5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств

мероприятий, проводимых в ФГБУ «НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева» Минздрава России, причем 10% пациентов КТ была назначена впервые при первом обращении.

Фармакология антипсихотиков. В рамках отечественной психиатрии, на взгляд авторов, совершено справедливо подчеркиваются различия в подходах к выбору терапии и дифференцированному назначению разных АП. «Равноэффективность действия» по сути конгруэнтна этапу формирования специфического лекарственного нейрохимического метаболизма, но игнорирует этапы реорганизации нейрохимических систем на начальных этапах терапии (что проявляется седативным действием, нарушением когнитивного функционирования и т. п.).

Как известно, препараты с избирательной блокадой D2-дофаминовых рецепторов быстрее снижают актуальность текущих психопродуктивных переживаний по сравнению со средствами широкого нейрохимического действия. Нежелательное действие подобных препаратов на поздних этапах терапии обусловливает снижение когнитивных способностей, что в целом определяет их приоритетное использование в основном на ранних этапах лечения. Сказанное имеет отношение и к развитию гипноседативных эффектов, актуальность которых снижается на этапах поддерживающего лечения.

Таким образом, в зависимости от стадии лечения пациента фармакогенное угнетение когнитивных способностей и гиперседация могут приобретать как желательный, так и нежелательный характер, что определяет актуальность выбора того или иного препарата.

Способность АП вызывать седативные эффекты связывают с их подавляющим влиянием на норадренергические, гистаминергические и холинергические синапсы ЦНС. Однако в той или иной степени все препараты антипсихотического ряда снижают эффективность моноаминергических медиаторных процессов.

Следует подчеркнуть, что за редким исключением вся группа АП рассматривается в качестве конкурентных блокаторов рецепторов моноаминергической природы, обладающих также и холинолитической активностью. При этом, в зависимости от применяемых доз, часть эффектов может формироваться за счет блокады преимущественно постсинаптических структур, но другая часть — за счет блокады рецепторов в пресинаптических окончаниях гомо- и гетеросинапсов [Ковалев Г. И., 1987], что определяет возможное избирательное повышение эффективности других медиаторных систем мозга. Известный в экспериментальной психофармакологии феномен «торможение торможения» (блок пресинаптических ауторецепторов приводит к усилению выброса медиатора) дополнительно разнообразит спектр психотропного действия каждого взятого препарата в зависимости от принятой дозы. В заключение следует заметить, что АП — это единственный класс психотропных препаратов, относимых к блокаторам хеморецепторов. Это и определяет продолжительность реорганизации (до двух месяцев) нейрохимических систем мозга — из-за того, что блокада рецепторов не является физиологическим феноменом подавления эффективности синаптической передачи (in vivo это решается за счет изменения плотности ре-

10

цепторов, снижения активности ферментов синтеза и усиления деградации медиаторов).

Следует заметить, что известное положение: одна молекула вещества (препарата) может взаимодействовать только с одной молекулой рецептора, оказывается условным при анализе физиологического действия. В силу физико-химических свойств молекулы одного препарата способны взаимодействовать одновременно

снесколькими типами рецепторов, в том числе и для разных медиаторов, имеющих отношение к развитию физиологического ответа, что особенно выражено в группе атипичных АП. Исходя из этого, можно предполагать, что молекулы вещества будут преимущественно связываться с тем подтипом рецепторов, конфигурация белковой молекулы которого (активного центра) конформационно имеет наиболее высокое сродство к молекуле препарата. В контексте сказанного следует напомнить, что плотность распределения конкретных рецепторов для любого медиатора не является величиной постоянной во времени даже у одного индивида. Плотность распределения рецепторов на нейроне варьирует в зависимости от получаемой им афферентации и генетически детерминированной функциональной роли клетки. Изменение синаптического давления со стороны как возбуждающих, так и тормозящих входов в условиях полицептивности восприятия нейронов определяет изменчивость его компараторной способности.

По всей видимости, дозы, позиционируемые производителями антипсихотиков, должны основываться на подобных заключениях, и потому можно полагать, что предлагаемая максимальная доза (выявленная в клинических исследованиях) способна вызвать антипсихотический эффект у всех чувствительных к конкретному препарату пациентов. В соответствии с этим число блокированных рецепторов должно прямо зависеть от назначаемой дозы.

