6 курс / Нефрология / Болезни_печени_и_почек_Шулутко_Б_И_
.pdfс тем увеличение почек при амилоидозе - это надежный признак, особенно в случае их двустороннего увеличения.
В почках при старческом амилоидозе обычно вовлекаются не клубочки, а артерии, причем часто внепочечные. Отсюда и клинически не НС, а кардиомегалия, аритмия, сердечная недостаточность, рефрактерная к сердечным гликозидам. Возможны маски: кардиомиопатии, ИБС, гипертоническая болезнь и др.
Диагностика. Какими же методами диагностируется амилоидоз? Как всегда, с помощью анамнеза выявляется заболевание, предшествующее амилоидозу. Далее - мочевой синдром, для которого характерны протеинурия, цилиндрурия, а что касается гематурии и лейкоцитурии, то они также могут быть. Существует такое мнение, что амилоидозу присущ «пустой» мочевой осадок, но это не обязательно. Диспротеинемия, гиперлипидемия - довольно характерные симптомы. НС диагностически очень важен. Наблюдаются гепато- и спленомегалия. Если PC сочетается с увеличением печени, а тем более селезенки, то амилоидоз очень вероятен. Е.М.Тареев предлагает применять реакцию связывания комплемента с использованием в качестве антигена амилоидного белка.
Первоначально нам казалось, что если у больного имеется хроническое нагноительное заболевание легких или вообще какой-либо нагноительный процесс и на этом фоне формируется почечная патология, то это должен быть амилоидоз. Тем не менее, у половины больных при биопсии обнаруживается либо ГН, либо интерстициальный нефрит и только у половины - амилоидоз. Сначала для нас это было неожиданностью, сейчас мы к этому привыкли. Ранний амилоидоз можно диагностировать только с помощью биопсии. На начальных стадиях амилоидоза морфологическая картина очень напоминает мембранозный нефрит. Здесь очень важно не ошибиться. При ЭМ депозитов на наружной стороне мембраны («шипов») не будет, зато можно увидеть характерные фибриллы амилоида. Перепробовав различные методы окраски, мы пришли к выводу, что наиболее адекватной является окраска конго красным с одновременным просмотром препарата в поляризованном свете. Наряду с клубочками, амилоид определяется в канальцах, интерстиции, стенках артериол. У одного и того же больного в разных участках почек амилоид может распределяться по-разному,- и внутри, и вне клетки.
Как наиболее простую и достаточно информативную предлагают аспирационную биопсию ткани подкожной жировой клетчатки. Впервые она была описана в 1909 г. П. Шильдером и применена П. Вестермарком и Б. Стенквистом в 1971 г. Можно изучить структуру амилоида, его иммуногистологию. У нас не сложилось хорошего впечатления об информативности этого метода.
Амилоид можно диагностировать также с помощью биопсии печени, но она поражается реже, поэтому этот метод менее надежен. Биопсию селезенки делать труднее. Также менее ценно гистологическое исследование слизистой оболочки толстой кишки и десны.
Поскольку клинические параметры амилоидоза весьма аморфны, легче говорить о его масках, чем о патогенетических симптомах. Иммуногистохимический диагноз с использованием антисывороток к легким цепям, АА-амилоиду и реакции с калия перманганатом увеличил достоверный диагноз до 82%, в то время, как рутинные методы выявляют амилоидоз не более, чем в 66%. Достижением неинвазивной диагностики может являться выявление меченного сывороточного предшественника амилоида in vivo, его выделение и анализ его структуры. Поражения сердца, почек, надпочечников могут сопровождаться гипотензией.
