5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С АФФЕКТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

Г. Э. Мазо, Г. В. Рукавишников, Е. Д. Касьянов

ВВЕДЕНИЕ

Повышение внимания к соматической патологии у пациентов с душевными заболеваниями — одна из заметных тенденций в развитии современной пси­ хиатрии. С одной стороны — высокая коморбидность эндогенных психических заболеваний (таких как депрессивное расстройство, биполярное расстройство) с тяжелой соматической патологией существенно влияет на качество жизни и социальное функционирование пациентов. С другой стороны — нельзя исключить, что использование психотропных препаратов в ряде случаев может способствовать формированию или ухудшению течения соматической патологии [Мазо Г. Э., 2008]. С этой точки зрения особое внимание привлекает симптомокомплекс, получивший название «метаболический синдром» (МС).

В настоящее время проблема метаболических нарушений вызывает интерес широкого круга специалистов в научном и в практическом плане. Поведенческие факторы, такие как изменение образа жизни, включающие малоподвижность, стресс, увеличение в рационе количества рафинированных углеводов и животных жиров, способствуют развитию каскада метаболических нарушений и увеличению доли ожирения, МС и сахарного диабета II типа. В психиатрии основной интерес исследователей сосредоточен на обменных дисфункциях у пациентов, страдающих шизофренией [Горобец Л. Н., Мазо Г. Э., 2014; Meyer J. et al., 2009]. Несмотря на то, что изучение состояния эндокринной системы при депрессивных расстройствах является одним из ведущих направлений биологической психиатрии и психоэндокринологии, вопросу развития метаболических нарушений

уданной категории пациентов уделяется существенно меньше внимания, чем

убольных с шизофренией.

Актуальность изучения обменных нарушений при аффективных расстройствах связана с широкой их распространенностью. Среди людей, страдающих депрессией, МС встречается существенно чаще, чем в общей популяции (36% против 13–15%) [Heiskanen T. H. et al., 2006]. Развитие метаболических нарушений существенно зависит от культуральных особенностей и пищевых предпочтений. Данные об исследованиях фоновых показателей гормонального профиля и их динамика в процессе терапии у больных с аффективными расстройствами в кон­ тексте изучения риска развития метаболических дисфункций в нашей стране отсутствуют. По оценке Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF) наличие МС, диагностированного в соответствии с современными критериями, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза, смерти от них в 2 раза, развития сахарного диабета II типа в 5 раз. Свое­ временное выявление данного симптомокомплекса имеет большое клиническое

21

значение, так как при соответствующем лечении и предупреждении воздействия факторов риска можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений и последствий. МС протекает без явной клинической симптоматики и редко приводит пациента к врачу, поэтому без соответствующих организационных мер, направленных на его своевременное выявление, профилактика и лечение МС невозможны.

Анализ доступных публикаций позволяет предположить, что частое сочетание депрессии с компонентами МС не случайность, обусловленная высокой распространенностью двух медицинских проблем, а имеет биологическую основу. Центральная роль здесь отводится нарушениям различных звеньев гипотала- мо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси) при депрессии. Активно изучается также значение дисбаланса гормонов тиреоидной оси и оси половых гормонов, а также нарушения секреции пролактина, соматотропного гормона, мелатонина, различных нейропептидов в развитии и течении депрессивных расстройств.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Общие сведения и терминология

Выделение МС как отдельного нарушения до сих пор вызывает неоднозначную реакцию. И в первую очередь это связано с отсутствием убедительных представлений о его патогенезе. В медицинской науке синдром обозначает совокупность симптомов и признаков, ассоциированных с каким-либо патологическим процессом и составляющих вместе картину заболевания. Метаанализ экспериментальных и клинических исследований, в том числе проведенных в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины, позволяет рассматривать каскад метаболических нарушений, имеющих причинно-след­ ственную связь, как отдельный синдром [Мамедов М. Н., 2006]. Также причиной обсуждения МС как отдельной нозологической единицы стали критерии его определения. За последние несколько десятилетий они неоднократно пересмат­ ривались.

Концепция МС существует не одно десятилетие [Reaven G. H., 1988]. Многие клиницисты уже в середине XX века отмечали большую частоту сердечно-сосу- дистых заболеваний (ССЗ) у больных с центральным типом ожирения, и до настоящего времени МС привлекает внимание специалистов, работающих в различных областях медицины. В 1988 году G. H. Reaven высказал предположение об участии инсулинорезистентности в патогенезе данного синдрома и его сердеч- но-сосудистых осложнений, предложив термин «метаболический синдром» или «синдром Х», который включал в себя следующие показатели:

••инсулинорезистентность;

••гиперинсулинемию;

••нарушение толерантности к глюкозе;

22

••повышение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и триглицеридов (ТГ);

••снижение липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП);

••артериальную гипертензию.

