5 курс / Госпитальная педиатрия / Детские_болезни_Часть_1_Тюрин_Н_А_,_Кузьменко_Л_Г_

По функциональному значению миндалины тесно связаны с вилоч­ ковой железой. Так, неонатальная тимэктомия вызывает атрофию минда­ лин. В миндалине обнаружен один из гормонов вилочковой железы - тимозин. Предполагается, что миндалина служит местом его накопления. Функциональное значение миндалин состоит также в продукции IgD и интерферона.

В реализации иммунного ответа привлекают к себе внимание аппендикс

и одиночные и групповые солидарные фолликулы кишечника. В аппендиксе лимфоидные фолликулы в виде лимфоидных скоплений располагаются в подслизистой основе. Одиночные и групповые лимфоидные фолликулы ки­ шечника расположены в собственном слое слизистой оболочки. Одиночные фолликулы диаметром 0,5-3 мм распределены по всей длине тонкого кишеч­ ника, причем количество их в нижних отделах увеличивается. Групповые фолликулы (крупные скопления лимфоидной ткани длиной от 2 до 12 мм, шириной 1-3 см), как правило, располагаются в слизистой оболочке под­ вздошной кишки напротив места прикрепления брыжейки. У взрослых их количество достигает 30.

К числу других образований, участвующих в реализации функции им­ мунной системы, следует отнести кожу. К настоящему времени этот аспект

функции кожи мало изучен, однако на участие кожи в иммуногенезе указы­ вают следующие факты. Установлено, что при злокачественном перерожде­ нии в эпидермисе кожи накапливаются только малигнизированные Т-лим- фоциты. При злокачественном перерождении В-лимфоцитов эпидермис в патологический процесс не вовлекается.

Другим фактом, свидетельствующим о возможном участии в иммунных реакциях кожи, являются данные о бестимусных мышах. Эта линия мышей помимо отсутствия у них вилочковой железы характеризуется и полным от­ сутствием волосяного покрова. До настоящего времени генетикам не удалось разделить эти два признака: нет бестимусных мышей с волосяным покровом и наоборот.

Известно также, что во внутренней кортикальной зоне тимуса, где про­ исходит созревание основной массы Т-лимфоцитов, имеются эпителиальные клетки, способные слабо реагировать с антителами к цитокератину, а, как известно, кератиноциты являются клетками эпителия кожи. Наблюдается перекрестное реагирование клеток кожи с секреторным эпителием вилочко­ вой железы. Имеются сведения, что кератиноциты способны продуцировать интерлейкин-1. Таким образом, в настоящее время складывается определен­ ное мнение о возможности участия кожи в иммунных реакциях организма.

Гистогенез иммунокомпетентных клеток

Источником иммунокомпетентных клеток является стволовая крове­ творная клетка. Эта клетка генерирует образование предшественников T- и В-лимфоцитов - пре-Т- и пре-В-клеток (рис. 25).

211

Рис. 25. Схема гистогенеза иммунокомпетентных клеток (no Р.В. Петрову, 1988)

Условные обозначения: ЭК - эпитепиапьная клетка; ТГФ - тимический гуморальный фак­ тор; Tx - Т-лимфоциты-хелперы (помощники); Тэ - Т-лимфоциты-эффекторы; Tc - Т-лим- фоциты-супрессоры; IgM, IgG, I g A - иммуноглобулины классов А, M 1 G; Мф - моноциты, макрофаги; Nk - естественные киллеры; Me - медиаторные клетки (гранулоциты, тучные клетки, тромбоциты)

Т-лимфоциты развиваются в центральном органе иммунной системы - в вилочковой железе, где в результате воздействия на пре-Т-лимфоциты мик роокружения (эпителиальные клетки) и гуморальных медиаторов происходит их созревание. Тимический гуморальный фактор (тимический сывороточный фактор, тимопоэтин и др.) поступает в кровь и обеспечивает дозревание Т-лим­ фоцитов вне вилочковой железы. Тимические лимфоциты вилочковой желе зы генерируют образование трех типов лимфоцитов: Т-хелперов (помощни ков), Т-эффекторов и Т-супрессоров, которые поступают в кровь и перифс рические лимфоидные органы. Взаимодействие этих клеток с участием анти­ генов приводит к образованию Т-эффекторов сенсибилизированных лимфо цитов.

