• При диссеминированных рецидивах применяется более агрессивная терапия “спасения” в комбинации с ритуксимабом.
Оценка эффективности лечения
•Оценка эффективности лечения должна быть проведена после 4 циклов химиотерапии и после окончания всей программы (химио или химиорадиотерапии). Обследование пациента должно обязательно включать тщательный осмотр, клинические анализы, а также КТ.
•В исследованиях пациентов с продвинутыми стадиями ЛХ раннее проведение промежуточного ПЭТ (после 2-3 курсов терапии) позволяет выделять группу плохого прогноза.
•Стратификация пациентов на основании данных ПЭТ должна применяться
врамках протоколов клинических исследований и не может считаться стандартным подходом.
•ПЭТ, проведенное после окончания терапии, позволяет обнаружить персистенцию активной опухолевой ткани, однако исследование может также давать ложно-позитивные результаты.
Наблюдение
•Осмотр, опрос пациента, а также лабораторные анализы должны проводиться каждые 3 месяца в течение первого года, каждые 6 месяцев до 4-го года и в дальнейшем — один раз в год.
•Дополнительное исследование функции щитовидной железы (уровень тиреостимулирующего гормона) должно быть проведено на 1 и 2 году после окончания терапии и далее, как минимум, в течение 5 лет [III, A].
•Для подтверждения ремиссии должна быть выполнена КТ и другие радиологические исследования, проводившиеся в процессе диагностики и лечения. В дальнейшем проведение КТ показано при появлении подозрительных симптомов.
•ПЭТ не рекомендуется в качестве рутинного метода наблюдения.
•Пациенты должны быть тщательно опрошены на предмет наличия симптомов, указывающих на проявление отсроченной токсичности, особенно со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
•Рекомендуется регулярный скрининг (маммография у пациентов, получивших ЛТ) на предмет исключения вторичного рака и гемобластозов после завершения терапии ЛХ.
Литература
1.Engert A, Franklin J, Eich HT et al. Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkins lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3495–3502.
2.Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkins disease. N Engl J Med 2007; 357: 1916–1927.
3.Borchmann P, Engert A, Pluetschow A et al. Dose-intensified combined modality treatment with 2 cycles of BEACOPPescalated followed by 2 cycles of ABVD and involved field radiotherapy (IF-RT) is superior to 4 cycles of ABVD and IF-RT in patients with early unfavourable Hodgkin Lymphoma (HL): an analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD14 trial. Blood 2008 (ASH Annual Meeting Abstracts); 112: Abstr 367.
4.Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkins disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065–2071.
5.Morschhauser F, Brice P, Ferme C et al. Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/ refractory Hodgkins lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group. J Clin Oncol 2008; 26: 5980– 5987.
6.Josting A, Rudolph C, Reiser M et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/ cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkins disease. Ann Oncol 2002; 13: 1628–1635.
-241-
7.Santoro A, Magagnoli M, Spina M et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkins lymphoma. Haematologica 2007; 92: 35–41.
8.Sieniawski M, Franklin J, Nogova L et al. Outcome of patients experiencing progression or relapse after primary treatment with two cycles of chemotherapy and radiotherapy for early-stage favorable Hodgkins lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 2000–2005.
9.Josting A, Nogova L, Franklin J et al. Salvage radiotherapy in patients with relapsed and refractory Hodgkins lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2005; 23: 1522–1529.
10.Sureda A, Robinson S, Canals C et al. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkins lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008; 26: 455–462.
11.Peggs KS, Hunter A, Chopra R et al. Clinical evidence of a graft-versus- Hodgkins-lymphoma effect after reduced-intensity allogeneic transplantation. Lancet 2005; 365: 1934–1941.
12.Ekstrand BC, Lucas JB, Horwitz SM et al. Rituximab in lymphocytepredominant Hodgkin disease: results of a phase 2 trial. Blood 2003; 101: 4285–4289.
13.Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F et al. Rituximab in relapsed lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 2008; 111: 109–111.
14.Hutchings M, Loft A, Hansen M et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 52–59.
