Муковисцидоз

Подходы к противовоспалительной терапии и опыт применения комбинированных препаратов (флютиказон пропионат + сальметерол) у больных муковисцидозом

Радионович А.М.1, Ягубянц Е.Т.2, Чепурная М.М.2, Каширская Н.Ю.1, Капранов Н.И.1

1 Медико-генетический научный центр РАМН (Москва)

2 Ростовская областная детская больница (Ростов-на-Дону)

Муковисцидоз (МВ) – наиболее частое моногенное полиорганное заболевание, тяжесть течения и прогноз которого определяются в первую очередь степенью и характером поражения бронхолегочной системы, прогрессированием хронического воспалительного бронхолегочного процесса. Особая социальная значимость муковисцидоза связана с тем, что в настоящее время из более 250 описанных наследственных болезней обмена веществ в европеоидной популяции он встречается чаще всего. Число больных МВ в США в настоящее время превышает 30 тысяч, в Западной Европе – больше 35 тысяч, в Российской Федерации зарегистрировано больше 1700 больных МВ (в т.ч. в Москве – 120, Московской области – 70), что с одной стороны, подтверждает меньшую распространенность данной патологии в РФ, а с другой стороны, свидетельствует о недостаточной диагностике данного заболевания

[Капранов Н.И., 2004].

В настоящее время, родившемуся больному с МВ в Великобритании, Дании, Канаде и США здравоохранением гарантируется 40 лет жизни, в то время как в Российской Федерации ожидаемая продолжительность жизни больного МВ в 2001 году составляла 24 года [Амелина Е.Л., 2001; Капранов Н.И., 2004]. К 2000 году доля взрослых больных МВ в России превысила 25%. Т.о., патология муковисцидоза из скоротечного фатального заболевания детского возраста всё более переходит в статус хронического заболевания взрослых, приближающегося к среднетяжелому и тяжелому течению ХОБЛ, а в западных странах МВ становится и проблемой геронтологии.

Тем не менее, в современном мире средняя продолжительность жизни больного МВ человека не превышает и половины жизни обычного индивидуума из условно здоровой популяции. Даже в западных странах «выживаемость» больного МВ близка по значению к «выживанию», то есть представляет собой тяжелую упорную борьбу за каждый последующий год, месяц, день жизни. Задачей настоящего времени следует считать не только дальнейшее увеличение продолжительности жизни при муковисцидозе, но и улучшение качества прожитых больными лет, приближение к полноценной жизни, непохожей на «выживание».

Ген муковисцидоза CFTR состоит из 27 кодирующих регионов (экзонов), разграниченных не кодирующими участками (интронами) различной длины, находится в середине длинного плеча 7 хромосомы (q 31.1-31.3). По своей структуре и особенностям регуляции ген МВ относится к так называемым «генам домаш-

134

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

него хозяйства» (house-keeping genes), функционирует в клетках разных типов и весьма близок к семейству генов, контролирующих трансмембранный перенос белков и веществ (группа Р-гликопротеинов), определяющих устойчивость клеток к лекарствам и ксенобиотикам.

Различные мутации по-разному сказываются на структуре и функциях CFTR, чем и объясняется необычная пестрота клинического проявления этого тяжелого заболевания.

По данным Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium (2003) в настоящее время известно более 1200 мутаций в гене МВ, причем их число продолжает расти

[Капранов Н.И., 2004].

Для больных МВ характерна полиморфность патогенов и определенная возрастная закономерность колонизации ими бронхов: у детей первых 3-х лет жизни обычно из мокроты высевается Staphylococcus aureus (St.aur.), с возрастом увеличивается частота высева Haemophilus influenzae (H.infl.), утяжеляющей течение бронхолегочного процесса в результате выработки муцина и изменения реологии мокроты, а также Ps.aeruginosa (Ps.aer.), которая обнаруживается у 80% взрослых больных МВ и вызывает наиболее тяжелое течение болезни [Döring G., 2003; КапрановН.И.,2001].Впоследнеевремявозрослатакжерольпатогенов,относящихся ксемействуPseudomonadacae:BurkholderiacepaciaиStenotrophomonasmaltophilia, Flavimonas oryzohabitans, а также Alcaligenes xylosoxidans, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp. и ряда других микробных агентов, отличающихся трудно предсказуемым клиническим течением и полирезистентностью к антибиотикам.

