5 курс / Онкология / Минимальные_клинические_рекомендации_Европейского_Общества_Медицинской

Лечение рецидива или персистирующих форм заболевания

•Пациентам с признаками персистирования заболевания, или тем, у которых со временем выявлено повышение уровня ТГ плазмы крови, необходима инструментальной визуализация и подтверждение локализации рецидива. Такие пациенты нуждаются в соответствующем лечении, включая радиотерапию 131I.

•В этой группе: 5-10% — пациенты с локальными или дистанционными метастазами, выявленными на момент постановки диагноза и 5-10% — пациенты с рецидивом заболевания, возникшим в процессе наблюдения.

•При проведении адекватного лечения 2/3 пациентов с локальными проялвениями заболевания и 1/3 пациентов с метастатическим процессом могут достигнуть полной ремиссии.

•Лечение локального регионального рецидива основано на комбинировании операции и лучевой терапии [III, B]. Дистанционная лучевая терапия показана

втех случаях, когда не возможно выполнение радикальной операции в оптимальном объеме, или когда опухоль не накапливает радиоактивный йод.

•Отдаленный метастазы могут быть успешно пролечены, если они: накапливают радиоактивный йод, локализованные в легких маленькие очаги (не видимые на рентгенограмме). На макро узлы в легких может быть так же оказано успешное воздействие радиотерапии 131I, но частота полного излечения очень низка [III, B]. Костные метастазы имеют наихудший прогноз даже в случае агрессивного лечения комбинацией радио-йод терапии и дистанционной лучевой терапии. Метастазы в головной мозг встречаются сравнительно редко и, обычно, обусловливают плохой прогноз. Хирургическая резекция и/или дистанционная лучевая терапия представляют собой единственный вариант лечебной тактики при метастатическом поражении головного мозга.

•Химиотерапия показана пациентам с прогрессированием заболевания, у которых другие методы лечения оказались не эффективными. Результаты паллиативной химиотерапии, как правило, неутешительные.

•Таргетная терапия — новая эра в лечении онкологических заболеваний — и

вчастности — многообещающая альтернатива при рецидиве рака щитовидной железы. Таргетная терапия направлена на ингибирование специфических молекулярных мишеней играющих важную роль в процессах опухолевого роста и прогрессирования. Наиболее распространенной мишенью для таргетной терапии является RET протоонкоген — тирозин-киназный рецептор, повышенная экспрессия которого отмечается приблизительно в 30-40% случаев папиллярной карциномы щитовидной железы и, в большинстве случаев, при медуллярном раке щитовидной железы. Некоторые таргетные препараты уже проходят II и III фазы клинических исследований, промежуточные результаты которых многообещающие [II,C].

Наблюдение

•Цель наблюдения — раннее выявление и лечение персистирования, регионального рецидива или прогрессирования заболевания (метастатической болезни). Большинство локальных рецидивов развивается и выявляется в первые три года после постановки диагноза. Хотя, в редких случаях, локальный или отдаленный рецидив заболевания может развиться и в более поздние сроки наблюдения, даже спустя 20 лет после первичного лечения.

•В течение 2-3 месяцев после первичного лечения должны проводиться функциональные тесты щитовидной железы (исследование уровня свободного T3, свободного T4, ТТГ) для оценки адекватности супрессивной терапии ЛТ4.

•В течение 6-12 месяцев наблюдение направлено на подтверждение клинически полной ремиссии. Пациенты подвергаются физикальному осмотру, УЗИ области шеи, оценке уровня ТГ плазмы крови на фоне стимуляции рчТТГ, с вы-

-331-

полнением (или без) радиоизотопного сканирования всего тела. В этот период большинство (около 80%) пациентов будет из группы низкого риска, будет отмечена нормальная УЗИ-картина и субклинический (<1.0 нг/мл) уровень ТГ плазмы крови на фоне стимуляции рчТТГ, отсутствие сывороточных антител к тироглобулину. Проведение радиоизотопного сканирования в этой группе пациентов не добавило какой-либо диагностической значимости и может быть исключено из плана обследования.

•Пациенты низкой группы риска могут считаться полностью излеченными. Частота поздних рецидивов в этой группе очень низка (<1.0% за 10 лет).