Внаших расчетах полученный результат показывает, что значимым для развития антипсихотического эффекта является число молекул препарата, по­ ступивших в организм в зависимости от дозы [Попов М. Ю., Козловская П. В., 2016].

Чем выше построчно располагается препарат в таблице 1, тем сильнее его связывание с мишенью-рецептором. При «сортировке» препаратов в соответствии

сизбирательностью их действия были выделены АП избирательного действия (галоперидол, сульпирид, амисульприд, рисперидон, палиперидон, арипипразол, сертиндол, карипразин) и препараты широкого спектра действия (хлорпромазин, левомепромазин, алимемазин, пропазин, хлорпротиксен, зуклопентиксол, флюанксол, оланзапин, клозапин, кветиапин, азенапин).

Важная составляющая часть эффективного действия препаратов связана

сфармакокинетическими показателями, которые обязательно отражены в прилагаемой инструкции. Время достижения равновесной концентрации вещества в крови и время полной элиминации рассчитываются по единой эмпирической

формуле: Т½ × 5 (где Т½ — период полувыведения). Тем самым приблизительные периоды элиминации препаратов определяются исходя из того, что за каждый период полувыведения концентрация ЛС в организме больного снижается на 50%

11

Таблица 1

Выраженность аффинитета к основным типам рецепторов моноаминов и ацетилхолина (рейтинг АП)

Примечание. В таблице в порядке рейтинга представлен аффинитет (сродство) связывания АП с разными подтипами рецепторов. D2 — дофаминовый рецептор; 5НТ1а, 5НТ2а, 5НТ2c — серотониновые рецепторы; Альфа1, Альфа2 — адренорецепторы; Н1 — гистаминовый рецептор; М1 — холинорецептор. Исходные химические показатели таблицы взяты с сайта http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/.

от того уровня, который был достигнут принятой дозой (за каждый период полувыведения концентрация падает на половину, оставшуюся до 0).

Препараты с высоким избирательным нейрохимическим действием способны в зависимости от дозы вызывать инверсию целевого эффекта в малых дозах, достигая его к средним и высоким дозам. Исключение могут составлять препараты с агонистической-антагонистической активностью (арипипразол и, вероятно, карипразин).

Фармакология антидепрессантов. Одно из известных положений фармакодинамики АД свидетельствует о том, что наряду с агонистической активностью многие АД показывают антагонистические эффекты (см. табл. 2).

Все ингибиторы обратного захвата (как селективные, так и неселективные) не «уникальны» в том понимании, что не только у них развитие терапевтического эффекта связано с действием на систему обратного захвата медиатора в нейроны. Отчасти подобный механизм действия присущ также препаратам, вызывающим блокаду пресинаптических ауторецепторов, выключающих отрицательную обратную связь между уровнем медиатора в синаптической щели и выбросом пере-

12

Таблица 2

Блокада постсинаптических рецепторов антидепрессантами (рейтинг АД)

Примечание. Пояснение к таблице см. в примечании к таблице 1.

датчика. Наряду с ранее упомянутой гипотезой Лапина–Оксенкруга известны также гипотезы, объясняющие отчасти нейрохимический патогенез депрессивныхсостоянийспозицийслабостинорадренергическихпроцессов[Schildkraut J. J., 1965] или дофаминергической передачи [Korf J., van Praag H. M., 1971]. Однако сказанное выше о физиологических механизмах серотониновых процессов в той же мере касается и системы катехоламинов.

Известно, что стимуляция адрено- и дофаминергических структур при­вносит дополнительный вклад в развитие антидепрессивного действия, а функцио­ нальный антагонизм с центральной холинергической системой способствует дополнительному повышению тонуса эндогенных активирующих систем мозга [Щелкунов Е. Л., 1967]. Адренергическая система связана преимущественно с эф­ фекторными­ проекциями клеток голубого пятна (имеющих в основном те же проекционные зоны, что и центральные серотонинергические структуры) и столь же широко представлена в системе нейронов ретикулярной формации ­продолговатого, среднего и промежуточного мозга, обеспечивающих неспецифические возбуждающие эффекты.

