5 курс / Онкология / Минимальные_клинические_рекомендации_Европейского_Общества_Медицинской

Наблюдение

•Рекомендуется проводить сбор анамнеза и тщательное физикальное обследование один раз каждые три месяца на протяжении первых двух лет и затем один раз в год, акцентируя внимание на возможности развития вторичных опухолей и/или отсроченных побочных эффектов химиотерапии [V,D].

•Развернутый анализ крови с обязательным определением уровня ЛДГ рекомендуется проводить на 3, 6, 12 и 24 месяцах наблюдения. Далее — только при появлении подозрительных клинических симптомов у пациентов, подлежащих проведению дальнейшей терапии [V,D].

•Необходимо проведение минимального адекватного радиологического контроля, включающего КТ обследование на 6, 12, 24 месяцах после окончания лечения [V,D].

•Рутинный ПЭТ-контроль не рекомендуется.

•Пациенты группы высокого риска, у которых возможно дальнейшее проведение терапии в случае рецидива, могут подлежать более частому наблюдению.

Рецидивные или рефрактерные диффузные В-крупноклеточные лимфомы

•В общей сложности у >30% больных развиваются рецидивы диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Частота встречаемости в Европейском союзе составляет 1/100 тыс. чел. в год.

Диагностика

•Рецидив должен быть в любом случае подтвержден гистологически, особенно при возникновении ≥12 месяцев после установления первоначального диагноза. Это необходимо также для подтверждения сохранения экспрессии CD20. С этой целью проведение трепанобиопсия опухоли под радиологическим контролем может считаться достаточным.

Стадирование и оценка риска

•Пациентам, которым планируется проведение терапии с целью излечения, следует проводить стадирование рецидива, идентичное таковому для первичной опухоли.

Лечение

•Следующие рекомендации применяются в отношении пациентов, получавших

впервой линии терапию ритуксимабом и антрациклин-содержащими режимами — соматически сохранным пациентам, без выраженных функциональных нарушений в возрасте <65 лет рекомендовано проведение химиотерапии

«спасения» с последующей высокодозной консолидацией при наличии эффекта и трансплантацией стволовыми клетками [II,A]. В качестве химиотерапии «спасения» могут быть использованы режимы с доказанной эффективностью, например R-DHAP (ритуксимаб, цисплатин, цитозин-арабинозид, дексаметазон) или R-ICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид).

•Выборрежимавысокодознойтерапиизависитотимеющегосяуконкретногоучреждения опыта по проведению подобного лечения. Наиболее часто используется программа BEAM (кармустин, этопозид, цитозин-арабинозин и мелфалан). Дополнительно может быть использована лучевая терапия (на зоны исходного поражения), особенно при ограниченном характере опухолевого процесса. Эффективность метода, однако, не рассматривалась в контролируемых исследованиях.

•Пациенты, не подходящие для высокодозной химиотерапии могут быть лечены по любым схемам второй линии(R-GEMOX), также комбинированным с лучевой терапией на области поражения.

-251-

Оценка эффективности

•Критерии эффективности терапии аналогичны таковым, применяемым для первой ремиссии. Оценка эффекта должна быть выполнена после 3 — 4 курсов терапии «спасения» (перед высокодозным лечением) и после окончания всей терапии. Результаты ПЭТ, выполненного перед высокодозным лечением коррелируют с прогнозом.

Наблюдение

•Наблюдение за пациентами аналогично, как и после терапии первой линии.

Литература

1.Morgan G, Vornanen M, Puitinen J et al. Changing trends in the incidence of non-Hodgkins lymphoma in Europe. Biomed Study Group. Ann Oncol 1997; 8 (Suppl 2): 49–54.

2.Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC; 2008.

3.Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 1–8.

4.Shipp M, Harrington D, Anderson J et al. A predictive model for aggressive nonHodgkins lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: 987–994.

5.Pfreundschuh MG, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with goodprognosis diffuse large B-cell lympho- ma—a randomized controlled trial by the Mab Thera International Trial (MinT) Group. Early stopping after the first interim analysis. Lancet Oncol 2006; 7: 379–391.

6.Reyes F, Lepage E, Ganem G et al. ACVBP versus CHOP plus radiotherapy in localized aggresive lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: 1197–1205.

