5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств

имеющихся у пациента и возникающих в рамках определенной формы эпилеп­ сии [43].

Карбамазепин может вызвать появление фокальных (парциальных) моторных приступов при лобной эпилепсии с феноменом вторичной билатеральной синхронизации (наиболее велика опасность учащение приступов, если очаг эпилептической активности располагается на медиальной поверхности лобной доли). В этих случаях карбамазепин следует применять с осторожностью [19].

Среди бензодиазепинов клоназепам в редких случаях может усиливать миокло­ нические и тонические приступы (особенно при синдроме Леннокса–Гасто). Учащение приступов при приеме леветирацетама наблюдается у 10–15% пациентов.

В случае подозрения на ПЭП-индуцированную аггравацию эпилептических приступов необходимо снизить дозу принимаемого препарата или (при определенной аггравации) отменить его. Если новые эпилептические приступы по характеру первично генерализованные, следует заменить препарат, вызвавший учащение приступов, вальпроатом или использовать последний в качестве дополнительного ПЭП.

НР со стороны органов чувств

Имеются сообщения о крайне редко встречающемся нарушении слуха в процессе длительной терапии вальпроатами в средней терапевтической дозе, в некоторых случаях имеющем обратимый характер. При приеме вигабатрина возможно негативное влияние на зрение в виде стойкого сужения его полей (до 20% пациентов), которое, по мнению некоторых авторов, представляет собой не дозозависимый эффект, а реакцию идиосинкразии, и не прогрессирует при продолжении терапии, хотя этот вопрос является дискутабельным.

Решение о снижении суточной дозы или отмене ПЭП в связи с появлением НР должно основываться на соотношении эффективности препарата и тяжести побочных явлений. Частота выраженных НР, потребовавших отмены ПЭП, при приеме фенобарбитала достигает 20–25%, что чаще, чем при лечении фенитоином (до 10%), карбамазепином (до 4–11%) и вальпроатами (до 5%) [5]. Безусловным показанием к отмене ПЭП, независимо от эффективности терапии, является развитие таких серьезных осложнений, как идиосинкразия, тяжелые поражения печени и поджелудочной железы, когнитивные расстройства, выраженные нарушения поведения, аггравация кластерных эпилептических приступов и эпилептического статуса. При появлении обратимых НР типа алопеции, ожирения, дисменореи, транзиторных желудочно-кишечных расстройств, нарушений аппетита при высокой терапевтической эффективности ПЭП их применение может быть продолжено, но проведена коррекция дозы с учетом результатов терапевтического лекарственного мониторинга и фармакогенетического профиля («паспорта») пациента.

Резкая отмена ПЭП в случае его эффективности недопустима, так как может привести к резкому учащению эпилептических приступов. Для двух групп

91

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Таблица 8

Рекомендуемые исследования для мониторинга нежелательных реакций противоэпилептических препаратов [10, с коррекцией авторов]

Базовые исследования (в начале терапии, затем каждые 6 мес.)

Развернутый анализ крови с подсчетом тромбоцитов, протромбиновое время, тромбопластиновое время Глюкоза, мочевина, креатинин сыворотки крови

Калий, натрий, кальций (свободный и ионизированный), фосфор, магний, ураты, сывороточное железо Билирубин, щелочная фосфатаза, АлТ, АсТ, общий белок, альбумин, глобулин, холестерин

Общий анализ мочи, биохимический анализ мочи на кристаллообразующую функцию УЗИ печени, поджелудочной железы, почек

Дополнительные лабораторные исследования (в начале терапии, затем 1 раз в год, по показаниям — чаще)

Анализ крови: фолиевая кислота, цианокобаламин, гомоцистеин Терапевтический лекарственный мониторинг: уровень ПЭП в крови

Холтеровское мониторирование ЭКГ (пациентам, принимающим карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, зонисамид, леветирацетам)

Консультация окулиста (пациентам, принимающим вигабатрин, топирамат) УЗИ мочевыводящих путей (пациентам, принимающим топирамат, зонисамид)

Консультация клинического фармаколога/фармакогенетика (пациентам с кумуляцией ПЭП и/или НР на среднетерапевтических и субтерапевтических дозах ПЭП)

93

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

«терапевтического коридора» в плазме крови) обеспечивает сохранение эффективности терапии и повышение ее безопасности.

В клинической практике широко применяется лабораторное определение концентрации в крови вальпроевой кислоты, карбамазепина, ламотриджина, леветирацетама, фенобарбитала (табл. 9) [10].

*Информация, касающаяся референсных значений показателей, может несколько отличаться в зависимости от лаборатории.