В1998 году рабочая группа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) разработала первые международные критерии МС, которые были сложны для использования в рутинной клинической практике и преимущественно опирались на патогенетические механизмы инсулинорезистентности. Обязательным критерием данного подхода были нарушения углеводного обмена (нарушения толерантности к глюкозе, гипергликемия натощак, инсулинорезистентность, СД),

акритерии артериальной гипертензии (АГ), нарушений липидного обмена, ожирение и микроальбумия были дополнительными (World Health Organization, 1999).

В2001 году предлагались критерии диагностики МС, которые были просты в использовании и нацелены на выявление пациентов высокого риска, нуждающихся в активном изменении образа жизни. Они были разработаны рабочей группой Национальной образовательной программы по снижению уровня холестерина США (NCEP). Эти критерии не ставили своей задачей диагностику инсулинорезистентности как таковой. Критерии NCEP ATP III быстро приобрели широкую распространенность и стали широко использоваться в исследованиях, в том числе эпидемиологических (табл. 1).

Таблица 1

Критерии метаболического синдрома, разработанные Национальной образовательной программой по снижению

уровня холестерина США, Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III), 2001

В 2005 году Международная федерация диабета выдвинула новые критерии постановки диагноза «метаболический синдром» [Alberti K. G. et al., 2005] (табл. 2).

Согласно новому предложению Международной федерации диабета (2005), при диагностике МС абдоминальное ожирение (для европейцев окружность талии > 94 см для мужчин и > 80 см для женщин) рассматривается как главный компонент (в сочетании с двумя и более критериями: гипергликемией > 5,6 ммоль/л;

23

Таблица 2

Критерии метаболического синдрома, разработанные Международной федерацией диабета (IDF), 2005

Основной критерий — наличие центрального ожирения

гипертриглицеридемией > 1,7 ммоль/л; низким уровнем ХС ЛПВП < 1 ммоль/л для мужчин и < 1,3 ммоль/л для женщин; артериальной гипертонией > 130/85 мм рт. ст.). МС был признан отдельным заболеванием с идентификационным номером ICD-10-CM, кодом E88.81 (www.cardiosource.com). Отсутствие нозологической единицы «метаболический синдром» в МКБ не означает, что данное высокоатерогенное состояние должно игнорироваться.

Распространенность метаболического синдрома и изучение взаимосвязи с депрессивным расстройством

Распространенность данного синдрома в настоящее время высока и составляет 25% в США, в европейских странах — 14–15% [Ford E. S. et al., 2003]. Результаты пилотных исследований эпидемиологии данного состояния в РФ показали, что у 20,6% лиц в возрасте 30–69 лет выявляется МС, причем у женщин он встречается в 2,4 раза чаще, а с возрастом число больных увеличивается [Мамедов М. Н., 2008].

Синдром представляет собой комплекс обменных нарушений, патогенетически связанных между собой и ускоряющих развитие атеросклеротических сосудистых заболеваний — абдоминального ожирения (АО), повышения артериального давления, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемии. Негативное влияние МС на развитие сердечно-сосудистых заболеваний неоднократно подтверждалось крупными западными и российскими исследованиями. Значимой является проблема влияния МС на развитие СД II типа.

Однако в группе пациентов, страдающих депрессией, проявления МС встречаются чаще. Так, среди людей, которые перенесли хотя бы один эпизод депрес-

24

сии, распространенность МС составляет 36%, а у пациентов, которые в течение 6 лет страдают депрессией, увеличивается до 58% [Heiskanen T. H. et al., 2006]. Необходимо отметить, что в популяции пациентов, у которых диагностировано не менее трех компонентов МС, в 61,5% выявляется депрессивная симптоматика, что значительно превышает распространенность депрессии в общей популяции.

Работы последних лет позволили исследователям сделать предположение, что связующим звеном между депрессией, диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями может быть МС. Имеются научные публикации, где выявлена коморбидность депрессии и отдельных компонентов МС, таких как накопление висцерального жира, повышение уровня глюкозы, гипертензия и увеличение уровня липидов крови, ожирение [Everson-Rose S.A. et al., 2004].

Однако столь определенная связь между депрессией и МС признается не всеми учеными. Исследование, проведенное в Финляндии, в которое было включено 5691 человек молодого возраста, не показало значимой связи между депрессией

икомпонентами МС [Herva A. et al., 2006]. Также отрицательный результат был получен американскими исследователями, изучавшими взаимосвязь между депрессией и МС у мужчин в возрасте 17–39 лет [Kinder L. S. et al., 2004].