Предшественники В-лимфоцитов также образуются из кроветворной стволовой клетки. Под влиянием пока еще не известных причин через стадию пре-В-лимфоцитов, синтезирующих тяжелую цепь иммуноглобулина класса M (IgM), они превращаются в костномозговые В-лимфоциты с рецепторами IgM на своей поверхности. Эти лимфоциты генерируют и поставляют в пс риферические лимфоидные органы В-лимфоциты трех типов, способные

212

превращаться в плазматические клетки, продуцирующие антитела - IgM, IgG, IgA. Зрелые В-лимфоциты имеют на своей поверхности иммуноглобулиновые рецепторы к IgM, IgG, IgA (и IgD).

Таким образом, имеется всего семь основных клеточных популяций, обеспечивающих все специфические иммунные реакции: три типа зрелых Т-лимфоцитов, три типа зрелых В-лимфоцитов и макрофаги (происходящие от кроветворного предшественника, общего с моноцитами). Эти семь типов клеток являются антигенреактивными, т. е. они воспринимают антигенное раздражение и реагируют на него.

Важное вспомогательное значение имеют естественные киллеры и группа медиаторных клеток. Естественные киллеры (Nk-клетки, Natural killers) - это постоянно присутствующие в крови и лимфоидных органах лим­ фоциты, для накопления которых не требуется антигенной стимуляции. Основная активность естественных киллеров направлена против опухолевых клеток; кроме того, они принимают участие в трансплантационном и проти­ вовирусном иммунитете.

Общие представления о механизме иммунного ответа

В общем виде иммунный ответ складывается следующим образом (рис. 26). Проникающий в организм антиген (чужеродный белок, полисахарид, вирус, бактерия, клетка) поглощается макрофагами и расщепляется в них на от-

JgM

JgG

JgA

JgE

JgD

AAA

антиген

Т-киллеры

Рис. 26. Схема основных этапов иммунного ответа (по Р.В. Петрову, 1988)

213

дельные фрагменты. Эти фрагменты антигена выходят на мембрану макро­ фага, где взаимодействуют с определенными поверхностными ее структура­ ми. В комплексе с этими структурами макрофаг передает антиген T- и В-лим фоцитам.

В-лимфоцит способен распознавать и воспринимать антиген непо средственно, а Т-лимфоцит только в комплексе с указанными поверхност ными структурами макрофага. Т-эффекторы, получившие адекватный анти генный стимул, делятся и превращаются в цитотоксические клетки (Т-кил- леры), которые осуществляют определенные специфические реакции кле­ точного иммунитета: разрушение трансплантата, противовирусный и про тивоопухолевый иммунитет, реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Т-хелперы обеспечивают подачу второго сигнала, необходимого для размножения и дифференцировки антигенстимулированного В-лимфоцита. Это приводит к накоплению клона плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобулины. Т-супрессоры относятся к клеткам-регуляторам.

Общие представления о регуляции иммунного ответа

Иммунный ответ организма на антигенное воздействие регулируется разными механизмами, и в настоящее время известны 4 его типа: генный,

клеточный, медиаторный и идиотип-антиидиотипический.

Генная регуляция иммунного ответа. Против любого антигена выра

батывается антитело. Доказано, что многообразие специфичности антител генетически закодировано и представлено примерно 107-ю вариантами. Каж­ дый клон лимфоцитов способен синтезировать один из множества вариантов антител. Этот вариант определяется парой, так называемых V-генов, коди­ рующих вариабельную область (V-область) одной из пептидных цепей моле­ кулы иммуноглобулина.

Полипептиды, составляющие молекулу иммуноглобулина, кодируются тремя несцепленными группами аутосомных генов. Одна кодирует содержа­ щуюся в иммуноглобулинах классов G, М, А, E тяжелую цепь, другая - лег­ кую цепь А.-типа, третья - легкую цепь к-типа. Каждая из этих трех групп включает набор генов вариабельных областей (V,, V 2 ... V11) и гены констант­ ной области (С-гены) полипептидных цепей иммуноглобулинов.

