уменьшение дозы ПЭП и применение лекарственных форм с замедленным высвобождением. Дозозависимые НР могут быть стойкими и транзиторными. В последнем случае они возникают в начале терапии или после увеличения дозы ПЭП. Во многих случаях транзиторные дозозависимые НР по времени их развития в течение суток связаны с достижением максимальной концентрации ПЭП в крови. К наиболее частым дозозависимым НР на фоне приема ПЭП можно отнести нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в животе и др.) и нервной системы (атаксия, диплопия, тремор, сонливость и др.), включая аггравацию одиночных
икластерных эпилептических приступов (реже — эпилептического статуса, включая эпилептический статус фазы медленного сна у детей).
КНР, возникающим при длительном приеме ПЭП (хронические побочные эффекты), относятся гиперплазия десен (дифенин), повышение (препараты валь-
76
проевой кислоты, карбамазепин) или снижение (топирамат, фелбамат) массы тела и другие. В большинстве случаев снижение дозы или отмена приема ПЭП приводит к обратному развитию или уменьшению выраженности НР.
Некоторые НР, возникающие при приеме ПЭП, связаны с их влиянием на ферменты печени (индукция или ингибирование).
Феномен индукции микросомальных ферментов печени (цитохром Р450) характерен для фенобарбитала, примидона, карбамазепина и фенитоина. Индукторы ферментов могут ускорять выведение назначаемых одновременно с ними препаратов, включая и другие ПЭП. Кроме того, для карбамазепина характерен феномен аутоиндукции (препарат активирует ферменты печени, участвующие в его метаболизме). Стабильный уровень аутоиндукции достигается через 3–4 недели терапии, при этом период полувыведения уменьшается с 11–30 до 5–14 ч, а частота НР снижается от 15 до 7%. Дальнейшее увеличение дозы препарата часто возможно без возобновления НР [38].
Ингибирующее действие на ферменты печени оказывают вальпроевая кислота и ее соли. При совместном применении некоторых ПЭП (например, карбамазепина, ламотриджина и особенно фенитоина) и вальпроевой кислоты повышается концентрация этих препаратов в крови, что может сопровождаться развитием токсических побочных реакций.
4.1. Систематизация нежелательных реакций на противоэпилептические препараты
НР, ассоциированные с противоэпилептической терапией, целесообразно рассматривать в зависимости от влияния ПЭП на системы органов.
НР со стороны желудочно-кишечного тракта, включая негативное влияние на функцию печени и поджелудочной железы
Желудочно-кишечные расстройства относятся к наиболее распространенным побочным эффектам ПЭП. Они зарегистрированы при приеме:
••карбамазепина (чаще встречаются тошнота, рвота, реже наблюдаются запоры и анорексия, в крайне редких случаях возникают язвенный колит и холангит), этосуксимида (наблюдаются у 15–25% детей и включают тошноту, дискомфорт в животе, анорексию, рвоту, диарею и икоту);
••барбитуратов, ламотриджина (возможны диарея, тошнота, боль в животе и запоры; рвота отмечена у 1,8% детей, чаще при высокой дозе препарата);
••фелбамата;
••вальпроевой кислоты (до 25% и более пациентов).
Применение вальпроатов с кишечно-растворимой оболочкой и прием пре паратов во время или после еды позволяют смягчить эти симптомы. Желудоч- но-кишечные расстройства, как правило, ослабевают на фоне симптоматической терапии (гепатопротекторы, препараты, улучшающие моторику кишечника, желчегонные препараты, препараты, улучшающие реологию желчи, антацидные средства).
77
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Вальпроаты в высоких дозировках или в среднетерапевтических дозировках при длительном приеме могут вызывать бессимптомное повышение уровня ферментов печени в 1,5–2 раза у 30–50% больных, что может являться дозозависимым обратимым состоянием и наблюдаться даже в инициальном периоде терапии, а также при их назначении в сочетании с ламотриджином или фенитоином. В таких случаях целесообразно проводить курсы гепатопротекторной терапии. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени следует отличать от развития лекарственного гепатита с явлениями печеночной недостаточности.
Токсический гепатит относится к реакциям идиосинкразии, развивается в течение нескольких месяцев от начала противоэпилептической терапии и характеризуется тяжелым течением и высокой летальностью. Риск развития этого редкого и опасного осложнения ПЭП выше у детей до 2–3 лет, особенно в условиях политерапии (у 1 из 500 при политерапии; при монотерапии — у 1 из 7000 детей
ввозрасте до 2 лет и 1 из 37 тыс. взрослых) [44], у пациентов с метаболическими нарушениями, заболеваниями печени в семейном анамнезе и при одновременном применении салицилатов (аспирин) [18]. Отмена вальпроатов и симптоматическая терапия в некоторых случаях не предупреждают прогрессирование печеночной недостаточности. Клинические проявления включают тошноту, рвоту, иногда
всочетании с отеками и желтухой; ранними признаками могут быть боли в животе, учащение приступов, неврологические симптомы (атаксия, астериксис, сонливость). Больные и их родственники должны быть проинформированы о проявлениях первых симптомов печеночной недостаточности, а при их появлении немедленно обратиться к врачу. Для снижения риска гепатопатии в первые 6 месяцев терапии необходимо регулярно контролировать уровень энзимов печени, билирубина, протромбина, особенно у пациентов с неблагоприятным фармакогенетическим профилем (так называемых «медленных метаболизаторов») [9, 55].