•У пациентов с ремиссией заболевания супрессивная терапия может быть переведена на заместительную терапию ЛТ4, с поддержанием целевого уровня ТТГ плазмы крови в пределах нормальных показателей. Последующее наблюдение за этими пациентами должно включать ежегодный физикальный осмотр, определение уровня ТТГ плазмы крови на фоне заместительной терапии ЛТ4, ультразвуковое исследование области шеи.

•Проведение повторного теста рчТТГ-тироглобулин в процессе последующего обследования является спорным вопросом. По данным литературы, добавочный рчТТГ-стимулирующий тест имеет незначительную клиническую значимость в случаях, когда нет никаких биохимических (неопределяемый основной и стимулированный уровень плазменного ТГ) или клинических (визуальных) признаков заболевания на момент проведения первого рчТТГ-ТГ теста [II, B].

•В последнее время становятся доступными новые методы определения сывороточного уровня ТГ с функциональной чувствительностью <0.1 нг/мл. По данным многих авторов, в случае не измеряемого уровня ТГ плазмы крови (<0.1 нг/мл) и проведении повторного исследования с помощью ультра чувствительного анализа, можно выявить повышение уровня ТГ, так же как и при его стимуляции. Таким образом, авторы рекомендуют отказаться от проведения стимулирующих ТГ тестов. Лимитирующим фактором широкого распространения новых ультра чувствительных методик является их дороговизна, при низкой специфичности.

Литература

1.Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58: 71–96.

2.Leenhardt L, Bernier MO, Boin-Pineau MH et al. Advances in diagnostic practices affect thyroid cancer incidence in France. Eur J Endocrinol 2004; 150: 133–139.

3.Levi F, Randimbison L, Te VC et al. Thyroid cancer in Vaud, Switzerland: an update. Thyroid 2002; 12: 163–168.

4.Pacini F, Burroni L, Ciuoli C et al. Management of thyroid nodules: a clinicopathological evidencebased approach. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31: 1443–1449.

5.Cap J, Ryska A, Rehorkova P et al. Sensitivity and specificity of the fine needle aspiration biopsy of the thyroid: clinical point of view. Clin Endocrinol 1999; 51: 509–515.

6.Pacini F, Schlumberger M, Dralle H et al. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006; 154: 787–803.

7.Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR et al. The American Thyroid Association Guidelines Taskforce Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2006; 16: 109–142.

8.Elisei R, Bottici V, Luchetti F et al. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 163–168.

9.Pacini F, Ladenson PW, Schlumberger M et al. Radioiodine ablation of thyroid remnants after preparation with recombinant human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an international, randomized, controlled study. J Clin Endocrinol 2006; 91: 926–932.

10.Pilli T, Brianzoni E, Capoccetti F et al. A comparison of 1850 (50 mCi) and 3700 MBq (100 mCi) 131-io- dine administered doses for recombinant thyrotropinstimulated postoperative thyroid remnant ablation in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3542–3546.

11.Wittekind C, Compton CC, Greene FL et al. TNM residual tumor classification revisited. Cancer 2002; 94: 2511–2516.

-332-

12.Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 1994; 97: 418–428.

13.Schlumberger M, Borget I, De Pouvourville G et al. Recombinant human thyroidstimulating hormone: use in papillary and follicular thyroid cancer. Horm Res 2007; 67 (Suppl 1): 132–142.

14.Pacini F, Capezzone M, Elisei R et al. Diagnostic 131-iodine whole-body scan may be avoided in thyroid cancer patients who have undetectable stimulated serum Tg levels after initial treatment. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1499–1501.

15.Cailleux AF, Baudin E, Travagli JP et al. Is diagnostic iodine-131 scanning useful after total thyroid ablation for differentiated thyroid cancer? J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 175–178.

16.Biondi B, Filetti S, Schlumberger M. Thyroid-hormone therapy and thyroid cancer: a reassessment. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2005; 1: 32–40.

17.Kloos RT, Mazzaferri EL. A single recombinant human thyrotropin-stimulated serum thyroglobulin measurement predicts differentiated thyroid carcinoma metastases three to five years later. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5047–5057.