15.Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L et al. Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-Dglucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkins lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol 2007; 25: 3746–3752.
16.Kobe C, Dietlein M, Franklin J et al. Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood 2008; 112: 3989–3994.
17.Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579–586.
Утверждено группой по подготовке рекомендаций ESMO: февраль 2002 г. Обновленная версия: ноябрь 2009 г.
Перевод с английского: к.м.н. Е. В. Чигринова
-242-
Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению
при вновь диагностированных и рецидивных фолликулярных лимфомах
M. Dreyling1
1Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, Munich, Germany
Заболеваемость
•Фолликулярные лимфомы представляют второй по частоте встречаемости подтип нодальных злокачественных лимфом. Заболеваемость быстро повышается на протяжении последних десятилетий и с 1950 года увеличилась с 2-3 случаев на 100 тыс. чел. в год до 5-7 случаев на 100 тыс. чел. в настоящее время.
Диагноз
•Диагноз устанавливается по результатам эксцизионной биопсии лимфоузла.
•Игольную биопсию следует выполнять только больным с поражением трудно доступных лимфоузлов (например, забрюшинные лимфоузлы). Тонкоигольная биопсия недостаточна для постановки достоверного диагноза.
•Гистологический диагноз устанавливается в соответствии с критериями текущей классификации ВОЗ. Стадирование выполняется в соответствии с числом бластных клеток в поле зрения (1-2 цитологическая степень 1-2: <15 бластов, 3 цитологическая степень: >15 бластов).
•Фолликулярная лимфома 3б цитологической степени (только бластные клетки) расценивается как агрессивная лимфома и лечение этой формы заболевания должно проводиться в рамках клинических исследований, разработанных для диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ, см. соответствующий раздел).
•Дополнительный гистологический материал, при наличии, рекомендуется подвергнуть глубокой заморозке для дальнейшего выполнения дополнительного молекулярного анализа (исследование в настоящее время все еще представляет сугубо научный интерес).
Стадирование и оценка прогноза
•Поскольку терапия в значительной степени определяется стадией заболевания, необходимо тщательно стадировать процесс исходно, особенно важно выявление больных с начальными I и II стадиями (15-20%).
•Первичное обследование должно включать КТ-исследование грудной клетки, брюшной полости и малого таза, аспирацию и биопсию костного мозга.
•В соответствии с последним консенсусом дополнительное выполнение ПЭТисследования с целью стадирования не рекомендуется, и исследование показано только в редких случаях для подтверждения локализованного процесса при I/II стадиях [IV,C].
•Лабораторные исследования включают развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, биохимический анализ с определением уровня ЛДГ, мочевой кислоты, а также обязательные исследования на ВИЧ-инфекцию, гепатиты В и С.
•Стадия устанавливается в соответствии с классификацией Ann Arbor с указанием локализации массивного (“bulky”) поражения.
-243-
•Для оценки прогноза рекомендуется определять международный прогностический индекс, разработанный специально для фолликулярных лимфом — FLIPI, который учитывает следующие факторы: поражение >4 зон лимфоузлов, повышенный уровень ЛДГ, возраст >60 лет, распространенная стадии III/ IV, гемоглобин <12 г/дл) [I,А]. Недавно была предложена пересмотренная версия FLIPII, включающая b2-микроглобулин, диаметр наибольшего лимфоузла, наличие поражения костного мозга и уровень гемоглобина.
•Анализ экспрессии генов на уровне РНК говорит о более благоприятном клиническом течении при наличии Т-клеточной инфильтрации, по сравнению со случаями обогащенными неспецифическими макрофагами. Данная техника, однако, еще не вполне применима для рутинной клинической практики.
Лечение
Первая линия
Стадия I-II
•Для небольшого числа больных I-II стадией потенциально излечивающей может быть лучевая терапия (ЛТ), которую следует проводить расширенными полями (30-40 Гр) [II, B].
•Для пациентов с большой опухолевой массой (“bulky”), перед проведением лучевой терапии также может быть использована системная терапия, применяемая при распространенных стадиях [IV,B].