Большое значение в генном контроле иммунного ответа играют 1г-гены (иммунореактивные гены), которые регулируют силу иммунного ответа на тот или иной антиген. Гены иммунного ответа реализуют свое действие главным образом через систему Т-хелперов.

Клеточная регуляция иммунного ответа. Взаимодействующие в про­

цессе иммунного ответа клетки одновременно можно рассматривать как клет­ ки-регуляторы. Так, для реализации антителогенеза В-лимфоцит должен полу­ чить минимум два стимула - от антигена и Т-хелпера. В свою очередь Т-хел- пер включается в ответ на воздействие антигена только с помощью макрофа-

214

га. Следовательно, макрофаги и Т-хелперы относятся к числу факторов, ре­ гулирующих деятельность В-лимфоцитов и плазматических клеток, проду­ цирующих антитела. При этом для включения В-лимфоцита в антителогенез имеет значение не только количество макрофагов и Т-хелперов, но и их функциональная активность.

Врегуляции иммунного ответа принимают участие и Т-супрессоры. Т-су- прессоры являются функциональными антагонистами Т-хелперов. Ярким клиническим примером патологического процесса, связанного с нарушения­ ми в звене Т-супрессоров, является системная красная волчанка. При этом заболевании имеется дефицит Т-супрессоров. Активность Т-супрессоров могут подавлять Т-лимфоциты-контрсупрессоры.

Внастоящее время доказано существование и клеток В-супрессоров,

регулирующее влияние которых распространяется как на гуморальные, так и на клеточные формы иммунного реагирования. В-супрессоры в большом количестве обнаружены в костном мозге, где, как известно, не бывает на­ копления плазматических клеток. В связи с этим предполагается, что функциональное значение этих клеток заключается в торможении (или полном подавлении) антителогенеза в костном мозге - главном кроветвор­ ном органе.

Медиаторная регуляция иммунного ответа. В последнюю четверть XX в. был открыт ряд медиаторов и гормонов, оказывающих влияние на ре­ гуляцию иммунного ответа. Большинство из них вырабатываются Т-лим- фоцитами, некоторая часть - макрофагами и клетками костного мозга. В на­ стоящее время четко выделяются следующие группы регуляторных молекул: лимфокины и монокины, включая интерлейкины. Все они осуществляют регуляторные функции клеточного взаимодействия: макрофаги - Т-лимфоци- ты - В-лимфоциты.

Медиаторы вилочковой железы обеспечивают созревание и полноцен­ ное функционирование Т-лимфоцитов. Медиаторы костного мозга (миелопептиды) осуществляют функцию, подобную функции медиаторов вилочко­ вой железы, но в отношении В-лимфоцитов. Многие медиаторы опосредуют

называемой сетевой теории. Прежде чем перейти к ее объяснению, необхо­ димо остановиться на некоторых понятиях.

Все классы иммуноглобулинов в своей структуре имеют тяжелые и лег­ кие цепи аминокислот. Тяжелые цепи иммуноглобулинов по антигенным особенностям разделены на пять классов, обозначаемых буквами греческого алфавита: гамма (у), мю (ц), альфа (а), дельта (6), эпсилон (е), соответствую­ щие классам иммуноглобулинов (Ig): IgG, IgM, IgA, IgD, IgE; легкие цепи делятся на два типа: каппа (к) и лямбда (к). Антигенные детерминанты этих цепей носят название изотипических детерминант. Изотипические детерми­ нанты для каждой цепи одинаковы у всех представителей данного биологи­ ческого вида.

215

Однако у антител, специфичных для различных антигенных детерми­ нант, конструкция активных центров неодинакова из-за наличия разных ами нокислот в гипервариабельных областях молекулы. Другими словами, между разными антителами существуют антигенные различия. Эти различия назва ны идиотинами. Таким образом, идиотипы - это такие антигенные детерми нанты, которые отличают один активный центр одного антитела от активного центра другого.