18.Castagna MG, Brilli L, Pilli T et al. Limited value of repeat recombinant human thyrotropin (rhTSH)- stimulated thyroglobulin testing in differentiated thyroid carcinoma patients with previous negative rhTSH-stimulated thyroglobulin and undetectable basal serum thyroglobulin levels. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 76–81.

19.Iervasi A, Iervasi G, Ferdeghini M et al. Clinical relevance of highly sensitive Tg assay in monitoring patients treated for differentiated thyroid cancer. Clin Endocrinol 2007; 67: 434–441.

20.Smallridge RC, Meek SE, Morgan MA et al. Monitoring thyroglobulin in a sensitive immunoassay has comparable sensitivity to recombinant human TSHstimulated thyroglobulin in follow-up of thyroid cancer patients. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 82–87.

21.Schlumberger M, Hitzel A, Toubert ME et al. Comparison of seven serum thyroglobulin assays in the follow-up of papillary and follicular thyroid cancer patients. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2487–2495.

22.Pacini F, Cetani F, Miccoli P et al. Outcome of 309 patients with metastatic differentiated thyroid carcinoma treated with radioiodine. World J Surg 1994; 18: 600–604.

23.Durante C, Haddy N, Baudin E et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2892–2899.

24.Pennell NA, Daniels GH, Haddad RI et al. A phase II study of gefitinib in patients with advanced thyroid cancer. Thyroid 2008; 18: 317–323.

25.Sherman SI, Schlumberger M, Doz J et al. Initial results from a phase II trial of motesanib diphosphote (AMG 706) in patients with differentiated thyroid cancer. Forty-third Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO 2007), June 1–4, Chicago, IL.

26.Wells SA, Gosnell JE, Gagel RF et al. Vandetanib in metastatic hereditary medullary thyroid cancer: follow-up results of an open-label phase III trial. Fortythird Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO 2007),June 1–4, Chicago, IL (Abstr 6018).

Утверждено группой по подготовке рекомендаций ESMO: февраль 2002 г. Обновленная версия: октябрь 2008 г.

Перевод с английского: д-р С. Сомасундарам

-333-

Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению

при нейроэндокринных опухолях легких и тимуса

K. öberg1, P. Hellman2, D. Kwekkeboom3 & S. Jelic4

1Department of Endocrine Oncology, University Hospital;

2Department of Surgery, University Hospital, Uppsala, Sweden;

3Department of Nuclear Medicine, Erasmus University, Rotterdam, Netherlands; 4Internal Medicine Service, Institute of Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia

Заболеваемость

•Ежегодная заболеваемость типичными и атипичными карциноидными опухолями легких составляет 0,6/100 тыс. чел. в год, а стандартизованный показатель заболеваемости опухолями тимуса — 0,01/100 тыс.чел. в год. 25% всех карциноидных опухолей локализуются в дыхательных путях. Карциноиды легких составляют 1-2% от всех опухолей легких. Карциноидные опухоли легких и тимуса могут являться составной частью сложного синдрома множественной нейроэндокринной неоплазии I типа (MEN-1).

Диагноз

•Около 70% всех карциноидов локализуются в главных бронхах и 1/3 в периферических отделах легких. Чаще всего они развиваются в правом легком, преимущественно в средней доле. У 92% пациентов в клинической картине имеются кровохарканье, кашель, рецидивирующая легочная инфекция, лихорадка, дискомфорт в груди и локализованные хрипы.

•У пациентов с карциноидами легких и тимуса карциноидный синдром встречается очень редко, до 2%. Серотонин является наиболее часто определяемым пептидом, вызывающим карциноидный синдром. Порой, карциноидный криз может случиться у изначально бессимптомных пациентов после бронхоскопической биопсии или хирургической манипуляции. Приблизительно у 2% пациентов с карциноидами легких и тимуса есть синдром Кушинга, обусловленный эктопической выработкой адренокортикотропного гормона (АКТГ).

•Диагностические процедуры включают в себя рентгенограмму органов грудной клетки, компьютерную томографию, бронхоскопию, в отдельных случаях сцинтиграфию с использованием изотопов к рецепторам соматостатина, в то время как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с флюородеоксиглюкозой (ФДГ) часто дает ложно — отрицательные результаты и не рекомендована к использованию.