Рекомендуется прекращать лечение вальпроевой кислотой или ее солями при превышении уровня ферментов печени в 3 раза [44].
Фенитоин также может вызывать лекарственный гепатит (с летальным исходом в 15% случаев). Фелбамат, положительно зарекомендовавший себя в терапии резистентных форм эпилепсии, включая синдром Леннокса–Гасто, способен вызывать тяжелые реакции идиосинкразии, включая токсический гепатит (в некоторых случаях с летальным исходом), что сделало его препаратом резерва. В редких случаях возможно развитие гепатотоксического эффекта при приеме карбамазепина в высоких дозах.
Кчислу серьезных и крайне редких осложнений при приеме вальпроевой кислоты (1/40 000) или карбамазепина относится панкреатит, поэтому нарушение функции поджелудочной железы является противопоказанием к назначению этих препаратов. Развитие панкреатита наблюдалось через несколько месяцев терапии. Тошнота, рвота и анорексия могут быть первыми признаками этого заболевания. В случае возникновения симптомов острого живота для выбора тактики лечения рекомендуется определять уровень амилазы в сыворотке крови и выполнять УЗИ поджелудочной железы [44].
78
НР со стороны системы кроветворения
Выраженным гематотоксическим действием обладает фелбамат — препарат может вызвать апластическую анемию с летальным исходом. К факторам риска ее возникновения относят: возраст старше 17 лет, женский пол, комбинированную терапию, включая не только ПЭП, но и препараты других групп, аллергические реакции при приеме АЭП, иммунологические нарушения и заболевания крови в анамнезе. Карбамазепин, вальпроевая кислота и этосуксимид также могут (намного реже) вызывать апластическую анемию. Фенитоин, карбамазепин (1/600 000)
иэтосуксимид крайне редко вызывают агранулоцитоз. При лечении фенобарбиталом, примидоном и фенитоином может развиться мегалобластическая анемия.
Все ПЭП могут вызывать лейкопению, чаще при политерапии. Довольно часто (у 10–20% детей) на фоне лечения карбамазепином возникают транзиторная лейкопения и нейтропения (от 2000 до 4000/мм3), которые, по всей вероятности, не зависят от уровня препарата в плазме; только в 2% случаев регистрируется длительная, стойкая, непрогрессирующая лейкопения [38].
Тромбоцитопения возможна при приеме карбамазепина (как правило, она не тяжелая и транзиторная; отмена препарата требуется в редких случаях при развитии стойкой и тяжелой тромбоцитопении), фенитоина, наиболее часто — вальпроевой кислоты и ее солей. Вальпроаты могут также оказывать ингибирующее действие на вторую фазу агрегации тромбоцитов, вызывать уменьшение содержания фибриногена в крови и/или VIII фактора свертывания крови, увеличение времени кровотечения, частичного тромбопластинового и протромбинового времени. Эти изменения чаще имеют субклинический характер, но могут приводить к повышению кровоточивости, появлению петехиальной сыпи, экхимозов
игематом. При небольшой тромбоцитопении возможно продолжение приема вальпроатов под контролем анализа крови [60].
Целесообразно назначать фолаты как стимулятор гемопоэза в средней терапевтической дозе; при их неэффективности показано уменьшение дозы валь проатов. Такие провоцирующие факторы, как инфекции и прием некоторых препаратов (антиагреганты, например, аспирин), могут усугубить имеющиеся нарушения и привести к декомпенсации видимого клинического благополучия. Поскольку прием вальпроатов может привести к повышению объема интраоперационной кровопотери, в предоперационном периоде необходимо проводить коагулограмму и определять содержание тромбоцитов в крови.
НР со стороны кожи, ее придатков и слизистых оболочек
Кожные сыпи наиболее часто наблюдаются при применении карбамазепина и ламотриджина, реже — при назначении фенитоина, фенобарбитала, примидона, этосуксимида, фелбамата, бензодиазепинов, наиболее редко — на фоне приема вальпроатов и практически не характерны для топирамата. Риск появления сыпи при назначении карбамазепина и ламотриджина может быть сведен к минимуму, если начинать терапию с низких доз и наращивать дозу медленно. При назначении ламотриджина риск развития кожных высыпаний повышается при
79
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/