7.Tarella C, Zanni M, Di Nicola M et al. Prolonged survival in poor-risk diffuse large B-cell lymphoma following front-line treatment with rituximab-supplemented, early-intensified with multiple autologous hematopoietic stem cell support: a multicenter study by GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi). Leukemia 2007; 21: 1802–1811.

8.Vitolo U, Chiappella A, Angelucci E et al. Dose-dense and high-dose chemotherapy plus rituximab with autologous stem cell transplantation for primary treatment of diffuse large B-cell lymphoma with a poor prognosis: a phase II multicenter study. Haematologica 2009; 94: 1250–1258.

9.Moser EC, Kluin-Nelemans HC, Carde P et al. Impact of involved field radiotherapy in partial response after doxorubicin-based chemotherapy for advanced aggressive non-Hodgkins lymphoma. Int

J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: 1168–1177.

10.Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235–242.

11.Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ Bcell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008; 9: 105–116.

12.Bonnet C, Fillet G, Mounier N et al. CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study of the Groupe dEtudes des Lymphomes de lAdulte. J Clin Oncol 2007; 25: 1–6.

13.Italiano A, Jardin F, Peyrade F et al. Adapted CHOP plus rituximab in nonHodgkins lymphoma in patients over 80 years old. Haematologica 2005; 90: 1281–1283.

14.Feugier P, Virion JM, Tilly H et al. Incidence and risk factors for central nervous system occurrence in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma: influence of rituximab. Ann Oncol 2004; 15: 129–133.

15.Boehme V, Schmitz N, Zeynalova S et al. CNS events in elderly patients with aggressive lymphoma treated with modern chemotherapy (CHOP-14) with or without rituximab: an analysis of patients treated in the RICOVER-60 trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Blood 2009; 113: 3896–3902.

16.Barosi G, Carella A, Lazzarino M et al. Italian Society of Experimental Hematology; Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Management of nodal diffuse large B-cell lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006; 91: 96–103.

17.Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M et al. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus highdose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet 2009; 374: 1512–1520.

18.Zucca E, Conconi A, Mughal TI et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 20–27.

-252-

19.Martelli M, Ferreri AJ, Johnson P. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 68: 256–263.

20.Armitage JO, Loberiza FR. Is there a place for routine imaging for patients in complete remission from aggressive lymphoma? Ann Oncol 2006; 17: 883–884.

21.Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 1995; 333: 1540–1545.

22.Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD et al. Rituximab and ICE as secondline therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B cell lymphoma. Blood 2004; 103: 3684–3688.

23.Khouri IF, Saliba RM, Hosing C et al. Concurrent administration of high-dose rituximab before and after autologous stem-cell transplantation for relapsed aggressive B-cell non-Hodgkins lymphomas. J Clin Oncol 2005; 23: 2240–2247.

24.Horwitz SM, Negrin RS, Blume KG et al. Rituximab as adjuvant to high-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood 2004; 103: 777–783.

25.Hagberg H, Gisselbrecht C. CORAL study group. Randomised phase III study of R-ICE versus R-DHAP in relapsed patients with CD20 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) followed by high-dose therapy and a second randomization to maintenance treatment with rituximab or not: an update of the CORAL study. Ann Oncol 2006; 17 (Suppl 4): 31–32.

26.El Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy. Ann Oncol 2007; 18: 1363–1368.

Утверждено группой по подготовке рекомендаций ESMO: февраль 2002 г. Обновленная версия: январь 2010 г.

Перевод с английского: к.м.н. Е. В. Чигринова

-253-

Клинические рекомендации ESMO

по диагностике, лечению и наблюдению при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ)

B. Eichhorst1, M. Hallek1 & M. Dreyling2

1Department of Internal Medicine I, University of Koln, Koln, Germany; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, Munich, Germany

Заболеваемость

•Хронический B-клеточный лимфоцитарный лейкоз (В-ХЛЛ) наиболее частый вид лейкоза среди населения западного полушария, показатель заболеваемости составляет 4 случая на 100 тыс. чел. в год. Заболеваемость возрастает почти до 30 случаев на 100 тыс. чел. в год в возрасте > 80 лет. Медиана возраста на момент диагностики составляет 69 лет; 14% пациентов моложе 55 лет.

Диагноз

•Диагноз В-ХЛЛ может быть поставлен на основании следующих критериев: диагноз В-ХЛЛ требует наличия ≥ 5000 B- лимфоцитов/мкл периферической крови на протяжении минимум 3-х месяцев. Клональность циркулирующих лимфоцитов должна быть подтверждена методом проточной цитофлоуриметрии.