В легочной ткани детей раннего возраста, больных МВ с мутацией ∆F508, при отсутствии инфекции обнаружены признаки воспаления, присутствие большого количества нейтрофилов, повышенное содержание ИЛ-8. А в эпителиальных клетках – повышенное количество нуклеарного фактора-каппа B (NF-kB) – транскрипционного фактора, ответственного за синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов. Существует две гипотезы по этому поводу: первая – первичный дефект в эпителии при МВ, ведущий к накоплению NF-kB в эндоплазматическом ретикулуме, вторая – пониженное (как полагают, врожденное) содержание в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) цитокина ИЛ-10, инициирующего продукцию ингибитора NF-kB (IkBα) [Радионович А.М., 2004; RaiaV., 2000]. И та, и другая причины ведут к активации NF-kB и неконтролируемой экспрессии различных цитокинов (ИЛ-8, ИФН-γ, ICAM-1, ИЛ-2). Повышенное содержание в эндоплазматическом ретикулуме NF-kB предполагает также изменения и в гуморальном ответе: с одной стороны, это гиперглобулинемия, с другой – недостаточная зрелость антител (АТ) к Ps.aer., что способствует хроническим формам инфекции [Gibson R.L., 2003].

Бактериальные агенты запускают воспалительный процесс, характеризующийся массивной инфильтрацией нейтрофилами. Привлечение нейтрофилов в легочную ткань обусловлено высоким уровнем ИЛ-8 – основного хемоаттрактанта для нейтрофилов, уровень которого в мокроте и ЖБАЛ больных МВ в 30-100 раз превышаетаналогичныезначениявсывороткекрови,чтосвидетельствуетопреобладании локального синтеза ИЛ-8 в очаге воспаления – в легких. Мобилизация нейтрофилов

135

преимущественно в средние и мелкие отделы дыхательных путей представляет собой ключевой ответ макроорганизма на бактериальное вторжение. Но когда этот ответ чрезмерен, что очевидно при МВ, то он причиняет больше вреда, чем пользы. При гибели поли- и мононуклеарных фагоцитов высвобождается большое количество энзимов (эластаза, катепсин G, протеаза III, коллагеназа, желатиназа, фактор активации плазминогена), оксидантов (свободные радикалы, миелопероксидаза), цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, лейкотриен В4, эндотоксин), которые способствуют активации «респираторного взрыва», разрушают эластин, фибронектин и другие структурные белки эпителия дыхательных путей, что способствует формированию бронхоэктазов [Ballfour-Lynn I. M., 1999]. В более поздние сроки заболевания нарастает роль антител к липополисахаридам бактериальной стенки Ps.aer., альгинату, присоединившейся микотической инфекции и, прежде всего, Aspergillus fumigatus. Образуемые АТ принадлежат ко всем классам и подклассам иммуноглобулинов. Образование иммунных комплексов инициирует процесс хронического воспаления в легких пациентов МВ, включающего активацию комплемента и высокую местную продукцию провоспалительных цитокинов, способствуя формированию «порочного круга» воспаления [Döring G., Hoiby N., 2003].

Иммунный ответ на микроорганизмы при МВ дихотомичен, т.е. протекает либо по пути Тh1 ответа (моноциты, ИФН-γ, иммунноопосредованные клетки) обычно у больных со среднетяжелым течением, либо Тh2 ответа (полиморфноядерные нейтрофилы, ИЛ-4, реакция антиген-антитело) у больных с тяжелым течением. Нарастание тяжести заболевания сопровождается повышением содержания ИФН-γ и ИЛ-4 в мокроте, что свидетельствует об активации как гуморального, так и клеточного иммунитета непосредственно в очаге воспаления [Радионович А.М., 2004].

Наличие бронхоэктазов способствует бронхиальной обструкции. Стенки бронха истончены и податливы; на вдохе они растягиваются, а на выдохе спадаются, затрудняя его. Хроническое воспаление респираторного тракта приводит к формированию гиперреактивности бронхиального дерева, которая заметно ухудшает течение МВ и осложняет его лечение.

При функциональном исследовании у большинства больных обнаруживается комбинация обструктивных и рестриктивных нарушений, для раннего выявления которых в последнее время зарубежные исследователи предлагают использование высокочастотной компьютерной томографии легких [Jong P.A., 2004].