На уровень ПЭП в крови может влиять не только фармакокинетика (высвобождение лекарства, абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция) препарата, но и индивидуальные генетически-детерминированные особенности метаболизма человека. Изучение причин развития токсических концентраций ПЭП и развития НР на фоне приема терапевтических доз выявило один из основных факторов — замедление метаболизма ПЭП в печени. В большинстве случаев (более 75%) это вызвано наличием гетерозиготного носительства полиморфизмов генов CYP2C9, СУР1А2, СУР2Е 1, СУР2D6, определяющих скорость биотрансформации ПЭП в печени [11, 33].

Учитывая довольно высокую частоту встречаемости «медленных метаболизаторов» среди населения Красноярского края — 12–18% (в зависимости от генотипа CYP2C9*2 или CYP2C9*3) [33], для предотвращения или минимизации риска развития НР целесообразно всем пациентам, принимающим ПЭП, проводить фармакогенетическое тестирование. В случае выявления генотипов «медленных метаболизаторов» рекомендовано стартовую дозу ПЭП снижать на 25–50%, увеличение дозы проводить под контролем клинической картины, ТЛМ и степени выраженности НР.

Так, например, разработан алгоритм стартовой терапии эпилепсии препа­ ратами вальпроевой кислоты в зависимости от носительства полиморфных аллельных­ вариантов гена CYP2C9 изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени (рис. 3) [11].

Таким образом, ТЛМ и фармакогенетическое тестирование в настоящее время являются реальным инструментом для персонализированной фармакотерапии ПЭП с целью предотвращения и минимизации рисков развития НР.

95

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Список литературы

1.Андреева О. В. Применение терапевтического лекарственного мониторинга финлепсина в крови в клинической практике // Клинич. фармакокинетика. — 2005. — № 1. —

С.29–33.

2.Астахова А. В., Лепахин В. К. Фармакоэкономические аспекты побочных эффектов и осложнений лекарственной терапии // Заместитель главного врача. — 2009. — № 7. —

С.7–13.

3.Астахова А. В., Ушкалова Е. А. Побочные реакции, вызываемые противосудорожными

средствами у детей // Безопасность лекарств. — 1997. — № 2. — С. 5–12.

4.Белоусов Д. Ю. Побочные эффекты противоэпилептических препаратов второго поколения // Качествен. клинич. практика. — 2008. — № 2. — С. 79–81.

5.Белоусов Ю. Б., Леонова М. В., Штейнберг Л. Л., Тищенкова И. Ф., Соколов А. В. Применение антиконвульсантов с позиции мониторинга концентраций: современные данные // Фарматека. — 2014. — № 7. — С. 98–103.

6.Бочанова Е. Н., Шнайдер Н. А., Зырянов С. К., Дмитренко Д. В., Журавлев Д. А., Ноздрачев К. Г., Богданов В. В., Веселова О. Ф., Гусев С. Д. Применение методологии АТС/DDD для анализа использования противоэпилептических лекарственных средств в Красноярском крае [Электронный ресурс] // Соврем. проблемы науки и образования. — 2016. — № 2. — URL: http://www.science-education.ru/article/view?id=24260.

7.Бочанова Е. Н., Шнайдер Н. А., Зырянов С. К., Дмитренко Д. В., Шаповалова Е. А., Весело­ ва О. Ф., Шилкина О. С., Журавлев Д. А. Использование регистра пациентов с эпилепсией и эпилептическими синдромами для анализа побочных эффектов противоэпилептических препаратов [Электронный ресурс] // Соврем. проблемы науки и образования. — 2016. — № 2. — URL: http://www.science-education.ru/article/view?id=24254.

8.Гусев Е. И., Белоусов Ю. Б., Гехт А. Б. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. — СПб.: Речь, 2000. — 201 с.

9.Дмитренко Д. В., Шнайдер Н. А., Говорина Ю. Б., Бочанова Е. Н., Фатеева Е. А., Де­ дюк Н. А., Мустафаева А. В. Генетические особенности метаболизма вальпроатов как фактор риска развития нежелательных лекарственных явлений [Электронный ресурс] // Соврем. проблемы науки и образования. — 2015. — № 5. — URL: http://www.science- education.ru/128–22340.

10.Дмитренко Д. В., Шнайдер Н. А., Егорова А. Т. Эпилепсия и беременность: монография. — М.: Медика, 2014. — 142 с.

11.Дмитренко Д. В., Шнайдер Н. А., Шаповалова Е. А., Бочанова Е. Н., Говорина Ю. Б. Фармакогенетические особенности метаболизма препаратов вальпроевой кислоты: учеб. пособие. — Красноярск: Оперативная полиграфия, 2015. — 75 с.

12.Итоги государственного контроля качества ЛС, контроля проведения доклинических исследований ЛС и клинических исследований ЛП, мониторинга безопасности ЛП и медицинских изделий за 2014 год [Электронный ресурс]. — URL: http://www. roszdravnadzor.ru/i/upload/images/2015/4/6/1428320549.08744–1–27554.pdf.