•Клетки В-ХЛЛ, определяемые в мазках периферической крови имеют облик малых лимфоцитов — ядра содержат плотный глыбчатый хроматин, ядрышко не визуализируется, цитоплазма представлена узким ободком.

•Клетки В-ХЛЛ коэкспрессируют Т-клеточный антиген CD5 и поверхностные В-клеточные антигены CD19, CD20 и CD23. Уровень экспрессии поверхностных иммуноглобулинов, CD20 и CD79b лимфомными клетками ниже, по сравнению с нормальными В-лимфоцитами. Каждый лейкемический клон отлича-

ется экспрессией только одного вида легких цепей иммуноглобулиновкаппы (κ) или лямбды(λ).

•Для сравнения, клетки лимфомы зоны мантии, отличаясь также коэкспрессией CD5 и В-клеточных поверхностных антигенов, как правило не несут молекулу CD23. Дифференциальный диагноз должен быть также проведен с лимфомой маргинальной зоны и иммуноцитомой.

•В соответствии с определением, лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) характеризуется наличием лимфаденопатии и/или спленомегалии. Количество лимфоцитов в периферической крои не должно превышать 5х109/л. ЛМЛ имеют иммунофенотип, идентичный В-ХЛЛ. Диагноз ЛМЛ должен быть подтвержден морфологическим исследованием биопсии лимфоузла.

•План обследования пациента перед началом терапии должен содержать следующие обязательные пункты [III, B]:

анамнез и тщательный осмотр, включающий пальпацию всех групп периферических л/у;

развернутый анализ крови с подсчетом формулы;

-- биохимический анализ крови, включая уровень ЛДГ, билирубина и иммуноглобулинов сыворотки;

прямой антиглобулиновый тест;

определение инфекционного статуса, включая гепатиты В, С, цитомегаловирус и ВИЧ;

рентген грудной клетки;

УЗИ органов брюшной полости

-254-

•Проведение пунктов, представленных ниже, является желательным перед началом специфического лечения [III, B]:

Биопсия костного мозга не требуется для подтверждения диагноза. Биопсия КМ выполняется перед началом миелосупрессивной терапии или при возникновении цитопении неясного генеза;

Определение цитогенетических аномалий, в особенности делеции короткого плеча хромосомы 17 (del 17p) посредством флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) имеет значение для выбора терапии, поэтому исследование рекомендуется к проведению перед началом лечения.

Проведение КТ-исследования рекомендуется для оценки эффекта при проведении клинических исследований [III,C], но не для рутинной практики за рамками протоколов.

Стадирование и прогноз

•Медиана выживаемости от момента диагностирования варьирует от года до более 10 лет в зависимости от начальной стадии болезни. В настоящее время используются две системы клинического стадирования. В Европе в основном используются система стадирования по Binet, на основании которой выделяются 3 разные прогностические группы (таблица №1).

Таблица №1. Стадирование при ХЛЛ.

•C появлением новых терапевтических возможностей, наметилось улучшение показателей общей выживаемости пациентов с продвинутыми стадиями В-ХЛЛ.

•В настоящее время выделены факторы, позволяющие определять прогноз у пациентов уже на начальных стадиях. В-ХЛЛ с del(17p) (5-10% всех случаев) имеет наихудший прогноз и медиану выживаемости 2-3 года. Другой фактор плохого прогноза — del (11q), которая определяется примерно в 20% случаев. Негативное влияние del (11q) на прогноз может, однако, быть преодолено иммунохимиотерапией с применением флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба (FCR) (см. ниже).

-255-

•Мутация IGHV (генов, кодирующих вариабельные участки тяжелых цепей иммуноглобулинов) отсутствует примерно в половине случаев В-ХЛЛ. Эти пациенты отличаются достоверно менее продолжительной общей выживаемостью

икоротким временем до начала терапии.

•Экспрессия CD38 и ZAP70 коррелирует в определенной степени с мутационным статусом IGHV. В отличие от молекулярных аномалий, определяемых FISH, данные факторы, однако, не должны влиять на выбор терапии, поскольку их значение еще должно быть установлено в клинических исследованиях [III, C].

Лечение начальных стадий

•К начальным относятся бессимптомные А и В стадии по Binet и 0, I и II стадии по Rai.