13

Вотличие от адренергических и серотонинергических структур, дофаминергические нейроны образуют локальные скопления клеток (нейрональные сети)

втубероинфундибулярной области, базальных ганглиях, среднем мозгу и конечном мозге. Проекционные мишени располагаются в передней доле гипофиза, лимбической системе, полосатом теле и префронтальной области коры больших полушарий. В эмоциогенных зонах лимбической системы дофамин- и серотонин­ ергические эффекторные зоны имеют общие поля распределения. Поэтому характер межмедиаторных взаимодействий серотоно-катехоламинергических систем приобретает немаловажное значение. Если активирующие системный тонус ЦНС норадренергические процессы в большей мере диффузны, и их активация вторично зависима от афферентных сенсорных проекций, тонизирующих ретикулярную систему, то дестабилизация дофаминергических систем лимбической системы привносит в картину болезни специфические симптомы (такие как обсессии и компульсии, вегетативная дизрегуляция, идеаторные расстройства) и астено-апатические явления.

Таким образом, можно полагать, что снижение тонуса норадренергических систем определяет общее неспецифическое торможение центральных функций мозга, тогда как активация приводит к неспецифическому возбуждению и тревоге, которые часто связаны со средовыми факторами. В противовес этому дисфункции серотонинергических и дофаминергических процессов более тесно связаны с конституциональными причинами и нарушениями в механизмах наследования,

втом числе, вероятно, и «психотической настроенности», чем нарушения в системе адренергических процессов.

Внормальных условиях в ходе контроля физиологических функций ЦНС между серотонин- и дофаминергическими процессами устанавливаются антагонистические отношения. Усиление серотонинергических процессов ослабляет функциональную активность дофаминергической передачи, и наоборот. Однако

вусловиях патологического функционирования при психических нарушениях говорить о полном функциональном антагонизме уже не представляется возможным. С этим может быть связано то, что механизмы, контролирующие формы видосохраняющего поведения, под действием АД способствуют нормализации состояния при патологии, а в физиологических условиях их действие либо не определяется, либо вызывает подавление (диссоциативное действие) основных реакций видосохраняющего поведения в экспериментах на животных [Науменко Е. В., Попова Н. К., 1975; Вальдман А. В., Пошивалов В. П., 1984]. Можно предпо­ ложить,чтоэтиособенностидействияАДвызваныпреимущественносеротонопози­ тивным, а не катехоламинергическим эффектом. В пользу этого свидетельствуют эффекты, наблюдаемые в эксперименте на животных при введении 5-гидрокси- триптофана или агонистических средств [Barchas J., Usdin E., 1973].

Не столь отчетливо, как это происходит на уровне вегетативной регуляции, но антагонистические отношения между холинергическими и адренергическими системами существуют и в рамках разнонаправленного действия на физиологические функции мозга, контролируемые этими структурами. Однако говорить

14

о полном функциональном антагонизме в ЦНС и между эти системами не представляется возможным в виду гетерогенных нейрохимических механизмов распространения сигналов в полисинаптических нейрональных сетях. К тому же, если обратиться к вторичным потенциальным реакциям, то активация выброса моноаминов должна приводить к подавлению синтеза специфических рецепторов и, вероятно, белков-переносчиков медиатора, чего не происходит, если судить по развитию терапевтического ответа в двухнедельный период терапии (начало формирования антидепрессивного эффекта).

Можно полагать, что нейрохимические нарушения, отраженные в клинической симптоматике пациентов, столь же гетерогенны, но известно, что все АД вызывают однонаправленные нейрохимические сдвиги метаболизма в ЦНС [Moretti A., 2003]. Нельзя не обратить внимание и на то, что целый ряд симптомов, имеющих отношение к терапевтическому действию препаратов и проявлениям патологии, лежит в рамках одного психопатологического полюса (например, динамика симптомов, имеющих отношение к пищевому и половому поведению в структуре депрессивного синдрома, которые определяются в тех же границах, как и нежелательные эффекты). Позиционирование отдельных препаратов в рамках избирательной коррекции различных форм депрессивного расстройства представляется весьма актуальной задачей в свете того, чтобы ожидать появлений новых средств уже вне рамок моноаминовой парадигмы.