Идиотипические различия иммуноглобулиновых молекул выявляются и лабораторных условиях с помощью специфических сывороток, содержащих антиидиотипические антитела. Антиидиотипические антитела «узнают» мо­ лекулу иммуноглобулина по ее активному центру, т. е. антиидиотипические антитела как бы имитируют антигенную детерминанту, так как специфиче ски соединяются с данным антигеном.

T- и В-лимфоциты имеют идиотипические рецепторы. Среди популя­ ции В-лимфоцитов имеются клетки с иммуноглобулиновыми рецепторами, обладающими специфичностью анти-А (идиотип Ida) и клетки с иммуногло­ булиновыми рецепторами, обладающими специфичностью анти-Ida (т. е. аутоантиидиотипические). Природа рецепторов Т-лимфоцитов пока не уста­ новлена.

Простейший вариант сетевой регуляции иммунного ответа предполага­ ет следующую схему взаимодействия клеток. Антиген А включает клон лимфоцитов, имеющих в качестве рецепторов идиотипы Ida. Клон размножа­ ется и вырабатывает анти-А-антитела, т. е. иммуноглобулины идиотипа Ida. Этот клон стимулирует лимфоциты другого клона, несущего рецепторы ан­ ти-Ida. Эта вторая волна направлена против лимфоцитов первого клона, ко­ торый прекращает свое размножение, и таким образом иммунный ответ ос­ танавливается. Излишнее накопление второй волны останавливается третьей волной лимфоцитов, несущих анти-анти-Ida.

Более сложные гипотезы сетевой регуляции предполагают, что разные популяции лимфоцитов, распознающие одну антигенную молекулу, несут разные рецепторы.

В организме даже при отсутствии чужеродных антигенов соответст­ вующие им идиотип-антиидиотипические взаимоотношения должны обеспе­ чивать непрекращающиеся взаимодействия различных лимфоидных клеток (В-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров), принадлежащих к единому, узнающему определенный антиген клону.

Считают, что эти взаимодействия, как активирующего, так и тормозя­ щего характера, необходимы, так как они поддерживают систему в опреде­ ленном равновесии и состоянии готовности к функционированию. В случае возникновения антигенного раздражения, которое является более сильным сигналом по сравнению с сигналом идиотип-антиидиотипического взаимо­ действия, это взаимодействие нарушается. Иммунный ответ или установле­ ние иммунологической толерантности представляет собой переход системы в новое равновесное состояние.

216

Функциональное значение отдельных компонентов иммунной системы

Т-звено. Как известно, по своим конечным функциям Т-лимфоциты де­

лятся на Т-хелперы, Т-супрессоры и Т-киллеры. Т-хелперы регулируют рабо­ ту В-лимфоцитов, способствуют накоплению антител, стимулируют образо­ вание Т-киллеров. Т-супрессоры выступают в роли антагонистов Т-хелперов, угнетают генерацию сенсибилизированных лимфоцитов, участвуют в аутоаллергии. Т-киллеры осуществляют противоопухолевый и противовирусный иммунитет, вызывают разрушение трансплантанта, реакции гиперчувстви­ тельности замедленного типа.

Иммунные механизмы клеточного типа защищают организм от вирус­ ных и паразитарных заболеваний, туберкулеза, опухолей, от аутоиммунных заболеваний и болезней иммунных комплексов.

В-звено. Основное функциональное значение В-звена заключается в

синтезе разных классов иммуноглобулинов. В настоящее время известно пять классов иммуноглобулинов: А, М, G, D, Е.

Иммуноглобулины класса G (IgG). Ig G составляют около 70-75% обще­ го количества иммуноглобулинов. В состав IgG входят антитела, играющие

жительной микрофлорой, а также от столбняка и малярии.

Эта фракция иммуноглобулинов содержит антирезусные гемолизины, дифтерийный и стафилококковый анатоксины. IgG может специфически взаимодействовать с клеточными рецепторами, макрофагами, комплементом, переносить кожную анафилаксию. Он единственный из иммуноглобулинов, способный переходить через плаценту. Иммуноглобулины этого класса раз­ деляются на 4 подкласса: IgGl, IgG2, IgG3, IgG4. Они различаются эффекторными функциями и специфичностью антител. Так, например, к подклассу IgG2 относятся антитела против полисахаридов, а к IgG4 - антирезуеные антитела.