Стадия III-IV индукция
•Для большей части пациентов с распространенными III и IV стадиями излечивающей терапии в настоящее время не существует [II, B]. Поскольку естественное течение болезни характеризуется спонтанными регрессиями в 1520% случаев и варьирует от случая к случаю, химиотерапию следует начинать только при появлении В-симптомов, вовлечении гемопоэтической ткани, наличии “bulky” или быстром прогрессировании лимфомы [I,А].
•Если целью терапии являются полная ремиссия или длительная безрецидивная выживаемость терапией выбора служат ритуксимаб в комбинации с химиотерапевтическими режимами: СHОР (циклофосфан, доксорубицин, винкристин и преднизолон), СVР, комбинации на основе пуриновых аналогов (FC или FM, бендамустин) [I,B]. Добавление ритуксимаба к химиотерапии улучшает показатели общего ответа, безрецидивную и общую выживаемость, что было подтверждено в четырех проспективных клинических исследованиях терапии первой линии, в двух исследованиях «терапии спасения» и по данным мета-анализа.
•Монотерапия моноклональными антителами (ритуксимаб, радиоиммунотерапия) или монотерапия алкилирующими препаратами является альтернативой для пациентов низкого риска или при наличии противопоказаний к проведению более интенсивной химиоиммунотерапии [III, B].
Стадия III-IV консолидация
•Мета-анализ говорит о незначительном улучшении выживаемости больных при проведении поддерживающей терапии интерфероном–α, назначение которого должно быть противопоставлено ожидаемой токсичности.
•Поддерживающая терапия ритуксимабом в течение 2-х лет увеличивает время до прогрессирования (PFS) [I, B].
•Радиоиммунотерапия улучшает показатели времени до прогрессирования (PFS), однако преимущество данного метода после применения ритуксимабсодержащих индукционных режимов установлено не было [I,B].
-244-
•Миелоаблативная химиолучевая терапия с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток увеличивает время до прогрессирования (PFS), но не общую выживаемость (OS), как было показано в четырех рандомизированных клинических исследованиях, и, таким образом, не может быть рекомендована в качестве стандарта лечения вне рамок клинических исследований [I, А].
Рецидив заболевания
•Для исключения вторичной трансформации в агрессивную лимфому рекомендовано выполнение повторных биопсий.
•Выбор терапии второй линии зависит от эффективности предшествующего режима. При ранних рецидивах (<12 месяцев), предпочтительно применение схем химиотерапии, не обладающей перекрестной резистентностью (например, флударабин после СНОР). Повторное использование ритуксимаба во второй линии рекомендуется в случае длительности первой ремиссии более 6 месяцев после использования препарата в первой линии [I,А].
•Радиоиммунотерапия представляет собой эффективный терапевтический подход, особенно в группе пожилых, соматически отягощенных пациентов, при наличии противопоказаний для проведения химиотерапии. В остальных случаях метод может применяться с целью консолидации.
•Поддерживающая терапия ритуксимабом продолжительностью до 2-х лет не обладает выраженными побочными эффектами и, как показал системный ме- та-анализ, существенно увеличивает время до прогрессирования (PFS) и показатель общей выживаемости (OS) при лечении рецидивов, даже после ритук- симаб-содержащей индукционной терапии [I,А].
•Миелоаблативная консолидация с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток увеличивает длительность времени до прогрессирования, показатели общей выживаемости, однако ее роль в эру ритуксимаба требует пересмотра [I,B].
•Может быть рассмотрено применение потенциально излечивающей трансплантации аллогенных стволовых клеток (в том числе с кондиционированием пониженной токсичности).
Оценка эффективности
•Адекватное радиологическое исследование должно проводиться в процессе и после завершения химиотерапии. Для незамедлительного проведения терапии
«спасения» необходимо раннее выявление пациентов в неполной ремиссии или с отсутствием ответа.
Наблюдение
•Сбор анамнеза и физикальный осмотр должны проводиться один раз в 3 месяца на протяжении первых 2 лет, каждые 4-6 месяцев в течение последующих 3 лет и затем один раз в год; при этом внимание должно акцентироваться на возможности трансформации в агрессивную лимфому и вероятности развития вторичных опухолей, включая острые лейкозы [V,D].