Очень непростым вопросом является верификация первичного амилоидоза. До сих пор используется стандартный прием выяснения наличия или отсутствия предшествующего заболевания. Путь этот довольно скользкий. Что считать предшествующим заболеванием, возможной причиной амилоидоза? Нагноительные процессы - понятно, системные заболевания - тоже. А негнойное воспаление? Очаговые нагноения, закончившиеся выздоровлением? Последние редко кого минуют на протяжении жизни. Была сделана по-
пытка определить химическую структуру, локализацию амилоида (внутри- и внеклеточную). Наиболее убедительным представляется считать первичный амилоидоз системным заболеванием, возникающим в более молодом, чем вторичный, возрасте с обязательной генерализацией процесса. И называться он должен «первичный генерализованный амилоидоз».
Вдиагностике первичного амилоидоза высока информативность аспирационной биопсии подкожной жировой клетчатки, при наличии НС информативность этого метода еще выше.
Протеинурия или НС у больных макроглобулинемией Вальденстрема чаще всего свидетельствуют о развитии амилоидоза почек.
Для наличия и выраженности протеинурии при амилоидозе имеет значение локализация амилоидных отложений. Так, в случае депозиции амилоидных фибрилл в зоне мезангия протеинурия не выражена, при отделении фибриллами подоцитов от базальной мембраны - выражена, может достигать ранга массивной. Одним из тяжелых осложнений амилоидоза являются кровотечения, что связывают с поражением сосудов и дефицитом аг-плазмина.
Идентификация амилоидоза. Так как ряд депозитов напоминают амилоид, для верификации последнего применяются специальные окраски микропрепаратов. Это особенно важно при ранних стадиях заболевания, при которых отложения амилоида надо дифференцировать от фибриноидных изменений, узловатых диабетических отложений. Одной из старейших, наиболее четких окрасок на амилоид является метиловый фиолетовый. Конго красный с его специфическим тропизмом к амилоиду дает более стабильную окраску. Зеленое двояколучевое преломление амилоида, окрашенного конго красным, при исследовании в поляризованном свете является весьма надежным диагностическим методом. Другим диагностическим приемом может быть определение флюоресценции амилоида, окрашенного Т-тиофлавином. Техника исследования проста и может применяться на заключенном в парафин материале, фиксированном формалином. Этот метод более информативен, чем окраска метиловым фиолетовым и конго красным. Окончательный диагноз может быть установлен при ЭМ, при этом специфическая фибриллярная структура амилоида является патогномоничным признаком.
Взаключение хотелось бы дать «непрофессиональный» совет. Каждый случай неясного почечного заболевания, каждый случай неубедительного нефрологического диагноза должен быть подвергнут анализу на возможность присутствия амилоида. Этому нас научила жизнь. Но ... есть и обратная сторона этой медали - даже клинически «очевидные» случаи амилоидоза должны быть тщательно проверены, потому что и здесь Вас ждут неожиданности. И в этом мы также неоднократно убеждались, чтобы не сказать, попадали впросак
Лечениеамилоидозапочек. Надо исходить из того, что амилоидоз не лечится, поэтому все наши меры носят палиативный характер. Существует вероятность спонтанного рассасывания амилоида, и как будто бы в отдельных случаях можно вылечить амилоидоз. Можно вспомнить работу Треже, где он приводит несколько случаев излечения амилоидоза, доказанного повторными пункционными биопсиями. Мы наблюдали больного 42 лет, который поступил в протеинурической стадии амилоидоза. Диагноз был подтвержден биопсией почек. Через 4 года он поступил в другую клинику с тяжелейшей крупозной пневмонией. Но поскольку выяснилось, что он у нас лежал, то подняли историю болезни, там был указан амилоидоз. Больной погиб. В заключительном диагнозе написали: «крупозная пневмония, амилоидоз почек». При гистологическом исследовании амилоидоза не было. Снова подняли материалы биопсии — ошибки никакой не было. Это случай самопроизвольного рассасывания амилоида.
Вдиете необходимо некоторое уменьшение квоты животного белка, уже начиная с протеинурической стадии.
Для лечения рекомендуют длительное применение НПВП - резохин, (далагил) и др. Резохин как будто смягчает НС, замедляет развитие амилоидоза. Но это не доказательно. Б.М. Ковалив и Н.А. Шамов рекомендуют применение малых доз глюкокортикои-дов.