13.Клиническая фармакология / под ред. В. Г. Кукеса, Д. А. Сычева. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 1024 с.

14.Клиническая фармакология: нац. рук. / под ред. Ю. Б. Белоусова, В. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, В. И. Петрова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 976 с.

15.Макарова Д. В., Садыкова А. В., Шнайдер Н. А. Нарушение сердечного ритма на фоне приема антиконвульсантов у больных эпилепсией // Вестн. клинич. больницы № 51. —

2010. — Т. III, № 11. — С. 39–42.

97

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

32.Шнайдер Н. А., Демко И. В., Алексеева О. В., Петрова М. М., Кантимирова Е. А., Строцкая И. Г., Дюжаков C. К. Фенотипические и генотипические факторы риска синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна // Проблемы женского здоровья. — 2015. — Т. 10, № 2. — С. 55–64.

33.Шнайдер Н. А., Дмитренко Д. В., Говорина Ю. Б., Муравьева А. В., Котловский Ю. В., Бочанова Е. Н., Фатеева Е. А., Дедюк Н. А., Мустафаева А. В. Влияние полиморфизмов гена CYP2C9 на уровень вальпроевой кислоты в крови у женщин репродуктивного

возраста с эпилепсией // Фармакогенетика и фармакогеномика. — 2015. — № 2. —

С.19–23.

34.Шнайдер Н. А., Садыкова А. В. Актуальность холтеровского мониторирования электрокардиограммы у больных, страдающих эпилепсией // Функциональная диагностика. — 2012. — № 1. — С. 71.

35.Шнайдер Н. А., Садыкова А. В. Кардиоваскулярные осложнения на фоне приема антиконвульсантов // Материалы XIII Конгресса Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии. — Калининград, 2012. —

С.70–72.

36.Шнайдер Н. А., Садыкова А. В., Никулина С. Ю., Шнайдер В. А. Синдром внезапной смерти при эпилепсии // Медицина экстремальных ситуаций. — 2011. — № 2. —

С.54–64.

37.Эпилепсии и судорожные синдромы у детей / под ред. П. А. Темина, М. Ю. Никаноровой. — М.: Медицина, 1999. — 656 с.

38.Brodie M. J., Johnson F. N. Carbamazepine in the treatment of seizure disorders: efficacy, pharmacokinetics and adverse event profile // Rev. Contemp. Pharmacother. — 1997. — N 8. — P. 87–122.

39.Demir E., Aysun S. Weight gain associated with valproate in childhood // Pediatr. Neurol. — 2000. — Vol. 22. — P. 361–364.

40.Devinsky O., Vuong A., Hammer A., Barrett P. S. Stable weight during lamotrigine therapy: a review of 32 studies // Neurology. — 2000. — Vol. 54. — P. 973–975.

41.Echaniz-Laguna A., Thiriaux A., Ruolt-Olivesi I., Marescaux C., Hirsch E. Lupus anticoagulant induced by the combination of valproate and lamotrigine // Epilepsia. — 1999. — N 40. — P. 1661–1663.

42.Ferrari M., Barabas G., Matthews W. S. Psychologic and behavioral disturbance among epileptic children treated with barbiturate anticonvulsants // Am. J. Psychiatr. — 1983. — N 140. — P. 112–113.

43.Genton P. When antiepileptic drugs aggravate epilepsy // Brain Dev. — 2000. — Vol. 22. — P. 75–80.

44.Genton P., Bauer J., Duncan S., Taylor A. E., Balen A. H., Eberle A., Pedersen B., Salas-Puig X., Sauer M. V. On the association Between Valproat and Polycystic Ovary Syndrome // Epilepsia. — 2001. — Vol. 42. — P. 295–304.

45.Harbord M. G. Significant anticonvulsant side-effects in children and adolescents // J. Clin. Neurosci. — 2000. — № 7. — P. 213–216.

46.Levinsohn P. M. Safety and tolerability of topiramate in children // J. Child. Neurol. — 2000. — № 15. — P. 22–26.

47.Mei P. A., Montenegro M. A., Guerreiro M. M., Guerreiro C. A. M. Pharmacovigilance in epileptic patients using antiepileptic drugs // Arq. Neuro-Psiquiatr. — 2006. — Vol. 64, N 2a. — P. 198–201.

48.Morales-Diaz M., Pinilla-Roa E., Ruiz I. Suspected carbamazepine induced hepatotoxicity // Pharmacotherapy. — 1999. — Vol. 19. — P. 252–255.

49.Moss D. M., Rudis M., Henderson S. O. Cross sensitivity and the anticonvulsant hypersensitivity syndrome // J. Emerg. Med. — 1999. — Vol. 17. — P. 503–506.

99

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/