•Анализ крови выполняется каждые 6 месяцев в течение первых 2-х лет и далее только при появлении подозрительных симптомов.
•У пациентов, получавших лучевую терапию на область шеи на первом, втором
ипятом годах наблюдения должна проводится оценка функции щитовидной железы.
•Минимальный радиологический или ультразвуковой контроль должен быть проведен 1 раз в 6 месяцев на протяжении первых 2-х лет и далее ежегодно однократно.
-245-
•Мониторинг минимальной резидуальной болезни (MDR) может быть выполнен в рамках клинических исследований, однако не должен быть основой планирования лечебной тактики.
Литература
1.Ardeshna KM, Smith P, Norton A et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 516–522.
2.Buske C, Hoster E, Dreyling M et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) separates high risk from intermediate or low risk patients with advanced stage follicular lymphoma treated front-line with rituximab and the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (RCHOP) with respect to treatment outcome. Blood 2006; 108: 1504–1508
3.Dave SS, Wright G, Tan B et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med 2004; 351: 2159–2169.
4.Cheson B, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579–586.
5.Dreyling M, Trumper L, von Schilling C et al. Results of a national consensus workshop: therapeutic algorithm in patients with follicular lymphoma-role of radioimmunotherapy. Ann Hematol 2007; 86: 81–87.
6.Federico M, Bellei M, Marcheselli L et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 2009 Sep 20; 27: 4555–4562.
7.Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly ·4 schedule. Blood 2004; 103: 4416–4423.
8.Gyan E, Foussard C, Bertrand P et al. High dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by he GOELAMS. Final results with a median follow-up of nine years. Blood 2009; 113: 995–1001.
9.Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Front-line therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as compared to CHOP alone — results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2005; 106: 3725–3732.
10.Kaminski MS et al. 131I-Tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: 441–449.
11.Khouri IS, McLaughlin P, Saliba RM et al. Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood 2008; 111: 5530–5536.
12.Ladetto M, Ed Marco F, Benedetti F et al. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood 2008; 111: 4004–4013.
13.Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma — results of a prospective randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2004; 104: 2667–2674.
14.Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone alone in pateints with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 28: 4579–4586.
15.MacManus PM, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low grade follicular lymphoma? Results of a long term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 1996; 14: 1282–1290
16.Morschhauser F, Radford J, van Hoof A et al. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium- 90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: 5156–5163
17.Ott G, Katzenberger T, Lohr A et al. Cytomorphologic, immunhisto-chemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood 2002; 99: 3806–3812.
18.Rohatiner AZ, Gregory WM, Peterson B et al. Meta-analysis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 2215–2223.
19.Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustin plus rituximab is superior in respect of progression free survival and CR rate when compared to CHOP plus rituximab as first-line treatment of
-246-
patients with advanced follicular, indolent, and mantle cell lymphomas: Final results of a randomized phase III study of the STIL. Blood 2009: 110 (no. 11), (abstr 405).
20.Salles G, Mounier N, de Guibert S et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008; 112: 4824–4831.
21.Salles GA, Seymour JF, Feugier P et al. Rituximab maintenance for 2-years in patients with untreated high tumor burden follicular lymphoma after response to immunochemotherapy. ASCO 2010 (abstr 8004).
22.Schouten HC, Qian W, Kvaloy S et al. High-dose therapy improves progressionfree survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkins lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003; 21: 3918–3927.
23.Schulz H, Bohlius JF, Trelle S et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 706–714.
24.Sebban C, Mounier N, Brousse N et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe dEtude des Lymphomes de lAdulte (GELA). Blood 2006; 108: 2540–2544.
25.Sebban C, Brice P, Delarue R et al. Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: A GELA study. J Clin Oncol 2008; 26: 3614– 3620.
26.Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104: 1258–1265.
27.Van Besien K, Loberiza FR, Bajorunaite R et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003; 102: 3521–3529.
