5 курс / Госпитальная педиатрия / Основы_GMP_производство_лекарственных_средств_Федотов

Ка" проверuть К/llfество разра(Jот"u АФС?

Внастояшее время готовится Руководство IСН QII "Разработка

ипроизоодство субстанций лекарственных средств (химичсских и

биотехнологических/биологических материалов)>> «Deve/opmenl ond

Manu/octure 0/ Drug Subsfonces (Chemico/ Entities ond Biotechnologi- cal/Вi%gico/ Enlilies)>> [40]. раСllространяюшееся на АФС, в том чис­

ле получаемые химическим синтезом или с помощью биотехноло­

гии.

Действует Руководстоо ICH Q8 (R2) «Разработка лекарственных CP<~ДCTB» - «Phormoceutica/ Оеуе/орmеnt,} по разработке готовых

форм. которое дает определения критическим параметрам и допу­

стимым пределам. уtlИТЫвая свойства материалов и параметры про­

цесС8.

Эти руководства обшие требования.

Проверить качсство разработки конкретного материала можно

по Отчету о p03piloom"e АФС.

Элемеиrы Отчета о разработке АФС

1. Введение:

А) Содержание;

В) Обшие о программе ра:lрабо1ГКИ и полученных

С) Характеристики АФС:

О) Заключительная часть:

История разработки Лабораторные серии:

ственных характеристик и возможных тр~!дн,ОС1'СИ:

Глава 3

7.Стабильность:

-данные о видах упаковок. использовавшихся ПР~1 анализе;

-темпера1)'р8 и W1ажиость;

-результаты

о заг.рязнеJfИЯХ;

-аттестованная методика;

-данные об испытаниях на срок годности ИЛИ повторных

испытаниях.

8. Выводы и заключение

-стратегия разработки субстаН11ИИ:

-опыт разработки;

-рекомендованный путь ("ш"ТО'·""·

-способность (IРО11Ссса надежно ЛРОИ:JI:IOДИТЬ АФС С пocroЯIШЫМИ

ха~laЮrepiИcrию~ми и чистотой.

Этот отчет нужно проверить и оценить при аудите поставшика

АФс. В отчете должно быть указано. с какой стадии предъявляются

средств (ГЛС). должен IlРОверить. на основании чего выбран данный

пocrавшик АФС и как был рассмотрен отчет о разработке.

РlIбomll е n«m1l6щиl«lМи (nocpeдHuкaми)

При поставке материалов посредником, нужно рассмотреть:

-как он проверил производителя АФС;

-его склады (если есть);

-документацию;

-персонал и пр.

3.2.4 Производство АФС

Обшие требования к производству АФС даны в Части 11 ГОСТ

Р 52249-2009. Рекомендации по зашите от загрязнений приведены в

руководстве ISPE по производству АФС 1411.

Этот документ прсдусматривает три УрОВШI зашиты матеРJ1алов

и АФС в ПРО11сссе производства. В таблицах и 3.3 даны рекомен­

дации по меТОIШМ зашиты в соответствии с этим руковолством И

сложившейся практикой.

Эффективным срелством защиты от перекрестных заГРЯЗllении

и зашиты от вредных lleшеств являются перепады дав.пения иv.',/i'f

зон с различными кл:ассами чш.."тоты.

rAoeo з

Защита ит пере"ресmных 3tli!РВЗlleнuii

Требования к защите различаются для СllеUИaJlИЗИРОВШШЫХ

оседать на стенках ВОЗдуховодов и попадать в следующий продукт даже через НЕРА фильтр, который не идеален и обладает ограни­

ма. Она возможна при напичии обоснования и отсутствии опасности перекрестных загрязнений.

Потоки воздуха должны быть организованы так, чтобы ими не

переносились частиuы из одного реактора в другой (рис, 1),

Другим примером является применение принuипа «чистого кО­

рилора» (рис, 3,2), В корилоре под.держивается избыточное давление

по отнощению к рабочим помещениям 10-15 Па,

В крупносерийных произоодствах организуются спеuиапизирован­

ные иеха с физическим разделением зон произоодства разных проме­

жуточных продуктов, В этих оеновными причинами перекрест­

ных загрязнений могут быть переонал, матсриалы и ООЗllУХ, поступаю-­

шие из окружаюшей среды. Защита от этих загрязнений обеспечивается

мерами гигиены персонапа, правильной организаuией теХНOJюги'tеских

потоков материалов, персонапа и пр" решениями по вентиляuии И

КОИDиuионированию, обработкой тары и упаковки и пр.