Другие авторы считают, что они при амилоидозе противопоказаны, цод их влиянием он прогрессирует. Но если у больного есть почечная недостаточность и НС, то таким больным рекомендуется давать глюкокортикоиды. Они хоть и не излечивают, но облегчают жизнь, уменьшают проявления НС и тем самым уменьшают вероятность большого числа осложнений.
Все работы, где доказано исчезновение амилоидоза под влиянием терапии, связаны с применением мелфалана. Не следует забывать про необходимость активного лечения основного заболевания. Однако не всегда, к сожалению, ликвидация его или достижение стойкой ремиссии смогут задержать прогрессирование амилоидоза. И. Тоддард и соавт. (1991) успешно пролечили первичный амилоидоз у 2 больных мелфаланом, ГКС и колхицином.
ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ
Диабетическая нефропатия (ДН) - сборная группа поражений почек при сахарном диабете. История вопроса уходит корнями в 1770 г., к Катуниусу, первому, кто обнаружил белок в моче у больных сахарным диабетом. В 1840 г. Р. Брайт отметил резкое ухудшение прогноза больных диабетом при появлении протеинурии. В 1936 г. П. Киммельстилем и Л. Уилсоном были описаны специфические изменения в клубочках, ассоциированные с сахарным диабетом, ими же было дано название «диабетический гломерулосклероз», ставшее на долгие годы синонимом всего многообразия ДН.
Диабет и нефропатии - сочетание грозное, ДН в 6% случаев является причиной смерти при сахарном диабете и в 20% - после 40 лет. ДН возникает только у 30-40% больных диабетом, однако само возникновение ее непредсказуемо. Современные эпидемиологические исследования показали, что у 30% больных сахарным диабетом почечная недостаточность развивается в сроки от 15 до 20 лет от начала основного заболевания.
На наш взгляд, основные трудности в практической работе врача-терапевта связаны с прямолинейным толкованием ДН. Появление у больного сахарным диабетом протеинурии - сигнал бедствия, после которого и врач и больной рисует себе картину будущего в меру своей фантазии. Даже эндокринологи при выявлении симптомов вовлечения почек в патологический процесс считают, что судьба больного - в руках нефролога.
Как известно, сахарный диабет - заболевание, одним из кардинальных симптомов которого является рост содержания сахара в крови, представляет собой, по крайней мере, два самостоятельных патологических процесса - первый и второй типы. Не вдаваясь в детали различий между ними, отметим лишь, что и тот и другой ведут к поражению почек. Однако последнее различается. 1-й тип сахарного диабета ассоциируется преимущественно с микроангиопатией и частота диабетической нефропатии при нем - 43% с пиком развития через 16-17 лет после начала сахарного диабета. При 2-м типе диабета чаще проявляется макроангиопатия и поражение почек развивается только в 4% случаев. На поздних стадиях многие черты, присущие нефропатии при каждом типе сахарного диабета, сглаживаются. Мы же будем ее рассматривать раздельно по каждой форме.
Гетерогенность сахарного диабета неизбежно должна сказаться и сказывается на многообразии форм ДН. Традиционно с сахарным диабетом связывают развитие диабетического гломерулосклероза (ДГ), этой центральной фигуры ДН. ДГ - основное проявление микроангиопатии - обнаруживается у 42,2% больных сахарным диабетом. Уже первое его проявление - протеинурия - сигнал о предстоящей гибели 30% больных в течение 10 лет. Далее, возможно развитие ГН, причем не случайного попутчика, а патогенетически связанного с сахарным диабетом состояния. Общеизвестна склонность больных сахарным диабетом к инфицированию. И в нашем вопросе эта сторона поражения почек присутствует достаточно часто.
В связи с ДН рассматривается гиперфильтрация, впервые описанная в 1959 г. К. Стадлером и Р. Шмидтом. Это очень важный патофизиологический процесс, определяющий направление, по которому пойдет тот или иной патологический процесс в почках.