28.Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L et al. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2009;
101:248–255.
Утверждено группой по подготовке рекомендаций ESMO: август 2002 г. Обновленная версия: февраль 2010 г.
Перевод с английского: к.м.н. Е. В. Чигринова
-247-
Клинические рекомендации ESMO
по диагностике, лечению и наблюдению при первично диагностированных и рецидивных диффузных В-крупноклеточных лимфомах
H. Tilly1 & M. Dreyling2
1Department of Hematology, Centre Henry Becquerel, Rouen, France; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, Munich, Germany
Заболеваемость
•Крупноклеточные лимфомы составляют 30%-58% всех неходжкинских лимфом. Заболеваемость в Европейском Союзе составляет 5-6 случаев на 100 тыс. чел. в год. Частота заболеваемости увеличивается с возрастом с 0,3 (35-39 лет) до 26,6 (80-84 года).
Диагноз
•Диагноз должен быть установлен на основании исследования хирургически удаленного (эксцизия) лимфоузла или участка экстранодального поражения, при этом количество материала должно быть достаточным для фиксации в формалине и приготовления парафиновых блоков. Обязательно выполнение иммуногистохимического исследования с использованием минимальной панели антител (CD20, CD45, CD3).
•Пункционная биопсия или трепанобиопсия опухоли с диагностической целью могут быть выполнены только в исключительных случаях, при необходимости немедленного лечения.
•Желательна также заморозка части свежего биопсийного материала для молекулярных исследований, однако определение профиля экспрессии генов остается исследовательским подходом.
•Морфологическое исследование должно быть максимально достоверным, выполненным патологом экспертом и соответствовать критериям текущей классификации ВОЗ.
Стадирование и факторы риска
•Лабораторные исследования включают развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, биохимический анализ с определением уровня ЛДГ, мочевой кислоты; обязательны исследования на ВИЧ-инфекцию, гепатиты В и С.
•Для В-клеточных лимфом также рекомендован к проведению электрофорез белков сыворотки крови.
•Пациентам, у которых возможно излечение, с целью стадирования должны быть выполнены, как минимум, КТ органов брюшной и грудной полости, аспирация и биопсия костного мозга.
•У пациентов группы высокого риска должно быть исключено вовлечение ЦНС – выполнена диагностическая люмбальная пункция [V,D].
•Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) предоставляет возможность точно оценить распространенность болезни и помогает оценить эффективность проводимой терапии в соответствии с последними пересмотренными критериями.
•Перед началом терапии следует выполнить также оценку общесоматического статуса и сердечной функции (фракция выброса).
-248-
•Стадия лимфомы устанавливается в соответствии с классификацией Ann Arbor с указанием локализации массивного (“bulky”) поражения [I ,A]. Для определения прогноза необходимо также вычисление международного прогностического (IPI) и возраст-адаптированного (aaIPI) индексов [I,A].
Лечение
•Лечебная стратегия должна строиться в соответствии с возрастом больного, показателями IPI, aaIPI, а также возможностью проведения дозо-интенсифи- цированных программ.
•По возможности, следует включать пациентов в клинические исследования.
•При наличии большой опухолевой массы должны быть приняты меры для профилактики тумор-лизис синдрома.
•Следует избегать редукции доз препаратов для профилактики гематологической токсичности. Назначения колоние-стимулирующих факторов при фебрильной нейтропении является полностью оправданным у пациентов, получающих терапию с целью излечения.
Молодые пациенты группы низкого промежуточного риска (aaIPI≤1):
•Стандартной терапией для всех стадий CD20-позитивной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы считается 6-8 курсов химиотерапии по схеме СНОР-21 (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) комбинированной с 6-8 введениями ритуксимаба [I,А].
•Режимы с увеличенными дозами химиопрепаратов или укороченными интервалами остаются экспериментальным подходом.
•Назначение консолидирующей радиотерапии на области массивного поражения (“bulky”) с целью профилактики рецидивов не является эффективным [III,C].
Молодые пациенты группы высокого и промежуточно-высокго риска (ааIPI ≥2):
•В настоящее время для данной категории больных не существует стандартов лечения, обладающих желаемой эффективностью.