•Диагноз устанавливается на основании гистологического исследования и определения нейроэндокринных маркеров иммуногистохимическими методами. Для диагностики опухолей тимуса может потребоваться торакотомия. При легочной локализации у пациентов с центрально расположенными карциноидами во время бронхоскопического исследования выполняется биопсия. Использование ригидного бронхоскопа имеет преимущество в заборе большего объема материала, более достоверного для исследования. Для снижения риска кровотечения перед выполнением биопсии через бронхоскоп вводят раствор эпинефрина. “Brush” цитология не имеет значения для диагностики нейроэндокринных опухолей.

•Гистологическая классификация нейроэндокринных опухолей легкого:

-334-

типичный карциноид, характеризующийся высокой степенью дифференцировки и низким митотическим индексом.

атипичный карциноид, характеризующийся более высоким митотическим индексом, меньше 10/10HPF, и отдельными участками очагового некроза.

Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, которую бывает сложно отличить от атипичного карциноида; характеризуется большим митотическим индексом (>10/10HPF) и более распространенными некрозами.

Мелкоклеточный рак легких (МКРЛ) — самая низкодифференцированная нейроэндокринная опухоль легких, называемая также классической “овсяноклеточной карциномой”. Митотический индекс очень высокий (больше 80/10 HPF) с обширными зонами некроза. МКРЛ рассматривается в отдельной главе Клинических рекомендаций ESMO.

•Как типичный, так и атипичный карциноиды легких могут экспрессировать нейроэндокринные маркеры, выявляемые иммуногистохимическими методами (хромогранин-А, синаптофизин и нейронспецифическая энолаза) и рецепторы к соматостатину. Тоже касается карциноидов тимуса, которые экспрессируют нейронспецифическую энолазу в 73%, соматостатин в 36% и АКТГ в 27% случаев. Крупноклеточная карцинома и мелкоклеточный рак легких мало экспрессируют синаптофизин и нейронспецифическая энолазу и редко экспрессируют хромогранин-А. При последних двух гистологических вариантах также обнаруживаются мутации хромосомы p53.

•Нейроэндокринные опухоли тимуса могут иметь разные степени дифференцировки от типичного высоко дифференцированного карциноида до мелкоклеточного рака.

Стадирование и факторы риска

•Для нейроэндокринных опухолей легких не существует какого-либо особого стадирования по системе TNM. TNM стадирование осуществляется по критериям, применимым к немелкоклеточному раку легких. Классификация по системе TNM и стадирование карциноидов тимуса следует общим правилам, применимым к опухолям тимуса, и представлена в таблице №1.

•Рентгенограмма органов грудной клетки позволяет предположить диагноз, но лучшими методами для диагностики нейроэндокринных опухолей легких являются КТ и бронхоскопия с ультрасонографией и биопсией [III, B].

•В связи с тем, что 80% типичных карциноидов легких экспрессируют рецепторы соматостатина, сцинтиграфия с использованием изотопов к рецепторам соматостатина может быть высоко информативной [III, B].

•Для выявления первичных очагов и метастазов карциноидов тимуса рекомендуется выполнять КТ или МРТ с внутривенным контрастированием.

•Сцинтиграфия с использованием изотопов к рецепторам соматостатина является дополнительным методом.

•Биохимические показатели зависят от гистологического типа нейроэндокринной опухоли легких. Типичный карциноид характеризуется повышенным уровнем хромогранина-A [III, B] в плазме крови. При наличии симптомов, обусловленных гормональной активностью, может отмечаться повышение уровня АКТГ в плазме, соматолиберина, инсулиноподобного фактора роста, 5-гидрок- сиуксусной кислоты или метаболитов гистамина, а также уровня кортизола в моче [III, B]. Биохимический профиль карциноида тимуса обычно похож на профиль при карциноидной опухоли легких.

•Типичный карциноид — вяло текущая опухоль с низкой вероятностью возникновения рецидива. После радикального удаления метастазы возникают редко (7% случаев). 5-летняя выживаемость составляет 80%, в то время как уровень 5-летней выживаемости при атипичном карциноиде составляет 60%.

-335-

•Как крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, так и МКРЛ характеризуются плохим прогнозом с 5-летним уровнем выживаемости меньше 10 %.

