5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств

Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева

Диагностика и лечение психических и наркологических расстройств:

современные подходы

Сборник методических рекомендаций

Выпуск 2

Санкт-Петербург 2019

ОГЛАВЛЕНИЕ

В. Л. Козловский, М. Ю. Попов, Д. Н. Костерин, О. В. Лепик

Рациональная комбинированная терапия (антидепрессанты и антипсихотики) . . . . . 5

Г. Э. Мазо, Г. В. Рукавишников, Е. Д. Касьянов

Метаболические нарушения у пациентов с аффективными расстройствами . . . . . . 21

Л. С. Круглов

Диагностика состояний психической спутанности в позднем возрасте и их терапия. . 34

И. В. Макаров, И. В. Кравченко, Р. Ф. Гасанов, А. С. Автенюк, Д. А. Емелина

Синдромокинез фантазирования у детей с когнитивным дефицитом. . . . . . . . . 49

Н. А. Шнайдер, Е. Н. Бочанова, Д. В. Дмитренко, П. В. Москалева, Р. Ф. Насырова

Нежелательные реакции противоэпилептических препаратов: персонализированный подход к профилактике, порядок оформления и регистрации. . . . . . . . . . . . . 65

В. А. Михайлов, Л. А. Хубларова, Д. В. Захаров, И. В. Фурсова, В.В. Бочаров

Поздние двигательные нейролептические осложнения. Оптимизация диагностики и терапии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

М. В. Иванов, Д. С. Зубов

Безопасность применения электросудорожной терапии в клинической практике . . . 137

С. Э. Медведев, А. Н. Еричев, А. П. Коцюбинский

Помощь семье в комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий при расстройствах шизофренического спектра (биопсихосоциальный подход) . . . . 153

Н. И. Ананьева, Т. А. Саломатина, Е. В. Андреев, Л. Р. Ахмерова, Р. В. Гребенщикова

Магнитно-резонансная морфометрия гиппокампа в норме и при ряде психических заболеваний. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178

Е. Е. Дубинина, Л. В. Щедрина, Н. М. Залуцкая, Н.А. Гомзякова, Н. Г. Незнанов

Клинико-диагностические исследования при нейродегенеративных заболеваниях и депрессии позднего возраста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

Н. И. Ананьева, Т. А. Саломатина, Е. В. Андреев, Л. Р. Ахмерова

Функциональная магнитно-резонансная томография в неврологии и психиатрии. . . 212

А. А. Пичиков, Ю. В. Попов

Нервная булимия в подростковом возрасте. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230

А. А. Пичиков, Ю. В. Попов

Телесная дисморфия: клиника, диагностика, терапия. . . . . . . . . . . . . . . . 249

А. В. Васильева, Т. А. Караваева, Е. П. Лукошкина

Диагностика и терапия посттравматического стрессового расстройства в клинике

пограничных расстройств и соматической медицине. . . . . . . . . . . . . . . . 300

3

РАЦИОНАЛЬНАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ (АНТИДЕПРЕССАНТЫ И АНТИПСИХОТИКИ)

В. Л. Козловский, М. Ю. Попов, Д. Н. Костерин, О. В. Лепик

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследовательских работ в области изучения резистентных состояний при психических нарушениях определяется крайне высоким показателем встречаемости таких случаев. Фактически каждый третий пациент, обращающийся за специализированной помощью в ходе проводимого лечения, относится к группе резистентных пациентов [Мосолов С. Н., 2002; Малин Д. И., 2003; Данилов Д. С., 2008; Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012]. В большинстве случаев речь идет о пациентах, получающих фармакотерапевтическое пособие.

Среди факторов потенциального риска развития резистентного состояния традиционно выделяют генетическую предрасположенность по психической патологии, коморбидные нарушения, а также применение малоэффективных схем фармакотерапевтической помощи. Последнее в равной мере имеет отношение как к нейрохимическим фармакодинамическим процессам, так и к физиологическим механизмам, опосредующим формирование психических нарушений. Несмотря на очевидную актуальность проблемы, подходы к ее решению до настоящего времени ограничиваются исключительно клиническими аспектами без учета данных проводимого фармакотерапевтического пособия как основного фактора развития лекарственной резистентности.