•Пациенты, относящихся к данной группе должны получать лечение в рамках клинических исследований.
•Наиболее часто применяемая терапия включает 6 — 8 курсов химиотерапии по схеме СНОР в комбинации с 8 введениями ритуксимаба (каждый 21 день цикла) [I,A]. Могут быть также назначены режимы интенсифицированные с укорочением интервалов (R-CHOP-14; R-CHOP проводимый каждые 2 недели) или эскалацией доз препаратов (например, R-ACVBP; ритуксимаб, доксорубицин, виндезин, блеомицин, преднизолон — каждые две недели с последовательной консолидацией).
•Высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток в первой линии остается экспериментальным подходом; однако недавние исследования II фазы показали обнадеживающие результаты.
•Проведение консолидирующей радиотерапии на области массивного поражения (“bulky”) с целью профилактики рецидивов не является эффективным [III,C].
•Требует уточнения роль радиотерапии у пациентов, леченных с применением ритуксимаба, у которых была констатирована частичная ремиссия по данным ПЭТ.
Пациенты 60-80 лет:
•Стандартом лечения считаются 8 циклов химиотерапии по схеме CHOP-21, комбинированные с 8 введениями ритуксимаба [I,A]. При лечении по прото-
-249-
колу R-CHOP-14 достаточно проведения 6 курсов СНОР, сочетанных с 8 введениями ритуксимаба.
•Применение радиотерапии у пациентов с локализованными формами болезни не приводит к улучшению результатов лечения [I,A].
Пациенты старше 80 лет:
•Терапия по схеме R-CHOP может быть успешно применена у соматически сохранных пациентов. Как было показано на небольших группах больных, терапия с применением редуцированных доз препаратов может приводить к получению полных ремиссий и длительной выживаемости даже у самых пожилых пациентов.
Профилактика поражения центральной нервной системы (ЦНС):
•Пациенты, входящие в группу промежуточного и высокого риска в соответствии с IPI, особенно при наличии более одной зоны экстранодального поражения и высоким уровнем ЛДГ, имеют наиболее высокий риск рецидива болезни с вовлечением ЦНС. Профилактика поражения ЦНС абсолютно показана этим больных, однако интратекальное применение метотрексата, судя по всему, не является оптимальным методом. До конца не ясно, действительно ли пациенты с некоторыми специфическими экстранодальными локализациями опухоли, такими как параназальные синусы, верхняя часть шеи и костный мозг, нуждаются в профилактике поражения ЦНС. Пациенты с тестикулярной лимфомой, однако, должны получать профилактику обязательно.
Некоторые экстранодальные формы ДБКЛ требуют специального терапевтического подхода:
•Терапия первичной лимфомы ЦНС должна содержать высокие дозы метотрексата. Добавление высоких доз цитарабина повышает процент полных ремиссий и результаты лечения в целом. Лечение, как правило, проводится с применением лучевой терапии.
•Первичная лимфома с поражением яичек характеризуется высоким риском рецидивов с преимущественным вовлечением экстранодальных зон. Профилактика поражения ЦНС у данной категории пациентов является обязательной. При локализованной форме желательно облучение контрлатерального яичка с профилактической целью.
•Первичная медиастинальная форма (ПМКЛ) представляет собой, повидимому, отдельный, самостоятельный вариант, для которого R-CHOP-21 не является стандартом терапии, и эффективность лучевой терапии также требует уточнения.
Оценка эффективности лечения
•Адекватное радиологическое исследование (при наличии очагов, исходно определяемых радиологически) должно быть выполнено после 3 — 4 и последнего цикла терапии.
•Повторное исследование костного мозга (аспирация + трепанобиопсия) по окончании терапевтической программы рекомендовано только при наличии исходного поражения.
•Выполнение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) рекомендуется к обязательному выполнению по окончании всей лечебной программы. В случае позитивного ПЭТ-исследования рекомендуется гистологическое подтверждение наличия активной опухолевой ткани.
-250-