Гиперфильтрация - процесс неспецифический, он встречается при различных заболеваниях, однако важность его для понимания механизмов прогрессирования нефропатий очень велика. Клинически гиперфильтрация не имеет четких критериев, тем более патогномоничных симптомов, поэтому как клиническое понятие она нигде не фигурирует, в диагнозе заболевания также не звучит. Тем не менее, каждый нефролог, сталкиваясь с явлением гиперфильтрации, должен ее оценить, прогнозировать развитие заболевания в целом и, опираясь на знание этого механизма, начать своевременное лечение нефропатий. ДН - классическая модель гиперфильтрации, поэтому в данной главе этот вопрос и будет разобран.
Патогенез. Из общих сведений о сахарном диабете Вам должна быть известна связь инсулинзависимого (тип 1) сахарного диабета с HLA-DR3 и DR4, а также с различными эпидемиологическими, иммунологическими и клиническими факторами, что поддерживает концепцию гетерогенности патогенеза. Инициальные изменения в большинстве случаев носят вирусоопосредованный характер, обусловленный аутоиммунным процессом. Все это имеет прямое отношение к поражению почек. ДГ может формироваться как диффузный и очаговый. Их частота примерно равна, хотя, по данным разных авторов, она весьма вариабельна. Мужчины поражаются чаще женщин: 66% против 34%.
Для лучшего понимания развивающихся при ДН расстройств стоит напомнить основные эффекты инсулина: активация механизма транспорта различных веществ и электролитов через клеточные мембраны; увеличение проницаемости клеточных мембран не только для глюкозы, но и для аминокислот, ацетона, калия, фосфора, натрия; оказывает положительное действие на обмен липопротеидов.
Механизмы поражения клубочков при ДГ, по описавшему их П. Киммельстилю, определяются циркуляцией большого количества гликопротеидов с отложением их в клубочках. Этому способствует врожденный дефект клубочковых и сосудистых структур, которые резко повышают их чувствительность к обменным нарушениям. Избирательное поражение сосудов связано с расстройством метаболизма карбоангидратов.
Из общих дисметаболических расстройств в связи с микроанги-опатией важным фактором является абсолютная гиперглюкагонемия, которая приводит к значительным нарушениям аминокислотного состава базальной мембраны капилляров клубочка. Важно понять, что поражение клубочковых капилляров идентично поражению сосудов глазного дна.
С развитием дисметаболических процессов связано формирование гиперфильтрации. Ее концепция детально разработана Б. Бреннером (1982-1991). Сама идея повреждающего действия адаптации функции клубочков была впервые высказана в 1975 г. Т.
Шимамура и А. Моррисоном. Показательно, что уже при непродолжительном течении сахарного диабета и гиперфильтрации масса почки увеличивается на 20%, в то время как за счет гипертрофии клубочков она может возрасти только на 2% (Бреннер Б. и др.). Многие исследователи приходят к мысли, что пусковым фактором гиперфильтрации является протеинурия (большой белковый заряд). В подобной протеининдуцированной гиперфильтрации определяющую роль могут играть ПГ (Ег). В роли непосредственного механизма гиперфильтрации называют снижение сопротивления в эфферентной артериоле клубочка.
Сильное компенсаторное увеличение выживших клубочков резко увеличивает плазмоток, гидростатическое давление (гломерулярная гипертензия) потому, что захват большого количества белка увеличивает фильтрацию, а последующее уменьшение потребления белка подавляет фильтрацию. Показано, что гломерулярная гипертензия без роста плазмотока уменьшает фильтрацию. Это связано с нарушенным макромолекулярным очищением. Ключом к пониманию этого процесса может быть ингибирующее дейст-
вие на конвертирующие ферменты, защищающее почку и предотвращающее раннюю гибель клубочков.