•Карциноиды тимуса, при большей выживаемости в отдельных случаях, имеют низкий процент излечиваемости (в среднем 10-15%); поэтому в целом имеют общий прогноз хуже, чем карциноиды легких.

Лечение

Локализованные опухоли

•Хирургический метод является основным методом лечения всех локализованных типичных и атипичных карциноидов, как легких, так и тимуса с уровнем 5-летней выживаемости от 80 до 100%. Оперативное вмешательство не является ведущим при крупноклеточной карциноме и МКРЛ, за исключением опухолей небольшого размера, например при T1-2 N0; гистологическая верификация периферически расположенных опухолей небольшого размера позволяет их радикально удалить.

•Хирургический доступ зависит от размера, локализации и типа ткани. Удаление пристеночного типичного карциноида легких можно выполнить бронхоскопическим методом (когда бронхоскопия должна выполняться под контролем КТ), который может привести к полному излечению значительного количества пациентов. Опухоли, не соответствующие критериям эндобронхиальной резекции, можно удалить методами краевой резекции легкого, сегментэктомии, лобэктомии или пневмонэктомии.

•При локализованных формах [III, B] возможно дистанционное облучение очага, особенно если не планируется проведение хирургического вмешательства. Эндобронхиальное лазерное лечение, хоть и не является патогенетическим, можно использовать в определенных случаях для лечения обструкции дыхательных путей.

Метастатические и рецидивные опухоли

•Стандартным методом лечения метастатических карциноидов легких и тимуса является химиотерапия в сочетании с хирургией, когда это возможно, хотя существующие режимы химиотерапии являются гораздо менее эффективными. Химиотерапия МКРЛ, являющегося чувствительным к химиопрепаратам, но не излечиваемым, обсуждена в соответствующих разделах. В случае симптомных гормонопродуцирующих низкодифференцированных опухолей [III, B] возможно применение аналогов соматостатина и альфа-интерферона.

•При гормонально-неактивных опухолях целесообразность применения аналогов соматостатина находится под вопросом. При высоком уровне экспрессии рецепторов соматостатина клетками опухоли одним из возможных методов лечения является лучевая терапия [III, B].

•Оптимальными режимами химиотерапии типичного и атипичного карциноидов и крупноклеточной нейроэндокринной карциномы являются комбинация 5 ФУ и альфа-интерферона; комбинации на основе стрептозооцина; химиотерапия, включающая этопозид/цисплатин или химиотерапия, включающая циклофосфамид, доксорубицин и винкристин. В целом, результаты химиотерапевтического лечения сомнительны, и данные по выживаемости следует интепретировать с осторожностью.

•Метастатическое заболевание с клиническими проявлениями требует паллиативной терапии с использованием таких способов лечения как эмболизация метастазов в печени и лучевая терапия метастазов в головной мозг и кости.

-336-

Наблюдение

•После радикального хирургического лечения больные с типичным и атипичным карциноидом должны наблюдаться ежегодно в течение 10 лет [III,C] с целью выявления возможных рецидивов в зоне хирургического вмешательства.

•Каждые 3-6 месяцев следует определять уровень биохимических маркеров, таких как хромогранин-А (в случае, когда они изначально были повышены); КТ или МРТ следует повторять ежегодно.

•Пациенты с метастазами или рецидивом опухоли должны обследоваться во время проведения химио- и биотерапии чаще, каждые 3 месяца, с мониторингом (предпочтительно КТ) и определением уровня биологических маркеров с целью оценки результатов проведенного лечения.

Таблица №1. Классификация TNM и стадирование злокачественных опухолей тимуса.

Литература

1.Yao JC, Hassan M, Phan A et al. One hundred years after carcinoid epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26: 3063–3072.

2.Skuladottir H, Hirsch FR, Hansen HH, Olsen JH. Pulmonary neuroendocrine tumors: incidence and prognosis of histological subtypes: a population-based study in Denmark. Lung Cancer 2002; 37: 127–135.

3.Moran CA, Suster S. Neuroendocrine carcinomas (carcinoid tumor) of the thymus. A clinicopathologic analysis of 80 cases. Am J Clin Pathol 2000; 114: 100–110.

4.Travis WD. Neuroendocrine lung tumors. Path Case Rev 2006; II: 235–242. 5.