Считается, что у больных раннего возраста параметры ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1) могут оставаться нормальными. Начальные спирометрические изменения обструктивного характера обусловлены застоем мокроты, отечностью воздушных путей, воспалением и интенсивной продукцией вязкого секрета. Снижение ОФВ1 является первым и важнейшим признаком прогрессирования заболевания, и раньше других выявляет обструктивные нарушения. Поэтому его рекомендуют для оценки эффек-

тивности терапии [Gibson R.L., 2003].

При проведении компьютерной томографии высокого разрешения (Highresolution computer tomography – HRCT) было установлено, что значительные неод-

нородные структурные изменения легких в виде распространенных бронхиоло- и

136

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

бронхоэктазов, слизистых пробок с участками «конечной стадии» (end-stage) поражения легких имеются даже у больных младшего возраста при сохранной функции внешнего дыхания.

При сравнении показателей ФВД и HRCT, последний оказался более чувствительным тестом. В настоящее время используют 5 шкал балльной оценки ком-

пьютерной томограммы (Castile, Brody, Helbich, Santamaria, Bhalla), учитывающих тяжесть и распространенность бронхоэктазов и участков концентрации мокроты

(слизистых пробок) [Jong P.A., 2004].

Современное лечение МВ комплексное и включает антибактериальную терапию, муко- и бронхолитики, постоянный прием панкреатических микросферических ферментов (Креон), гепатопротекторы (Урсосан), витаминотерапию, кинезитерапию, физические упражнения, борьбу с осложнениями.

Данные литературы и исследования, выполненные в Российском центре муковисцидоза, показывают, что хотя антибиотики и приводят к некоторому клиническому улучшению, они не позволяют добиться эрадикации синегнойной инфекции и подавить чрезмерный иммунный ответ. Учитывая, что генотерапия столкнулась с рядом объективных трудностей, большое внимание уделяется новым биотехнологическим и фармакологическим подходам в лечении муковисцидоза.

С середины 90-х годов стали проводиться исследования эффективности и безопасности длительного применения макролидов в субтерапевтических дозах. Было установлено, что современные (азитро-, кларитромицин) обладают иммунотропным действием, прямым противовоспалительным эффектом, уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-8; подавляют внутрилегочный выброс нейтрофилов и нейтрофильную хемотаксическую активность, уменьшают образование иммунных комплексов антиген/антитело на поверхности эпителиальных клеток в дыхательных путях, снижают в эксперименте обмен между фенотипами мукоидных и немукоидных штаммов Ps.aeruginosa, затрудняют их адгезию к слизистой оболочке бронхов; ингибируют синтез альгината, улучшают реологию мокроты, стимулируют мукоцилиарный клиренс, в комбинации с фторхинолонами (ципрофлоксацин) усиливают действие последних, в результате увеличения проникновения внутрь микробной клетки [Jaffe A., 2001]; оказывают прямое воздействие на Ps.aeruginosa в виде уменьшения ее жизнеспособности, ингибирования синтеза белка и факторов вирулентности; оказывают антиоксидантный эффект и, согласно результатам недавних исследований, даже восстанавливают секрецию хлоридов.

Наши исследования по эффективности длительного применения макролидов (кларитромицина (Клацид,Abbott Laboratories, 250 мг через день) и азитромицина (Сумамед, Pliva, 250 мг через 2 дня на 3-й)) в субтерапевтических дозах у больных МВ с хронической синегнойной инфекцией свидетельствуют о выраженном кли- нико-функциональном эффекте в виде улучшения показателей функции внешнего дыхания, нутритивного статуса, уменьшения тяжести состояния и частоты обострений бронхолегочного процесса.

В качестве противовоспалительной и иммуномодулирующей терапии при МВ используют стероидные и нестероидные противовоспалительные средства (перо-

137

рально). Начиная с 1989 г. по настоящее время мы применяем альтернирующие курсы преднизолона (0,3-0,5 мг/кг/сут через день), что улучшает функциональные и клинические показатели у больных при длительной гормональной терапии (ряд больных получают преднизолон более 15 лет). Кроме того, кортикостероиды (КС) все еще остаются препаратом выбора при лечении аллергического бронхолегочного аспергиллеза, достаточно часто (до 5% по нашим наблюдениям) встречающейся патологии при МВ. Нередко КС назначаются короткими курсами по витальным показаниям (преднизолон перорально и парентерально 1-2 мг/кг/cут). Однако необходимость длительного приема приводит к ряду побочных эффектов (синдром Кушинга, задержка роста, остеопороз, переломы и асептические некрозы костей, истончение кожи, стрии, облысение, гипокалиемия; нарушение толерантности к глюкозе, и в дальнейшем, формирование инсулинозависимого сахарного диабета; катаракта).