Нельзя исключить, что противоречивость результатов не связана с особенностями изучаемых популяций пациентов. При разработке дизайна таких исследований имеются существенные трудности. Дело в том, что риски развития МС сопряжены с множеством различных факторов. К ним относятся, например, пищевые предпочтения. Так, употребление жирной, высококалорийной пищи увеличивает риск развития метаболических нарушений. Большое значение имеют образ жизни, физические нагрузки, вредные привычки, такие как курение. Немаловажным является и подход к диагностике МС, когда использование различных критериев значительно затрудняет интерпретацию исследований.

Учитывая, что в настоящее время отсутствуют данные о едином патофизиологическом механизме отдельных компонентов МС, важными являются исследования, в которых изучается вероятностная связь отдельных компонентов МС

идепрессии. Эти исследования представляют особый интерес и потому, что имеются убедительные данные, указывающие на гендерные различия в отношении физиологических и психологических аспектов ССЗ и МС. У женщин, страдающих депрессией, отмечен повышенный риск развития двух из пяти основных компонентов развития МС — увеличения окружности талии и увеличения уровня глюкозы, также имеется тенденция к ассоциации с другими тремя компонентами (низким уровнем ЛПВП, гипертонией и увеличением уровня триглицеридов). Таким образом, у женщин имеется коморбидная связь со всеми компонентами МС. В то время как у мужчин депрессия была связана только с одним, хотя и обязательным компонентом МС — увеличением окружности талии [Toker S. et al., 2007]. Учитывая, что МС может быть зарегистрирован только при наличии не менее трех компонентов, это, возможно, и объясняет тот факт, что у женщин более четко определяется связь депрессии и МС.

25

Кроме этого, нельзя исключить влияние на коморбидность депрессии и МС показателей, характеризующих аффективный статус. Так, имеются данные, свидетельствующие о влиянии тяжести депрессии на регистрацию МС. При обследовании 1598 пациентов были получены убедительные данные, свидетельствующие, что с утяжелением депрессии регистрируется больше компонентов, составляющих МС. Причем в этом же исследовании было показано, что тревога (изолированная от депрессии) не влияет на частоту и представленность метаболических нарушений [Skilton M. et al., 2007].

Гипотезы, лежащие в основе коморбидности депрессии и компонентов метаболического синдрома

Изучение коморбидности депрессии и компонентов МС позволяет говорить, что присутствие этих двух медицинских проблем может иметь биологическое объяснение. В настоящее время в литературе обсуждаются следующие основные гипотезы:

••дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;

••влияние вегетативной нервной системы;

••фармакогенное воздействие.

Роль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в коморбидности депрессии и метаболического синдрома

В качестве одного из наиболее вероятных патогенетических механизмов, связывающих депрессию и МС, в настоящее время рассматривается дисрегуляция ГГН-оси, в которой кортизол является важнейшим компонентом. Множество исследований направлено на изучение дисрегуляции ГГН-оси и депрессии. В частности, в течение многих лет обсуждаются факты, говорящие об участии гиперкортизолемии в патогенезе депрессивных расстройств. Но повышение уровня кортизола оказывает множественное влияние на функционирование организма. Именно с повышением уровня данного гормона ассоциируют такие компоненты МС, как брюшной тип ожирения и резистентность к глюкозе [Weber-Hamann B. et al., 2006].

Среди лиц со сниженным настроением и высоким уровнем кортизола имеется большая распространенность МС, и предполагается, что гиперкортизолемия при депрессии является фактором риска развития МС [Vogelzangs N. et al., 2007]. Вместе с тем, не все проведенные работы подтверждают данную корреляцию. В исследовании Otte et al. (2004) не была выявлена связь между уровнем кортизола и параметрами МС. Это указывает на важность дальнейшего изучения дисфункций ГГН-оси (в частности, уровня кортизола) для понимания взаимосвязи между депрессией и метаболическими нарушениями.

Таким образом, встает вопрос: какие механизмы могут лежать во взаимосвязи между гиперкортизолемией при депрессии и МС? Согласно одной из гипотез, кортизол связывается с глюкокортикоидными рецепторами, которые в большом количестве располагаются в депо висцерального жира, там он активирует

26

липопротеидлипазу и препятствует мобилизации липидов, что приводит к накоп­ лению триглицеридов в этой области. Анализ также показывает, что эти эффекты являются еще более выраженными в сочетании с ингибированием стероидных гормонов. При этом низкий уровень стероидных гормонов регистрируется и при депрессии [Barrett-Connor E. et al., 1999]. Возможно, это и объясняет, почему сочетание депрессии и высокого уровня кортизола увеличивает распространенность МС.