•Стандартное лечение пациентов на ранних стадиях заболевания состоит в на- блюдательно-выжидательной стратегии («watch and wait») под контролем анализа крови и проведении осмотра пациента каждые 3-6 месяцев [I,А].

•Лечение должно быть начато при появлении признаков прогрессирования/активирования болезни, указанных ниже.

Лечение распространенных стадий заболевания (стадия по Binet А и В с симптомами активного процесса, Binet стадия С; стадия по Rai 0-II с симптомами, Rai стадии III-IV)

•Лечению подлежат пациенты при наличии следующих признаков активации болезни: выраженные В-симптомы, цитопения, не являющаяся следствием аутоиммунных нарушений; осложнения, вызванные увеличением лимфатических узлов и сплено/гепатомегалией, а также больные с аутоиммунными анемией и тромбоцитопенией, плохо поддающимися терапии стероидами [I,A].

•Соматическая сохранность и отсутствие тяжелой сопутствующей патологии должно лежать в основе выбора терапии.

•Для начальной терапии соматически сохранных больных (физически активны, без серьезной сопутствующей патологии, с сохранной почечной функцией) терапией выбора служит схема FCR. Данный режим считается стандартом первой линии, поскольку, как было показано недавно, существенно влияет на улучшение показателей выживаемости [II,A]. Для соматически отягощенных пациентов, терапия хлорамбуцилом в первой линии остается стандартом лечения [II, B]. Альтернативой могут служить режимы на основании пуриновых аналогов в редуцированных дозах [III, B] или бендамустин [II, B]

•Пациенты носители делеции 17р часто оказываются резистентны к стандартным режимам химиотерапии (монотерапии флударабином или комбинации FC). Введение в практику химиоиммунотерапии (FCR), также не повлияло на показатель безрецидивной выживаемости, которая остается непродолжительной. Таким образом, при наличии del(17p) должна быть предложена трансплантация аллогенных стволовых клеток в первой линии в рамках протоколов клинических исследований [III, B].

Вторая линия химиотерапии

•Первая линия терапии может быть проведена повторно, если рецидив или прогрессирование развились более чем через 12 месяцев от начального лечения или спустя 24 месяца после иммунохимиотерапии [III, B].

•Если рецидив развился в течение 12 месяцев от начального лечения или в течении 24-х месяцев после иммунохимиотерапии, а также при отсутствии эффекта от терапии первой линии, рекомендовано использование следующих препаратов и/или комбинированных схем:

-256-

Алемтузумаб-содержащие режимы с последующей аллогенной трансплантацией для соматически сохранных пациентов

FCR для пациентов резистентных или в рецидиве после терапии первой линии

Алемтузумаб или бендармустин–содержащие режимы для соматически сохранных пациентов при отсутствии del(17p). В данной группе также возможна попытка применения офатумомаба или ритуксимаба в высоких дозах в сочетании со стероидами

Алемтузумаб для пациентовносителей del(17p).

•Для достижения лучшего эффекта у пациентов с большой опухолевой массой, алемтузумаб может быть комбинирован с флударабином или стероидами.

•Аллогенная трансплантация стволовых клеток является единственным методом излечения больных группы высокого риска (наличие del (17p) или del (11q)), а также во всех случаях рефрактерного течения болезни.

•Аутологичная трансплантация стволовых клеток не показала преимущества в сравнении с современной иммунохимиотерапией и не должна более рассматриваться как терапевтическая опция при В-ХЛЛ [III, B].

•Примерно в 10% случаев (3-16%) В-ХЛЛ развивается Синдром Рихтера, который представляет собой трансформацию в крупноклеточную лимфому, Лимфому Ходжкина или пролимфоцитарную лейкоз (ПЛЛ)***. Прогноз при Синдроме Рихтера, также как и при В-ПЛЛ очень плохой. Полихимиотерапия в сочетании с моноклональными антителами может быть предметом выбора, однако лечение, как правило, не приводит к получению длительных ремиссий.

•Аллогенная трансплантация представляет собой экспериментальный подход, который, однако, может быть использован у соматически сохранных пациентов с Синдромом Рихтера.

***Синдром Рихтера представляет собой исключительно трансформацию В-ХЛЛ в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому (прим. переводчика).

Оценка эффекта

•Оценка эффекта лечения основана на контроле клинического анализа крови и тщательного осмотра пациента.

•Исследование костного мозга показано только при достижении полной гематологической ремиссии.