Ингаляционные кортикостероиды (ИКС) имеют преимущества, которые обеспечивают их высокую эффективность и минимальное системное действие: высокое сродство к рецепторам, выраженная местная противовоспалительная активность, более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы, низкая биодоступность (что позволяет свести к минимуму побочное системное действие).

Использование комбинированных препаратов (КС + β2-адреностимулятор) обладает целым рядом дополнительных преимуществ – оба препарата попадают на одни и те же участки слизистой оболочки, благодаря чему лучше взаимодействуют друг с другом, обеспечивают лучшую приверженность больных к лечению, их использование экономически выгодно.

ИКС, по сравнению с β2-адреностимуляторами (β2-АС) обладают значительно большей противовоспалительной активностью, но не влияют непосредственно на тонус бронхов. С другой стороны, ИКС увеличивают количество β2-адренорецепто- ров в бронхах, благодаря чему усиливается бронхолитическое действие эндогенных катехоламинов и β2-АС. Применение ИКС препятствует развитию десенситизации и «даун-регуляции» (интернализации) β2-рецепторов, которые возникают при многократном применении β2-АС. Не так давно появились сообщения, что ИКС нивелируют пролиферацию клеток эпителия дыхательных путей и бронхиальную гиперреактивность.

Противовоспалительное действие β2-АС незначительное. Однако они улучшают бронхиальную проходимость, непосредственно воздействуя на мышечный слой бронхов. Более того, β2-АС длительного действия фосфорилируют глюкокортикоидные рецепторы и повышают их чувствительность к стероидам. Они стимулируют транслокацию цитозольных рецепторов в ядро клетки и увеличивают время нахождения в нем. В некоторых исследованиях была показана способность сальметерола, через стимуляцию β2-адренорецепторов, восстанавливать частоту биения ресничек, а следовательно, и улучшать мукоцилиарный клиренс, путем увеличения внутриклеточного содержания цАМФ и АТФ, сниженного в результате токсичного влияния пигмента Ps.aer. пиоционина [Kanthakumar K., 1994], а также замедлять повреждение клеточных структур назального эпителия, спровоцированного эластазой и пиоцианином Ps.aer. [Dowling R.B., 1997], и реснитчатых

138

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

клеток эпителия дыхательных путей, вызванного H.infl. у больных МВ [Dowling R.B., 1998].

Комбинированные препараты для ингаляционного применения, содержащие в своем составе КС и β2-АС) длительного действия появились в медицинской практике несколько лет назад. Среди них известны комбинация будесонида с формотеролом (препарат «Симбикорт» 4,5/80 и 4,5/160 мкг), а также комбинация флютиказона с сальметеролом.

Комбинированные препараты являются одним из самых перспективных средств в оптимизации лечения больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Среди побочных эффектов ИКС наиболее часто встречаются местные: ротоглоточный кандидоз, дисфония, раздражение верхних дыхательных путей. Системные побочные эффекты ИКС редки вследствие низкой биодоступности (в отношении флютиказона пропионата – 1%): подавление гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы в виде снижения уровня эндогенного кортизола (при длительном использовании высоких доз флютиказона >500 мкг/сут у детей), замедление роста (при длительном использовании будесонида >400 мкг/сут), стероидная остеопения и остеопороз (возможны у пациентов, принимавших препаратывтечениемногихлет).Впрочем,дляпрофилактикипоследнихмогутбыть

суспехом использованы препараты кальцитонина (содержание Са2+ 1500 мкг/сут), витамина Д3 (400 МЕ/сут).

Целью нашего мультицентрового исследования была комплексная оценка клиническойэффективностиибезопасностипримененияпорошковогодозированного ингалятора,содержащегокомбинациюфлютиказонаисальметерола.Висследовании принимали участие 53 больных МВ из 6 центров (Москва, Санкт-Петербург, Омск, Томск, Ростов-на-Дону, Волгоград). Главным критерием отбора больных являлось сочетаниемуковисцидозасбронхиальнойастмой,илигиперреактивностьюбронхов (ГРБ), что подтверждалось характерным симптомокомплексом и результатами лабораторных и инструментальных исследований. Критериями гиперреактивности бронхов считали: а) возрастание потребности в короткодействующих бета-2- агонистах более чем на 4 ингаляции за предшествующие 24 часа по сравнению

собычными дозами; б) увеличение частоты симптомов ГРБ, сочетающееся со снижениемПСВ,измереннойвутренниечасы,болеечемна20%отиндивидуальной нормы на протяжении 5 и более суток.