Несмотря на значительную распространенность комбинированного лечения в психиатрии отсутствуют не только официальные стандарты комбинированной терапии (КТ), но и методологические подходы, основанные на фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных средств (ЛС) с позиций рационального сочетания известных психотропных препаратов.

Антипсихотики. Специфический психотропный эффект этой группы препаратов связан с антипсихотической активностью, поэтому главным показанием к использованию этих средств являются психотические расстройства. В отсутствие психоза их психотропный эффект проявляется неспецифическими эффектами (гиперседацией, снотворным действием, снижением когнитивных функций, вегетативными нарушениями). Применение антипсихотиков (АП) в подобных ситуациях обычно носит характер адъювантной терапии, когда препараты применяются в качестве корректоров поведения, гипноседативных, противорвотных, гипотермических, антиаллергических и т. п.

Специфический эффект АП связывают с прямой блокадой дофаминергических систем мозга и наступлением последующих перестроек нейрохимического гомеостаза в подкорковых (лимбических структурах, базальных ганглиях) и корковых областях ЦНС. Блокада дофаминовых рецепторов мозга под действием

5

разных препаратов не равноэффективна, поскольку выраженность блокирующего действия определяется тропностью к рецепторам (аффинитет связывания у разных АП различается). Кроме того, препараты отличаются и по спектру своего взаимодействия с рецепторами в гомо- и гетеросинаптических образованиях. Особенности подобного действия АП определяют индивидуальный спектр нейрохимического действия.

Характерные особенности действия отдельных препаратов обусловлены не только блокадой дофаминовых рецепторов и специфическим аффинитетом, но и внутренней активностью лиганд-рецепторного комплекса, а также взаимодействием с другими классами рецепторов (к моноаминам и ацетилхолину). Эти процессы сказываются на изменениях возбудимости и компараторной способности нейронов нейрональных сетей. Изменение компараторной (сравнивающей эффективность возбуждающего и тормозящего синаптического давления на нейроны) функции нейронов в нейрональных сетях определяет и формирование специфического нейрохимического гомеостаза, и модуляцию синаптической передачи, составляющую основу антипсихотического действия. Заключительный этап действия препаратов (появление специфического эффекта) позволяет говорить о равноэффективности всех препаратов, относящихся к классу АП [Лничак Ф. Дж. и соавт., 1999].

Антидепрессанты. Кажущаяся однородной группа антидепрессантов (АД) представляет собой весьма гетерогенный по своей фармакодинамике класс со­ единений. Классификация АД формально отражает механизм их действия (избирательные и неизбирательные блокаторы обратного захвата, антагонисты ауторецепторов и ингибиторы МАО) и иногда химическое строение (трициклические, четырехциклические и т. п.). Часть препаратов, имея полиморфную активность

иширокий спектр действия, обладает не только прямым агонистическим, но

иблокирующим эффектом в отношении некоторых типов рецепторов [Мосолов С. Н., 1995]. То, что спектр активности в отношении рецепторов моноаминов различается, также как отличается и плотность мест связывания в регионах мозга, говорит о неоднонаправленном действии АД на нейрональные системы головного мозга и, вероятно, может указывать на гетерогенность нейрохимии депрессивного состояния. Сказанное свидетельствует о том, что данный ряд препаратов, несмотря на кажущуюся однонаправленную клиническую активность, формирует лекарственный гомеостаз за счет различных механизмов, а эффективность отдельных препаратов может определяться исходным нейрохимическим патологическим фоном [Stahl S. M., 2013]. Вероятно и то, что при развитии резистентных состояний, связанных с лекарственной терапией, их патогенез также будет различаться. При нормальном эмоциональном фоне без сниженного настроения действие АД также, как и в случае с АП, проявляется неспецифическими эффектами.