•Проведение рентгенологического исследования органов грудной клетки, ультразвукового исследования или компьютерной томографии органов брюшной полости для оценки эффекта проведенной терапии показано только в случае наличия регистрации изменений теми же методами перед началом лечения [V,D]. Определение минимальной резидуальной болезни (MRD) при помощи 4-х цветной проточной цитофлоуриметрии имеет прогностическое значение для длительности ремиссии. Пациенты с негативной MRD по окончании терапии обладают достоверно более длительной продолжительностью ответа. Клиническое значение негативной MRD однако до конца не ясно, поэтому анализ MRD имеет значение только в рамках клинических исследований, но не в рутинной практике.

Наблюдение

•Наблюдение пациентов при отсутствии симптомов заболевания должно включать клинический анализ крови каждые 3-6 месяцев и тщательный регулярный осмотр лимфоузлов, печени и селезенки.

•Особое внимание следует уделять появлению аутоиммунных цитопений (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения), встречающихся у 10-15% больных В-ХЛЛ.

-257-

Литература

1.Ries La EMP, Kosary CL, Hankey BF et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2002. Bethesda, MD: National Cancer Institute 2005 based on November 2004 SEER data submission. Report No.: http: // seer.cancer.gov/csr/1975_2002/.

2.Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111: 5446–5456.

3.Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48: 198–206.

4.Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 1910–1916.

5.Dighiero G, Maloum K, Desablens B et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998; 338: 1506–1514.

6.Tam CS, OBrien S, Wierda W et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112: 975–980.

7.Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink A et al. First-line treatment with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) improves overall survival (OS) in previously untreated patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of a randomized phase III trial on behalf of an international group of investigators and the German CLL Study Group. Blood 2009; 114: Abstr 535.

8.Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 885–891.

9.Robak T, Moiseev S, Dmoszynska A et al. Rituximab, fludarabine, and cyclophosphamide (R-FC) prolongs progression free survival in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) compared with FC alone: final results from the International Randomized phase III REACH trial. Blood 2008; 112: Abstr LBA-1.

10.Knauf W, Lissichkov T, Aldaoud A et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27: 4378–4384.

11.Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25: 5616–5623.

12.Dreger P, Corradini P, Kimby E et al. on behalf of the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21: 12–17.

Утверждено группой по подготовке рекомендаций ESMO: август 2003 г. Обновленная версия: февраль 2009 г.

Перевод с английского: к.м.н. Е. В. Чигринова

-258-

Острые миелобоастные лейкозы и миелодисплатические синдромы у взрослых: клинические рекомендации ESMO

по диагностике, лечению и наблюдению

M. Fey1& M. Dreyling2

1Department of Medical Oncology, Inselspital and University of Bern, Bern, Switzerland; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, Munich, Germany

Заболеваемость

•В Европе заболеваемость взрослых острыми миелобластными лейкозами (ОМЛ) составляет 5-8/100 тыс. случаев и миелодисплатическими синдромами (МДС) 4-5 случаев на 100 тыс. в год. В возрастной группе старше 60 лет заболеваемость ОМЛ и МДС существенно возрастает, составляя уже 40-60 вновь диагностированных случаев МДС на 100 тыс. населения в год. Смертность от ОМЛ составляет 4-6 случаев на 100 тыс. ежегодно.

Диагноз

•Диагноз ОМЛ и МДС базируется на основании исследования образцов периферической крови (ПК) и костного мозга (КМ). Анализ должен включать

•морфологическое, цитохимическое, иммунофенотипическое (более важное для ОМЛ, чем для МДС), цитогенетическое и молекулярное исследования.

•Исторически подразделяемые на варианты в соответствии с описательной Франко-Американо- Британской (FAB) классификацией ОМС и МДС, в настоящее время классифицируется на основании критериев, приведенных в классификации ВОЗ, впервые изданной в 2001 году и переработанной в 2008.

•Современный единый диагностический алгоритм, разработанный для ОМЛ и МДС, помимо морфологии включает данные генетики, иммунофенотипа и клиническую информацию, необходимые для выделения подтипов с разным клиническим течением. Термин «миелоидный» в классификации ВОЗ относится ко всем клеткам, принадлежащим к гранулоцитарному, гранулоцитарно/макрофагальному и эритроидному росткам. Разделение на ОМЛ и МДС осуществляется в соответствии с процентом бластных клеток: процент, превышающий 20% в ПК или КМ, будет свидетельствовать в пользу диагноза ОМЛ, появившегося либо de novo, либо вследствие прогрессии предсуществовавшего МДС.