Все известные АД за счет разных механизмов обладают непрямой миметической активностью в отношении перечисленных выше систем мозга в основном на уровне первичных проекций соответствующих ергических нейронов. Для небольшого числа АД характерно и прямое взаимодействие с одним из подтипов серотониновых рецепторов (5-НТ1), который, как полагают, отвечает за эмоциональный фон (хорошее настроение — результат взаимодействия с постсинаптическими 5-НТ1 рецепторами). Связывать действие АД с отдельными формами поведения было бы крайне поверхностным подходом, поскольку широта вовлечения серотониновой системы не может быть ассоциирована с одним синдромом или тем более симптомом, выявленным в структуре психопатологического расстройства.

Связь серотонинергической передачи с высшими функциями мозга подтверждается диссоциативным действием веществ, прямо взаимодействующих с этой системой (лизергиновая кислота, производные эрготамина).

Таким образом, инициальное агонистическое действие препаратов не связано с терапевтическим эффектом АД, который является результатом множества малоисследованных механизмов изменения нейрохимических процессов уровня вторичных посредников. Депрессия в рамках такого представления выступает как системная диссоциативная патология центральной регуляции, а синдром может являться результатом отражения отдельных нейрохимических нарушений в структуре многих психических расстройств.

Связывание АД с транспортерами медиаторов может служить основой для комбинирования препаратов внутри группы блокаторов захватов.

15

Примечание. В первых строках — наиболее мощные блокаторы обратного захвата. Атомоксетин, формально не относимый к группе АД, часто рассматривается вместе с ними, поскольку имеет сходный механизм действия.

По данным зарубежных изданий, комбинированная антидепрессивная терапия практически не ограничивается формальными рамками ограниченной сочетаемости препаратов между собой, акцент в подобной тактике ставится только на параметрах безопасности искомых комбинаций лекарств. Такой подход игнорирует показатель эффективности, выводя за скобки и аспекты, связанные с фармакодинамикой препаратов. Фармакокинетические показатели, определяющие концентрации АД в плазме крови, по аналогии с тем, что сказано в отношении АП, играют столь же значительную роль в развитии терапевтического ответа в соответствии с известными положениями клинической фармакологии. Однако имипрамин, миртазапин, вортиоксетин, тразодон и флуоксетин имеют период полувыведения (включая активные метаболиты) свыше 24 часов полувыведения. Поэтому как период элиминации, так и время достижения равновесной концентрации для конкретной дозы препарата превышает 6 и более суток.

Комбинированная АД и АП терапия. Как отмечалось, значительная часть пациентов с заболеваниями шизофренического спектра получают КТ, включающую АП и/или АД. Сводные данные по совместимости АД и АП по спектру нейрохимической активности представлены в таблице 4.

16

Как говорилось выше, действие АП не физиологично, в то время как АД эксплуатируют механизмы естественной синаптической передачи. Первые — антагонисты, вторые — непрямые агонисты. Это означает, что на инициальном этапе действия между препаратами возникают конкурентные отношения, направленные на изменения регуляции моноаминергических систем. При этом, если у обоих комбинируемых препаратов выражены холинолитические свойства, то на уровне системы вегетативной регуляции проявляются эффекты потенцирования вагальных реакций (активация адренергических систем и прямое холинолитическое действие).

С фармакокинетических позиций, расчет доз для достижения эффективной концентрации в плазме крови должен примерно соответствовать показателям периода полувыведения, в противном случае незначительные нарушения комплаент­ ности будут нарушать эффекты сочетанного нейрохимического действия.

Внутри одной «рецепторной» группы АД сочетание ЛС нецелесообразно, также как и комбинации препаратов трициклической структуры, для которых характерно формирование перекрестных реакций, а их сочетание между собой может привносить неоправданные риски. При этом в рамках группы СИОЗС возможен последовательный перебор ЛС, поскольку препараты имеют разную химическую структуру, и блокада захвата серотонина осуществляется за счет разных механизмов и выраженности связывания с белком-транспортером.