Гиперфильтрация может быть вызвана в периоде компенсированного течения ДГ белковой нагрузкой и связывается с ростом эффективного почечного плазмотока, а также расширением афферентной артериолы клубочка. Такая же картина отмечена у крыс при экспериментальном диабете. Гиперфильтрация не обязательно сопровождается протеинурией. По необъяснимой причине поражается только часть нефронов, функция органа также остается нормальной, может быть отмечена гиперфильтрация, однако по мере вовлечения в патологический процесс этих не тронутых ранее нефронов идет их функциональная деградация. Гиперфильтрация может быть при ранних стадиях любого заболевания, в том числе и тубуло-интерстициальных. Все это сопутствует прогрессированию ДГ. Д. Оливер предполагал, что гипертрофированный клубочек сосуществует в паре с атрофированным канальцем. Указанное предопределяет постепенное снижение функции клубочка и его структурную деградацию. В терминальном периоде ДГ развивается диффузная деструкция.
ДГ - типичная патология проницаемости. По мере прогрессирования эта функция нарушается все больше и больше. Вначале первые капли альбумина, затем рост альбуминурии и снижение селективности, параллельно идет процесс пропитывания липогиалином стенки капилляра, что нарушает и клубочковую фильтрацию и функции других структур клубочка. Реакция мезангия, по-видимому, вторична и носит характер неспецифической.
Примерная схема этих поражений: повышение гидростатического давления в петлях капилляров как ранний признак ДГ, сопровождающееся макромолекулярным пропитыванием стенки капилляра. Последнее приводит к характерному утолщению ГБМ капилляра и увеличению мезангиального матрикса.Это прогрессирующее накопление гликопротеидов сопровождается увеличением синтеза урацилрибонуклеотидов. Нарастающее повреждение стенки капилляра клубочка ведет к прогрессирующему падению фильтрационной поверхности и параллельно потере селективности проницаемости.
С увеличением транскапиллярного тока белка и осаждении в мезангии иммуноглобулинов возможно формирование мезангиальной пролиферации. При плохом гликемическом контроле эти изменения быстро нарастают. В случае ДН при диабете 1-го типа клубочки поражаются обилием фильтрующихся макромолекул. При использовании плохо очищенных инсулинов возможно развитие иммунокомплексного ГН. Показательно, что варианты ГН - самые разные, мы наблюдали мезангиально- и мембранозно-пролифера- тивные нефриты. ХГН у больных сахарным диабетом 2-го типа встречается не чаще, чем в общей популяции.
Несомненное вовлечение в процесс канальцев ведет как к выпадению ряда их функций, так и к чисто тубуло-интерстициальным болезням, вплоть до пиелонефрита.
К сожалению, далеко не все так ясно. Известно, что у 55-70% больных диабетом 1- го типа поражение почек никогда не возникает, даже при плохом метаболическом контроле и тяжелом течении заболевания.
Общность структурных и функциональных изменений почек при 1-м и 2-м типах сахарного диабета может быть связана с единым механизмом - гипергликемией, ведущей к гемодинамической нестабильности и, возможно, к усилению клубочковой фильтрации, имеющим место у 25-35% больных сахарным диабетом 2-го типа. В целом при 2-м типе сахарного диабета основной механизм повреждения почек - макроангиопатия, раннее развитие артериосклероза, ухудшение почечной гемодинамики.
Морфологические изменения. Первые сообщения о морфологических изменениях в почках при сахарном диабете принадлежат Л. Арманни. Считается, что первые клубочковые изменения (утолщение базальной мембраны и расширение мезангия) возникают через 3 ½ года после начала сахарного диабета. Как неспецифические изменения могут выявляться очаговая пролиферация мезангиальных клеток, расширение мезангия и синхронное с ним утолщение базальных мембран капилляров клубочков (рис. 35, а - в). Наши дан-
ные свидетельствуют о возможном значительно более раннем возникновении морфологических признаков диабетической нефропатии: на первом году фиксированного сахарного диабета.