•Бластные клетки считаются таковыми в соответствии с критериями, недавно приведенными Международной Рабочей Группы по морфологии МДС (Working Group on Morphology of MDS). В отличие от ОМЛ МДС может представлять собой диагностическую сложность, особенно в случаях с нормальным процентом бластных клеток и неоднозначной морфологической картиной.

•К “минимальным” диагностическим критериям МДС относятся наличие соответствующих клинических симптомов, отчетливая дисплазия ≥ 10% клеток миелоидного ростка в КМ, при этом должно быть исключено воздействие агентов провоцирующих вторичную дисплазию. При отсутствии четких морфологических признаков дисплазии, диагноз МДС может быть установлен только на основании обнаружения одной из характерных цитогенетических аномалий.

•Диагноз МДС не может быть установлен на основании исследования иммунофенотипа методом проточной цитофлоуриметрии, при отсутствии характерных морфологических или цитогенетических признаков. В некоторых случа-

-259-

ях рекомендуется наблюдение с регулярным повторяющимся исследованием морфологии и кариотипа в течении как минимум нескольких месяцев.

•Пациенты потенциально подходящие для проведения аллогенной трансплантации (АллоТСК) и их родственники первого порядка (при наличии) должны быть HLA типированы уже во время постановки диагноза. В случаях ОМЛ высокого риска (при наличии неблагоприятных аномалий кариотипа), всегда подразумевается АллоТСК, как метод лечения, поэтому поиск совместимых неродственных доноров должен быть начат как можно раньше.

Факторы риска и прогноза

•Возраст, исходное количество лейкоцитов и наличие сопутствующей патологии являются важными факторами риска при ОМЛ, в то время как прогноз зависит главным образом от принадлежности болезни к определенному подтипу.

•Морфологические характеристики сохраняют свое значение для классификации МДС и выделения таких категорий как рефрактерная анемия с или без наличия кольцевидных сидеробластов или рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией. Вторичный по отношению к МДС ОМЛ, обладает наихудшим прогнозом.

•Стратификация пациентов на основании присутствия тех или иных молекулярногенетических дефектов лежит в основе планирования терапевтической тактики для МДС и ОМЛ.

Кариотипирование/цитогенетика

•Подварианты ОМЛ с наиболее благоприятным течением несут следующие виды хромосомных аберраций: t (15;17)(q22;q12) (промиелоцитарный ОПЛ); t (8;21)(q22;q22) и inv (16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22) (в основном миеломоноцитарный ОМЛ с преобладанием эозинофилов в КМ). Пациенты с нормальным кариотипом ОМЛ относятся к группе промежуточного прогноза, а наличие комплексных аномалий кариотипа и/или хромосомных моносомий характеризует группу ОМЛ наихудшего течения.

•Что касается МДС, то наличие частичной потери хромосомного материала 5q (5q синдром) или делеция хромосомы Y определяют группу наилучшего прогноза, в то время как комплексные аномалии кариотипа и/или моносомии всех хромосом, кроме 5q- и Y- выделяют случаи с наихудшим течением.

•Широко применяющаяся Международная Система Факторов Прогноза

•(International Scoring System, IPSS) при МДС, была недавно дополнена фактором потребности пациентов в трансфузионной терапии и была переименована во Всемирную Систему Факторов Прогноза (World Prognostic Scoring System, WPSS). Также, были разработаны или находятся в стадии разработок другие прогностические системы для МДС.

Молекулярная генетика

•Хромосомные транслокации, определяющие группу хорошего прогноза при ОМЛ могут быть с легкостью определены методами молекулярной диагностики (FISH или PCR), которые являясь более быстрыми в исполнении, превосходят классическую цитогенетику и рекомендуются к применению. При цитогенетически нормальном ОМЛ, мутации в генах FLT3, NPM1, CEBPaльфа служат важными дополнительными факторами прогноза. Одиночные мутации в NPM1 или CEBP-aльфа при отсутствии других кариотипических аномалий, определяют благоприятный прогноз, в то время как любая одиночная или сочетанная с другими аномалиями кариотипа или аномалиями генов NPM1 и CEBP-aльфа мутация гена FLT3 в любом случае свидетельствует о плохом прогнозе.

-260-