Приток

74

который предполагается контролировать в ПРОllессе производства.

«Значения критических парамстров должны быть, как правило,

определены на стадиях разработки И1lИ по данным опыта проювод­

ства так, чтобы обеспе'IИl3алась неизменность cBoi1cTB АфсJi).

-nallHble о критических теХIIOЛОГИ'lеских операuиях:

-указание стадии очистки;

-данные о загрязнениях;

-результаты контроля в лаборатории.

ВСША инспектирование производств АФС проводится по ру­

ководству FDA «Active Pharmaceutical JlIgredient Manu/acttJf'eГS'> [53].

З.З Вспомогательные вещества

Вспомогательные (excipients. аuхШагу substances) -

не относящиеся к АФС, но входящие в состав лекарствен­ ного средства и оиененные соответствующим образом на безопас­

ность. Назначением вспомогательных веществ может быть:

-облегчение распознавания продукта;

-усиление любых других свойств в ПШ:IНе общеи безопасности,

эффективности, сохранности или применеlШЯ.

Эти вешеcrва могуг служить вспомогательным средством IJ про-

тами, растворителями, и т.

В Европейской Фармакопее под вспомогательным веществом

ПРИМСIIСНИИ, мягких форм, препаратов дJlЯ (ШРУЖIlОГО применения, ГЮЗ(1ТОРИСН, парентеральных ПРСlJаратов и аэрозолей. К'1"ССПЮ

J1CKapCТI4CtiHOГO средства во MHOIOM зависит качества IlCпомога­

тельных l4Сществ: размеров 'I.IСТИЦ, фракциошюго состава и IIЛОщtШl1

ПШ4СРХНОСПI 'ШL'ТИЦ. Сосnш и своikпш вспомоштсльных IICШССТI~

трсбl)l~IШIЯ~,I. ОбеСПС'lИть ::по со­

IIРОИ:ШОДИТСJ1Я IICIЮМШ1.1ТСЛI.ных IlCшеСТII, а про-

4. На каждую серию должен оформляться протокол серии. Весь

процесс производства и КОНТРОЛЯ качества должен прослеживаТI,ся по протоколу серии.

Требования GMP вспомогательных вешеств аналогичны тре-

бованиям GMP к производству АФС и ГЛС и распространяются

-документацию и контроль изменений;

-ответственность и планирование;

-персонал. его подготовку и гигиену;

-здания. помешение и оборудование;

-технологические материалы (воду. пар. газы), компьютерные

системы и инфраструктуру;

-зашиту от насекомых. грызунов. птиц и пр.;

-уборку, контроль параметров окружающей среды. вентиляцию

икоцдиционирование, освешенис, дренаж и пр.;

-производетво и склады;

-реадизацию продукции;

-анализ недостатков и работу rю их устранению;

Аудит nрои180iJителя всnомolателыfых веществ

Производитель готовых лекарственных средств должен прово­ дить аудит поставщиков (производителей) вспомогательных веществ аналоги"lНО аудиту дЛЯ АФс. Рекомендации по проведению такого

в США производитель вспомогательных веществ должен иметь

документ, в котором указано, с какой стадии процесса действуют

правила GMP. Контроль требуется не везде и не везле он возможен.

но производитель должен указать КРИТИ'lеские точки процесса, в ко­

торых отбираются пробы и проводится анализ.

При аудите (инспекциях) проверяются:

-присвоение ицдивцдуального номера серии;

-ведеиие протоколов серий, журналов и другой документации;

-подтверждение соответствия проuесса требованиям GMP,

начиная со стадии, с которой эти правила пеЙСГВ\IКУГ:

-подтвержuение того, что в серии отсутствуют материалы из

других серий;

-документацию об отборе проб, показывающую, что пробы

отобраны в соотвеТСТВИ~1 с планом отбора 11 роб, Г'арантирующим

представительносТl, проб;

-документаuию об анализе проб обосНОlШнными методами;

-данные о стабильности вспомогаТСIl!,НОro вещеСТIШ, подтвер-