Вопреки известному мнению об исключительно серотонинергическом действии АД [Lapin I. P., Oxenkrug G. F., 1969], большинство препаратов взаимодействует

ис другими моноаминергическими системами прямым и непрямым способом, а также в ряде случае проявляется холинонегативное действие [Щелкунов Е. Л., 1966].

6

Несмотря на то, что в качестве главного инициирующего фактора, определяющего наступление антидепрессивного эффекта, рассматривается увеличение уровня серотонина и других моноаминов в ЦНС, дальнейшее улучшение клинического состояния (время от начала терапии до появления антидепрессивной эффективности) определяется иными нейрохимическими реакциями [Blier P., 2003]. Однако реализация первичных механизмов, приводящих к накоплению серотонина, может «срабатывать» не всегда. Можно допустить, что препараты, блокируя работу белка-переносчика, выступают в качестве «ложного медиатора», конку­ рируют с медиаторами за места связывания; блокируют систему энергетической поддержки; накапливаются в пресинапсе, имитируя достаточную концентрацию медиаторов в пресинаптическом окончании, и блокируют синтез передатчика de novo.

Как известно, серотонинергическая гипотеза действия антидепрессантов Ла- пина–Оксенкруга [Lapin I. P., Oxenkrug G. F., 1969] является ведущей, объясняющей формирование специфического эффекта в результате накопления моноаминовых медиаторов в мозгу. Однако повышение концентрации серотонина в синапсах, вероятно, является только начальным этапом инициации антидепрессивного действия. Как известно, серотонинергические нейроны располагаются в ядрах шва заднего мозга. Причем иннервация в ростральном направлении (лимбических и корковых образований) связана с активностью нейронов лишь одного скопления клеток, большая часть остальных ядер, содержащих ергические нейроны, иннервируют каудальную часть ЦНС [Науменко Е. В., Попова Н. К., 1975; Лиманский Ю. П., 1990]. Тем самым основу специфического действия АД составляют процессы, определяющие усиление тонической афферентации нейронов ядер шва, повышающие эффекторный ответ в проекционных зонах. Таким образом, эффекты АД связаны с усилением физиологических механизмов, ответственных за содержание серотонина в области только эффекторных окончаний проекционных зон серотонинергических нейронов. Фармакодинамические отличия между отдельными препаратами определяются силой аффинитета к бел- кам-транспортерам, прямым взаимодействием с рецепторами моноаминов, ацетилхолина, мелатонина, регуляцией биохимического гомеостаза клетки. Эти положения отражаются на рациональном подходе к совместному назначению нескольких АД и их комбинированному назначению с ЛС, обладающими анти­ психотической активностью.

Нами было проведано исследование, целью которого стала разработка стратегий и принципов проведения комбинированной антипсихотической и антидепрессивной терапии на основе комплексного фармакологического анализа.

В соответствии с целью были сформулированы следующие задачи:

••на основе «фармакологических данных» определить допустимые и недопустимые комбинации между психотропными препаратами;

••оценить качество выбора КТ на основании анализа историй болезни пациентов, потупивших на стационарное лечение в отделения ФГБУ «НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева» Минздрава России;

7

••предложить алгоритм методологического подхода к выбору комбинируемых препаратов, основываясь на их «фармакологических» показателях действия.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Методология проведения исследования

Клинический анализ резистентных состояний проводился на основании данных, полученных из историй болезни пациентов, поступивших на стационарное лечение в ФГБУ «НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева» Минздрава России за период 2015–2019 гг. Всего были проанализированы истории болезни 311 пациентов. Большинство пациентов курировались с диагнозом параноидная шизофрения и другими заболеваниями шизофренического спектра (шизотипическое расстройство, шизоаффективное расстройство, хроническое бредовое расстройство, шизофреноформное расстройство). Часть пациентов поступали в отделение для коррекции проводимой терапии, получая комбинированное лечение АП и АД, — 91 больной.