Все пациенты были ознакомлены с протоколом исследования, после чего дали согласие на участие в нем. Исследование проводилось в соответствии с правилами «Качественной клинической практики» (GCР) с разрешения местных этических комитетов.

Дизайн исследования. Критерии включения:

-пациенты в возрасте от 6 лет и старше;

-сочетание МВ и гиперреактивности бронхов или МВ и бронхиальной астмы, подтвержденные ранее лабораторными и инструментальными методами исследования; допускался клинический вариант МВ с упорным бронхообструктивным синдромом;

139

-умение правильно пользоваться ингалятором, пикфлоуметром;

-способность адекватно оценивать свое состояние;

-ОФВ1>60% от возрастной нормы;

-пациенты, получавшие системные или ингаляционные КС в течение последнего месяца.

Критерии исключения:

-пациенты, перенесшие острые респираторные заболевания в течение предшествующих 3 недель;

-гиперчувствительность к любому из компонентов применяемых препаратов;

-пациенты, получавшие базисную противовоспалительную терапию мембраностабилизирующими препаратами, антагонистами лейкотриеновых рецепторов (более 7 дней) в течение последнего месяца.

Дозировкапрепаратасоставила:детямот6летдо12лет–однаингаляция(50мкг сальметерола и 100 мкг флютиказона пропионата) 2 раза в сутки с 12-часовым перерывом, от 12 лет и старше – одна ингаляция (50 мкг сальметерола и 250 мкг флютиказона пропионата) 2 раза в сутки.

Эффективностьпрепаратаоцениваласьпоследующимкритериям:дневныеиночныесимптомы,переносимостьфизическойнагрузки,потребностьвбронхолитиках, обращение за неотложной помощью, суточная лабильность бронхов, среднесуточное значение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ%), среднесуточ-

ное значение объема форсированного выдоха за 1с (ОФВ1%), побочные эффекты препарата. Результаты представлены в таблице.

Таблица

Динамика клинико-функциональных показателей у обследованных больных муковисцидозом на фоне комбинированной терапии (n=53)

Таким образом, через 3 месяца комбинированной терапии уменьшилось число дневных и ночных симптомов, нормализовалась переносимость физической нагрузки, снизилась потребность в бронхолитиках (β2-агонистах короткого действия), за время наблюдения не отмечалось обращений за неотложной помощью по

140

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

поводу неконтролируемых симптомов БА или гиперреактивности бронхов. Увеличились объемные показатели функции легких ФЖЕЛ (%) и ОФВ1 (%). Побочные эффекты терапии отмечены лишь у единичных больных (у 5). У 2-х пациентов с МВ и тяжелой астмой достичь улучшения не удалось.

Таким образом, наши исследования показали, что у больных со смешанной формой муковисцидоза комбинированная ингаляционная терапия кортикостероидом + β2-адреностимулятором длительного действия улучшает клинические симптомы заболевания и качество жизни пациентов, что является важной задачей и может быть рекомендовано больным МВ в сочетании с бронхиальной астмой или гиперреактивностью бронхов. Такое лечение позволяет уменьшить число обострений бронхолегочного процесса, снижает бронхиальную гиперрреактивность, улучшает функциональные легочные показатели и повышает физическую работоспособность.

Литература:

1.Амелина Е.Л., Черняк А.В., Черняев А.Л. Муковисцидоз: Определение продолжительности жизни. // Пульмонология.- 2001. – №3 – С.61-64

2.Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Муковисцидоз: достижения и проблемы на современном этапе. – Генетика.- №9.- 2004. – С.398-411.

3.Консенсус–конференция Европейского общества помощи больным муковисцидозом (ECFC) / Муковисцидоз. – март,2004. – №4.

4.Радионович А.М. Клиническое значение длительного применения субтерапевтических доз макролидов при хронической синегнойной инфекции у больных муковисцидозом. Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М, 2004. – С.24-26.

5.Gibson R.L., Burns J., Ramsey B. Pathophysiology & Management of Pulmonary Infections in CF. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2003. – Vol.168. – Pp. 918-951.

141