Кроме того, «рецепторные» АД (миансерин, миртазапин, тразодон) могут вызвать парадоксальные эффекты при сочетаниях с АД «двойного действия» (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран), особенно в диапазоне высоких доз, чрезмерно потенцируя выброс либо норадреналина, либо серотонина

Также АД «рецепторного» действия, стимулирующие пресинаптический выброс медиаторов, в комбинациях с неизбирательными блокаторами захвата моноаминов, несут повышенные риски появления нежелательных реакций.

Фармакодинамика трициклических АД не исключает варианта конкурентного взаимодействия с АП на уровне постсинаптических рецепторов, столь же очевидно и то, что подобные эффекты вероятны при комбинировании с препаратами «рецепторного» типа действия. В подобной ситуации эффекты КТ мало предсказуемы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

••Совместное назначение двух и более АП без учета фактора совместимости препаратов по аффинитету к специфическим рецепторам не гарантирует развитие эффекта синергизма.

••Использование препаратов со сходным фармакологическим спектром действия, общей химической структурой и сходной клинической эффективностью может скорее потенцировать нежелательные периферические эффекты, нежели усиливать психотропное действие, характерное для этих ЛС.

18

••Необоснованное включение в схему лечения препаратов третьего класса (тимостабилизаторов из группы противоэпилептических средств, ноотропных средств) не может рассматриваться как рациональный подход.

••Выбор и одновременное назначение препаратов, входящих в комбинацию, без учета их фармакокинетических показателей может свести на нет цель комбинированного назначения ЛС.

••При выборе доз препаратов в составе КТ следует ориентироваться на минимально рекомендуемые, с последующим повышением дозы ЛС, имеющего более широкий терапевтический коридор.

••При проведении комбинированного лечения АП и АД препараты следует назначать последовательно, чтобы избежать варианта конкурентных отношений до установления «специфического лекарственного гомеостаза», формируемого ЛС базовой терапии.

••Путь введения ЛС определяется не только остротой текущего психического состояния, комплаентностью, но и соматическим статусом пациента, который необходимо учитывать во избежание рисков развития нежелательных явлений.

••Проведение КТ при лечении пациентов шизофренического спектра, резистентных к действию ЛС, не должно сводиться к эмпирическому перебору препаратов без учета их фармакологических свойств: смена терапии может быть оправдана после проведения периода «отмывки» до полной элиминации всех назначаемых ЛС и восстановления нейрохимических реакций мозга.

Список литературы

1.Ковалев Г. И. Пресинаптические рецепторы медиаторов ЦНС млекопитающих как

объект фармакологического воздействия // Итоги науки и техники. Молекулярные механизмы действия психотропных препаратов. —1987. — Т. 15. — С. 5–61.

2.Лиманский Ю. П. Морфофункциональная организация аминергических систем и их

роль в моторной деятельности мозга // Успехи физиол. наук. — 1990. — № 2. — С. 3–17.

3.Лничак Ф. Дж., Дэвис Дж. М., Лрескорн Ш. Х., Айд Ф. Дж. Принципы и практика пси-

хофармакотерапии / пер. с англ. С. А. Малярова. — Киев: Ника-Центр, 1999. — 728 с.

4.Мосолов С. Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. — СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995. — 568 с.

5.Науменко Е. В., Попова Н. К. Серотонин и мелатонин в регуляции эндокринной систе-

мы. — Новосибирск: Наука. Сибирское отделение, 1975. — 218 с.

6.Щелкунов Е. Л. О значении центрального холинолитического действия для антидепрес-

сивного аффекта // Антидепрессанты и лечение депрессивных состояний. — Л., 1966. — С. 81–94.

7.Щелкунов Е. Л. Интегральное действие психотропных лекарств на баланс холино-, адрено- и серотонинергических процессов как основа их терапевтического действия

и поведенческих эффектов // Материалы второго Всероссийского съезда невропато-

логов и психиатров. — М., 1967. — С. 553–555.

8.Blier P. The pharmacology of putative early-onset antidepressant strategies // Eur. Neuro­ psychopharmacol. — 2003. — Vol. 13. — P. 57–66.

9.Korf J., van Praag H. M. Retarded depression and the dopamine metabolism // Psycho­ pharmacologia. — 1971. — Vol. 19 (2). — P. 199–203.

19