ДГ характеризуется увеличением размеров клубочков, в отдельных случаях достигающих 175% здоровых. Основные изменения формируются в мезангии, они могут носить характер диффузных и очаговых. Очаговые могут переходить в диффузные. Отложение ПАС-позитивных веществ может сопровождаться мезангиальной пролиферацией и утолщением базальных мембран за счет новообразования вещества базальной мембраны. Последнее обычно происходит на 5-м году заболевания, раньше мембрана может выглядеть даже истонченной. При узловой форме гломерулосклероз формируется по периферии петель. Эти узлы содержат липиды и мукополисахариды. Этот процесс сопровождается образованием капиллярных микроаневризм. В более поздних стадиях ДГ в подкапсульном пространстве можно найти гомогенные ПАС-позитивные отложения - «шапочки» или капли - результат экссудации. Последняя может привести к образованию полулуний.
Почечные сосуды при ДГ поражаются с той же закономерностью, что и клубочки. Обычно обе - приводящая и отводящая артериолы подвергаются артериолосклеротическому процессу (ранней гиалинизации), не коррелирующиму с наличием и выраженностью артериальной гипертензии. Отчетлив также и артериосклеротический процесс.
Проксимальные канальцы, нагруженные большим запасом глюкозы, увеличиваются в объеме. В цитоплазме клеток скапливается много гликогена, обнаруживаются липидные и гиалиновые капли. Видна различной выраженности атрофия канальцев. В интерстиции отчетлив склеротический процесс, фиброз коррелирует не столько с давностью сахарного диабета, сколько с тяжестью поражения почек и уровня креатинина. У 7 % больных изменения в интерстиции напоминают пиелонефритические. Еще у 7 % может развиться папиллярный некроз.
При ИФ в зоне мезангия находят глобулины, реже фибриноген, фибрин и комплемент. Описаны депозиты на эпителиальной стороне базальной мембраны, напоминающие такие же при мембранозном нефрите, а также при ЭМ электронно-плотные депозиты в субэндотелиальном положении.
Клинические проявления. Даже небольшая протеинурия при сахарном диабете указывает на поражение почек, мало того, чем она продолжительнее (именно продолжительнее, а не выраженней), тем больше оснований считать почки серьезно вовлеченными в процесс. В состав белков мочи при ранней протеинурии входят альбумины, кислый гликопротеин и другие низкомолекулярные белки, что свидетельствует о нарушениях их канальцевой реабсорбции.
Существует много клинических классификаций ДН. Мы воспользуемся наиболее часто цитируемой К. Могенсен и соавт. (1983). Выделено 5 стадий. 1-й считают уже само начало инсулинзависимого сахарного диабета, однако на этой стадии уже определяется гломерулярная гиперфункция. ГБМ и мезангии еще не изменены. 2-я (латентная) стадия возникает на 2-15-м годах диабета, экскреция альбумина не превышает нормальную, однако уже утолщается мембрана, увеличивается объем мезангия. 3-я стадия: сохраняется гиперфильтрация (по эндогенному креатинину более 130-160 мл/мин). Структурные изменения клубочка типичны для начального ДГ. У части больных повышается внутриклубочковое давление. На этой стадии авторы различают раннюю и позднюю фазы. 4-я стадия (ранняя, промежуточная и развитая) - типичный ДГ, нарастающая протеинурия, прогрессивно снижающаяся фильтрация (с 130 до 10 мл/мин). Клубочки постепенно утрачивают просветы, часть клубочков погибает, сохранившиеся - с выраженной гипертрофией и гиперфильтрацией. АГ характерна для большинства больных на этой стадии. Добавим от себя, что на этой стадии начинает выявляться измененная толерантность к инсулину. Дозу последнего надо контролировать ежедневно. На привычных дозах инсулина у больных часты гипогликемические состояния. 5-я стадия - уремия. КФ не более 10 мл/мин. Про-
теинурия падает, артериальное давление растет, генерализованное поражение клубочков. Чувствительность к инсулину растет.