5.Moran CA, Suster S, Coppola D, Wick MR. Neuroendocrine carcinomas of the lung: a critical analysis.

-337-

Am J Clin Pathol 2009; 131: 206–221.

6.Travis WD, Giroux DJ, Chansky K et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the inclusion of broncho-pulmonary carcinoid tumors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2008; 3: 1213–1223.

7.Travis WD, Rush W, Flieder DB et al. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am J Surg Pathol 1998; 22: 934–944.

8.Granberg D, Wilander E, Oberg K, Skogseid B. Prognostic markers in patients with typical bronchial carcinoid tumors. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3425–3430.

9.Jeung MY, Gasser B, Gangi A et al. Bronchial carcinoid tumors of the thorax: spectrum of radiologic findings. Radiographics 2002; 22: 351–365.

10.Daddi N, Ferolla P, Urbani M et al. Surgical treatment of neuroendocrine tumors of the lung. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 26: 813–817.

11.Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours. Ann Oncol 2001; 12 (Suppl 2): S111–S114.

12.Granberg D, Oberg K. Neuroendocrine tumours. Update Cancer Therapeut 2006; 1: 75–84.

13.Van Essen M, Krenning EP, Kam BL et al. Peptide-receptor radionuclide therapy for endocrine tumors. Nat Rev Endocrinol 2009; 5: 382–393.

14.Van Essen M, Krenning EP, Bakker WH et al. Peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-oc- treotate in patients with foregut carcinoid tumours of bronchial, gastric and thymic origin. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: 1219–1227.

Утверждено группой по подготовке рекомендаций ESMO: август 2007 г. Обновленная версия: февраль 2010 г.

Перевод с английского: А. Д. Петрова

-338-

Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению

при нейроэндокринных гастроэнтеропанкреатических опухолях

K. Oberg1, G. A Kerstrоm2, G. Rindi3 & S. Jelic4

1Department of Endocrine Oncology, University Hospital, Uppsala, Sweden;

2Department of Surgery, University Hospital, Uppsala, Sweden; 3Institute of Pathology, U.C.S.C. Policlinico A. Gemelli, Rome, Italy;

4Internal Medicine Service, Institute of Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia

Заболеваемость

•Нейроэндокринные гастроэнтеропанкреатические опухоли (ГЭП-НЭО) представляют собой разнородную группу опухолей, происходящих из нейроэндокринных клеток эмбриональной кишечной трубки, с наиболее частой локализацией первичного очага в слизистой оболочке желудка, тонком и толстом кишечнике, прямой кишке или поджелудочной железе.

•Показатель заболеваемости значительно увеличился в течение последнего года – от 3,0 случаев на 100 тыс. человек в год до 5,25 случаев на 100 тыс. человек в год. Распространенность в настоящее время составляет 35 на 100 тыс. человек в год. Последний анализ базы данных SEER США (Surveillance, Epidemiology and End Results — выживаемость, эпидемиология и окончательные результаты) свидетельствует о показателе заболеваемости нейроэндокринными опухолями тонкой кишки (так называемые классические карциноиды) 0,95 на 100 тыс. человек в год, прямой кишки — 0,86 на 100 тыс. человек в год, поджелудочной железы — 0,32 на 100 тыс. человек в год и желудка — 0,30 на 100 тыс. человек в год.

•Нейроэндокринные ГЭП опухоли могут развиться в любом возрасте, но наибольшая частота возникновения заболевания наблюдается после 50 лет. Исключение составляют карциноиды червеобразного отростка, которые чаще возникают в возрасте ~ 40 лет. Показатель общей заболеваемости нейроэндокринными опухолями у мужчин (5,35) несколько выше, чем у женщин (4,76).

•У пациентов с наследственным синдромом множественных эндокринных неоплазий I типа (MEN-I) или болезнью von Hippel-Lindau (VHL), нейроэндокринные ГЭП опухоли могут клинически манифестировать на 15 лет раньше, чем у больных спорадической формой данного вида опухолей.

Диагноз

•Пациенты с клиническими симптомами, характерными для нейроэндокринных ГЭП опухолей, должны быть направлены в специализированный в этой области центр. Гистологический диагноз ставится на основании образцов тканей, полученных из метастатических очагов при эндоскопической биопсии, путем открытого оперативного вмешательства или при трепан-биопсии.