Группы мужчин (135 человек) и женщин (176 человек) не различались по возрасту и основным демографическим показателям (раса, продолжительность заболевания, длительность терапии, число госпитализаций и т. п.).

Качество лекарственного лечения оценивали, применяя фармакологический анализ, который включал:

••анализ социо-демографических данных;

••анализ терапии при поступлении;

••анализ смены лекарственного пособия в ходе лечения в отделениях ФГБУ «НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева» Минздрава России;

••анализ продолжительности лечения в отделении;

••анализ лекарственной терапии при выписке.

Фармакологический анализ лекарственного пособия, проводимый в ходе госпитализации, включал:

••изучение спектра нейрохимического взаимодействия препаратов с медиаторными системами;

••сравнение препаратов группы АП между собой по выраженности аффинитета к основным мишеням-рецепторам;

••сравнение препаратов группы АД между собой по выраженности аффинитета к белкам-переносчикам и основным мишеням-рецепторам;

••сравнение АП и АД в «перекрестной схеме» по показателям нейрохимического взаимодействия с медиаторными системами, вовлеченными в развитие специфического и неспецифического действия.

Методологический подход разработанного фармакологического анализа включал следующие этапы:

••поиск основных нейрохимических мишеней для АП и АД (рецепторы, бел- ки-переносчики);

8

••по каждой из установленных мишеней — поиск показателей аффинитета связывания для каждого препарата и построение ранжированных списков ЛС в соответствии со степенью их связывания;

••выделение, по особенностям фармакодинамического действия, препаратов с широким и избирательным влиянием на нейрохимические системы мозга;

••сопоставление нейрохимической активности ЛС в рамках отдельных классов и между классами ЛС для определения рациональности их комбинированного назначения, исходя из основных показателей фармакодинамического действия;

••сопоставление (в рамках интегративного подхода к проведению КТ) целесообразности комбинаций ЛС с учетом их периодов достижения «равновесной концентрации» и элиминации из плазмы крови.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты лекарственного анализа историй болезни пациентов. В общей сложности 91 больной поступил в отделение ФГБУ «НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева» Минздрава России, получая КТ, включающую АД и АП. Среднее время пребывания пациента на койке составляло 32 ± 0,3 дня. В обследуемой популяции женщины составляли 48%, различий между мужской и женской популяциями пациентов по возрасту, семейному положению, длительности заболевания, числу госпитализаций и факторам отягощенной наследственности не выявлено. Также не установлено различий в подходах к назначению терапии между мужчинами и женщинами.

При этом из выбранной популяции пациентов, находящихся на комбинированной терапии, 8 человек ранее не лечились, однако при первичном поступлении им в ходе лечения была назначена КТ.

При поступлении 27 пациентов лечились АП первого поколения, 41 пациент находился на базовой терапии АП атипичного ряда. При этом 14% пациентов получали одновременно до 3–5 АП, включая различные представители как типичных, так и атипичных препаратов (кветиапин, клозапин, зуклопентиксол, перфеназин, сульпирид, алимемазин).

Тридцать пациентов обратились для коррекции лечения, получая АД адъювантно к АП, и только трем пациентам АД (тразодон, дулоксетин и амитриптилин) были назначены в отсутствие АП. Адъювантно при этом назначались ЛС других классов (противоэпилептические препараты или ноотропные средства).

Таким образом, из общей популяции обследованных пациентов с заболеваниями шизофренического спектра с указанием на лекарственную резистентность 29% больных (91 из 311) получали КТ, включавшую различные сочетания АП и АД (как внутри одного класса ЛС, так и «перекрестно»). Из них 46% пациентов получали АД в составе КТ с АП атипичного ряда и 19% больных — с АП предыду­ щей генерации. Комбинированную терапию средствами антипсихотической терапии (два и более препарата) получали 14% пациентов. Остальным пациентам (около 20%) комбинированное лечение было назначено в ходе коррекционных

9