Иммуноглобулины класса A (IgA). Иммуноглобулины этого класса со­ ставляют около 20% общего количества иммуноглобулинов. Среди иммуног­ лобулинов этого класса различают сывороточный (IgA) и секреторный (SIgA) иммуноглобулины. SIgA играет важную роль в формировании местного им­ мунитета. Концентрация SIgA очень велика в секретируемых биологических жидкостях (молозиво, слюна, кишечный сок, мокрота и т. д.).

Отношение IgG/IgA в сыворотке крови равно 5-6, в секретируемых биологических жидкостях - около 1. IgA в секретируемых жидкостях содер­ жится около 30 мг на 100 мл секрета. При этом оказывается, что SIgA в слю­ не, кишечном соке, молозиве идентичны между собой, однако SIgA и IgA существенно отличаются. В структуре SIgA имеется фракция, называемая секреторным компонентом (SC-компонент), отсутствующая в сывороточном

217

IgA. Предполагается, что именно SC-компонент повышает устойчивость IgA к действию протеолитических ферментов биологических жидкостей.

Вопрос о происхождении SIgA до настоящего времени не разрешен. С одной стороны, допускается образование SIgA из сывороточного IgA. С дру­ гой стороны, имеются взгляды о существовании автономной системы синтеза SIgA. При этом допускается, что in situ плазматические клетки, расположен­ ные среди эпителиальных на слизистой оболочке пищеварительного, дыха тельного, мочевого трактов, синтезируют основные субъединицы антител, а эпителиальные клетки выделяют секреторный фрагмент. Объединение со­ ставляющих компонентов в цельную молекулу происходит на поверхности эпителиальной клетки, внутри ее и в просвете протока.

Система секреторных иммуноглобулинов обеспечивает интенсивный,

ставляет около 10% общего количества иммуноглобулинов. IgM относится к группе макроглобулинов. При электрофоретическом исследовании макро­ глобулины мигрируют в зоне р-глобулиновой фракции.

IgM содержит основное количество антител против полисахаридны.х антигенов и О-антигенов грамотрицательных бактерий, ревматоидный фак­ тор, гемагглютинины. Антитела класса M значительно активнее IgG по аг­ глютинирующей и преципитирующей способности, по гемолизирующему и опсонизирующему действию. Имеются наблюдения, что у больных с дефи­ цитом IgA увеличивается количество IgM.

Иммуноглобулины класса D (IgD). О функции антител, входящих в со­ став IgD, известно мало. Однако имеются сведения, что на определенной стадии дифференцировки IgD выполняет роль рецептора В-лимфоцита. IgD обнаружен в ткани миндалин, что позволяет предполагать его участие в ме­ стном иммунитете. Имеются данные об увеличении его количества у боль­ ных остеомиелитом. Во время беременности его концентрация в циркули­ рующей крови возрастает почти вдвое. Предполагается, что к этому классу иммуноглобулинов относятся антитела к ДНК и инсулину.

Иммуноглобулины класса E (IgE). С IgE связывают реагиновую актив­ ность организма. Согласно современным представлениям, IgE играет роль пускового механизма при аллергических реакциях немедленного типа. IgE не проходит через плаценту, не фиксирует комплемент, не способен переносить пассивную кожную анафилаксию, не преципитирует антигены. IgE активиру­ ет макрофаги и эозинофилы, что может сказываться на усилении фагоцитоза или активности микрофагоцитов (нейтрофильных гранулоцитов).

Интерфероны. В механизме защиты организма от повреждающего действия чужеродных антигенов большое значение придается интерферонам - семейству родственных биологически активных пептидов, продуци­ руемых преимущественно клетками иммунной системы.

Различают 3 типа интерферонов: альфа (а), бета (P) и гамма (у); а-ин-

терферон (лейкоцитарный) продуцируется В-лимфоцитами, лимфоцитами, не

218

имеющими маркера (ни T-, ни B-, т. е. клетками, известными как нулевые лимфоциты), и макрофагами после индукции различными антигенами (виру­ сы, эндотоксины, опухолевые клетки и т. д.); Р-интерферон - фибробластный; у-интерферон - иммунный; у-интерферон продуцируется Т-лимфоци- тами в ответ на множество сенсибилизирующих агентов и после митогенной стимуляции. В настоящее время получен рекомбинантный у-интерферон, который имеет те же свойства, что и аутогенный.