В патогенезе МС предполагается также нарушение метаболизма кортизола. Увеличение активности фермента висцеральных адипоцитов (11 beta-hydroxy­ steroid-dehydrogenase), преобразующего кортизол в кортизон, может привести к повышенному воздействию кортизола на тканевом уровне, приводя к увеличенной пролиферации и дифференцировке висцеральных жировых клеток, и тем самым способствовать развитию висцерального ожирения. Также могут быть задействованы и центральные механизмы, поскольку глюкокортикоиды оказывают большое влияние на рацион питания. Повышенная концентрация глюкокортикоидов, наблюдаемая при хроническом стрессе, способствует предпочтению высококалорийной пищи. Острый или хронический стресс воздействует на регуляцию ГГН системы, стимулирующую аппетит [Pirkola S. P. et al., 2005].

Другое направление изучения связи депрессии и МС — это факторы воспаления. Депрессия и гиперактивность оси ГГН связаны с воспалением, что, в свою очередь, приводит к обменным нарушениям. Опубликованы исследования, свидетельствующие о том, что провоспалительные цитокины могут играть важную роль при метаболических нарушениях, оказывая влияние на серотонинергическую нейротрансмиссию и вызывая развитие депрессии [Charo I. F. et al., 2004]. Инсулинорезистентность также способствует уменьшению серотонинергической активности в центральной нервной системе, участвуя в развитии аффективных нарушений [Pirkola S. P. et al., 2005]. Это является основанием для подтверждения гипотезы: сочетание депрессии и гиперкортизолемии может увеличить риск развития МС.

Анализ имеющихся публикаций показывает, что связь депрессии и МС подтверждается не всегда. Возможно это связано с тем, что депрессивная симптоматика ассоциируется не только с высоким, но и с низким уровнем кортизола [Oldehinkel A. J. et al., 2001]. Причем полученные данные свидетельствуют, что клиническая картина депрессии зависит от уровня кортизола. Так, гипокортизолемию при депрессии связывают с физической слабостью, усталостью и болью, в то время как гиперкортизолемию — с более тяжелыми депрессивными симптомами. Кроме того, было высказано мнение, что при меланхолической депрессии имеет место гиперактивность оси ГГН, тогда как гипоактивность данной оси предполагает развитие атипичной депрессии. Также гиперкортизолемия ассоциируется и с депрессией с психотическими симптомами, при которой имеется повышенный риск смерти от ССЗ [Coryell W. et al., 2008]. Поэтому вполне возможно предположить, что гиперактивность ГГН-оси вызывает конкретный подтип депрессии, и может оказаться, что именно этот подтип депрессии связан с МС.

27

Это дает возможность выделить из пациентов, страдающих депрессией, группу риска по развитию МС. В связи с этим при диагностике меланхолической депрессии и депрессии с психотическими симптомами необходимо провести дополнительный комплекс исследований для выявления возможных метаболических нарушений.

Необходимо отметить, что большинство исследований по изучению взаимо­ связи депрессии и МС проведены среди пациентов старше 60 лет. Ведь возраст имеет огромное значение, так как необходимо учитывать и влияние половых стероидов, роль которых в патогенезе МС доказана. Это указывает на необходимость дальнейшего более детального изучения данного вопроса.

Влияние вегетативной нервной системы на связь депрессии и метаболического синдрома

Также предполагается роль вегетативной нервной системы в коморбидности депрессии и МС, поскольку депрессия связана с изменениями частоты сердечных сокращений и снижением вариабельности сердечного ритма, что также может способствовать развитию метаболических нарушений. Это согласуется с имеющимися данными о том, что повышение частоты сердечных сокращений и снижение вариабельности сердечного ритма связаны с МС и ССЗ.

Влияние фармакогенного фактора на связь депрессии и метаболического синдрома

Нельзя исключить и влияние фармакологического фактора на развитие МС у пациентов с депрессивным расстройством. Об этом заставляют задуматься эпидемиологические данные, указывающие на присутствие метаболических нарушений у 56% пациентов, длительно страдающих депрессивным расстройством, против 15% в общей популяции.

Однако современные данные по этому вопросы весьма противоречивы. Известно, что различные классы антидепрессантов оказывают разное влияние на метаболические и эндокринные функции. Ранее было выявлено, что в группе пациентов, получавших трициклические антидепрессанты, часто наблюдалось значительное увеличение массы тела и нарушение толерантности к глюкозе, в то время как при терапии ингибиторами обратного захвата серотонина был получен лучший контроль за уровнем глюкозы. Вместе с тем, у пациентов, получавших амитриптилин, наблюдалось уменьшение концентрации свободного кортизола, в то время как у получавших пароксетин, напротив, изменений уровня свободного кортизола не выявлялось [Deuschle M. et al., 2003].

Проведенный анализ публикаций показал, что при изучении вопросов коморбидности депрессии и МС имеется много противоречивых результатов. Возможно, это связано с методологическими сложностями, которые зачастую затрудняют сопоставление результатов различных публикаций. При проведении таких исследований необходимо учитывать множество факторов, таких как пол, возраст, вредные привычки, образ жизни и особенности питания. Однако при

28