•Несмотря на то, что семейство нейроэндокринных НЭ-ГЭП опухолей представляет собой разнородную группу, все они имеют общие гистохимические черты и иммунореактивность c так называемыми «пан-нейроэндокринными» маркерами, включая хромогранин-А и синаптофизин. Пролиферативный потенциал необходимо определять при помощи окрашивания на маркер пролиферации Ki-67 (MIB-I).

-339-

•В зависимости от клинических симптомов можно обнаружить специфические гормональные маркеры в образцах ткани. Но нужно помнить, что экспрессия гормонов и аминов в тканях не всегда коррелирует с уровнем их циркуляции

вкрови. Всем пациентам необходимо определять в плазме уровень основного опухолевого гормона хромогранина А. Помимо этого в зависимости от клинических симптомов нужно исследовать другие маркеры: например, 5-гидрокси- индолуксусную кислоту в моче при карциноидном синдроме, гастрин при синдроме Золлингера-Эллисона и инсулин/проинсулин при гипогликемическом синдроме. В отдельных случаях могут понадобиться динамические стимулирующие тесты (тест с голоданием для диагностики инсулиномы; секретиновый тест для диагностики гастриномы и т.д.).

Стадирование и факторы риска

•Нейроэндокринные опухоли, возникающие в различных анатомических частях пищеварительной системы, представляют собой опухоли, отличающиеся между собой по биологическим свойствам и клинической картине (таблица №1). В 2000 году была утверждена классификация ВОЗ (Талица 2), в которой выделяются высокодифференцированные эндокринные опухоли, высокодифференцированные эндокринные карциномы, низкодифференцированные эндокринные карциномы и смешанные экзокринные и эндокринные опухоли.

•Недавно Европейское общество по изучению нейроэндокринных опухолей (European Neuroendocrine Tumor Society) утвердило TNM стадирование и определение степени дифференцировки для различных типов ГЭП-НЭО (Таблицы 3-8). Предоперационное стадирование всегда должно включать в себя сцинтиграфию с радиоизотопом к рецепторам соматостатина (октреоскан) [II, B], хотя чувствительность этого исследования неодинакова при разных ГЭП-НЭО. Этот метод всегда нужно дополнять КТ или МРТ (в зависимости от локализации опухоли), что при положительном ответе дает более точную анатомическую картину. Также оптимизировать стадирование заболевания может ПЭТ со специальными изотопами, такими как [11C] 5-гидрокситриптофан, [18F] ДОФА или [68Ga] DotA-октреотат. Однако, 18FDG ПЭТ эффективна только при низкодифференцированных ГЭП-НЭО. Зачастую дополнительную ценную информацию дает эндоскопическое исследование (гастроскопия, эндоскопическая ультрасонография, колоноскопия и т.д.).

•У пациентов с эндокринными опухолями поджелудочной железы часто выявляется метастатическое распространение, за исключением инсулин-продуци- рующих опухолей, которые являются доброкачественными в 85% случаев [II,A]. Наибольшая группа ГЭП-НЭО включает в себя высокодифференцированные (нейро-) эндокринные опухоли тонкой кишки (так называемые, midgutкарциноиды), которые ~ в 30% проявляются карциноидным синдромом, включающим приливы (покраснение лица и верхней половины туловища), диарею, фиброзные изменения эндокарда.

•Пятилетняя выживаемость пациентов с нейроэндокринными панкреатическими опухолями составляет приблизительно 60–100% для локализованных стадий, 40% — при местно-распространенном процессе, 25% — при метастатическом процессе и 80% — при всех стадиях. Аналогично, для «классических» midgut-карциноидов 5-летняя выживаемость достигает 60% при всех стадиях. Медиана выживаемости пациентов с низкодифференцированной (нейро-) эндокринной карциномой составляет всего 10 месяцев. При многофакторном анализе прогностических факторов ГЭП-НЭО такие показатели, как: локализация процесса в поджелудочной железе, низкая степень дифференцировки

иналичие отдаленных метастазов относились к отрицательным прогностическим факторам [II, A].

-340-