Интерфероны обладают противовирусной и противоопухолевой актив­ ностью. Система интерферона сама по себе не специфична: различные ин­ дукторы могут стимулировать один и тот же тип интерферона, а сам интер­ ферон способствует устойчивости клеток организма к широкому кругу виру­ сов. В целом интерфероны, в продукции которых принимают активное уча­ стие клетки иммунной системы, относятся к числу биорегуляторов жизнедея­ тельности организма.

Характеристика органов иммунной системы в детском возрасте

Вилочковая железа закладывается на 4-й неделе внутриутробного раз­ вития в виде двух тяжей многослойного эпителия, образующегося из III и, возможно, IV пар жаберных карманов. На 4-6-й неделе она представляет собой эпителиальный орган. На 6-7-й неделе происходит каудальное смеще­ ние тимуса за грудину, формируется капсула, происходит врастание первых сосудов. С 7-й по 12-ю неделю происходит формирование основных структур вилочковой железы. К 12-й неделе развития ее дольки приобретают строение зрелого органа с четко сформированными компонентами, отчетливым деле­ нием на корковую и мозговую зоны, с наличием в мозговом веществе специ­ фичных для него тимических телец (телец Гассаля).

Стволовые клетки и пре-Т-лимфоциты обнаруживаются в вилочковой железе с 7-8-й недели, но, начиная с периода 11-12 недель стволовые клетки в этом органе перестают определяться. Число лимфоцитов в вилочковой же­ лезе интенсивно увеличивается в периоды с 12-й по 15-ю и с 18-й по 22-ю недели.

Эндокринная функция вилочковой железы начинает проявляться до ее заселения лимфоцитами. Приблизительно с 5-й недели тимус уже секретирует дистантно действующие тимические факторы, способные вызвать дифференцировку клеток Т-звена иммунной системы. В этот же период в печени, которая функционирует как кроветворный орган, в небольшом количестве определяются клетки, имеющие маркеры Т-лимфоцита. К моменту рождения

доношенного плода вилочковая железа структурно и функционально сфор­ мирована.

У новорожденных детей масса вилочковой железы коррели­ рует с массой тела. Отношение вилочковой железы к массе тела

219

новорожденных детей 28—40 недель гестации оказывается относи тельно стабильной величиной, равной в среднем 0,004. Вместе с тем масса и объем вилочковой железы у детей в постнеонатальном периоде характеризуются нестабильностью. Большим индивиду альным колебаниям подвержены абсолютные значения массы вилочковой железы (табл. 32).

Т а б л и ц а 32

Возрастные изменения массы вилочковой железы в детском возрасте (по М. Kendall, 1981)

Вфизиологических условиях вилочковая железа подвержена возрастной инволюции, которая начинается с первого года, а, воз­ можно, и с первых месяцев жизни. В возрасте от 1 до 10 лет атро­ фия паренхимы тимуса идет со скоростью 1,5% в год. Однако в этот период, несмотря на атрофию паренхимы, происходит увели­ чение абсолютной массы вилочковой железы за счет роста внутридольковых периваскулярных пространств и междольковой стромы. В этот период в междольковых септах и внутридольковых периваскулярных пространствах появляются небольшие группы липоцитов (клеток, содержащих жир). К четырехлетнему возрасту они уже хорошо видны при обычной световой микроскопии. В мозговой зоне у детей 1-10 лет содержится умеренное количество тимических телец среднего калибра. Продукция тимических гор­ монов в этот период максимальная.

Ввозрасте от 10 до 20 лет усиливается атрофия паренхимы, но внутридольковые периваскулярные пространства продолжаю! увеличиваться в объеме. Именно рост внутридольковых перива­ скулярных пространств имитирует увеличение тимуса, создавая максимальную массу вилочковой железы в период полового со-

220