Показательная частота АГ: на 3-й стадии - 20%, на 4-й - 72%, на 5-й - 100%. Более того, рост артериального давления даже при наличии протеинурии имеет место при значительном снижении КФ. Описанная последовательность событий полностью совпадает с нашими данными.
При ДГ часто развивается НС. Его формирование связано с наследственной предрасположенностью к диабету, длительностью и тяжестью течения самого сахарного диабета. Суточная потеря белка тесно коррелировала с изменениями на глазном дне. Высокая протеинурия чаще наблюдалась при пролиферативной и простой диабетической ретинопатии и реже при ангиопатии. Отеки при ДГ встречаются в 26,8-30,6% случаев. Морфологически при НС у больных ДГ узелки, гиалиноз мезангиальной зоны и гиалиноз петель капилляров клубочка.
ДН при сахарном диабете 2-го типа характеризуется непостоянной протеинурией, отсутствием корреляции этого ключевого симптома с уровнем клубочковой фильтрации. Гиперфильтрации не регистрируется вовсе, скорее имеет место снижение скорости КФ. Нет и гипертрофии клубочков. Раннее нарушение клубочковых и канальцевых функций, особенно заметно проявившиеся после повышения уровня сахара в крови, выявлено при исследовании в моче N-ацетил-В-D-глюкозаминидазы β2-микроглобулина.
По мере прогрессирования ДГ, особенно в конце 2-й и 3-й стадии так восторженно всеми указываемый гликемический и баростатный контроль утрачивает свою эффективность. Этот факт не перечеркивает пагубное влияние гипогликемии на течение заболевания. В то же время больной ДГ на этапе почечной недостаточности столь быстро меняет толерантность к инсулину, что дозу последнего, во избежание эпизодов гипогликемии, необходимо пересматривать ежедневно.
Мы указывали на один из вариантов ДГ - развитие типичного иммунокомплексного ГН. Возможны разные варианты ГН, описаны даже два случая быстропрогрессирующего нефрита с типичными полулуниями, клинически быстро приведшими к почечной недостаточности. Клинические проявления нефритов обычное (перелистайте книгу назад), но специфика сочетания с ДГ отразится на двух проявлениях: постоянная протеинурия (любого уровня), необычная быстрота прогрессирования.
Еще одним проявлением ДН является наслоение инфекции и формирование воспалительных поражений мочевого тракта. Возможно развитие инфекции мочевых путей, пиелонефрита. Клинико-лабораторные проявления обычные, но на фоне сахарного диабета почечные инфекции быстро расцветают махровым цветом и хуже, чем банальные инфекции, поддаются стандартной терапии.
Вернемся к обещанному разговору о гиперфильтрации. Разработка этой проблемы (а это большая проблема для нефрологии) связана с именами ученых А. Бойле (Германия) и Б. Бреннера (США). В интактных почках скорость КФ колеблется в широких пределах в течение как дня так и часов. Известно, что беременность приводит к росту КФ. Сам показатель гиперфильтрации расценивается как отражающий возможный почечный резерв.
Она может быть при ранних стадиях любого заболевания, в том числе и тубулоинтерстициальных. При односторонней нефрэктомии КФ оставшейся почки составляет 70% от величины, бывшей до операции. Аналогичная картина: выраженная гиперфильтрация, рост плазмотока и артериального давления получена в эксперименте при субтотальной нефрэктомии у крыс. В этих случаях все описанные явления рассматриваются как компенсаторные.
В эксперименте при изучении роли гиперфильтрации в прогрессировании заболевания последняя была вызвана у крыс-гипертоников инфузией аминокислот. В данной си-
туации она демонстрировала утрачиваемый почечный резерв и могла рассматриваться как показатель деятельности почки на пределе своих возможностей. «Нормализация» функции почек при нелеченной АГ свидетельствовало об исчерпание резерва и начале прогрессирующего снижения функции в дальнейшем.
Далее, при приближении почечной недостаточности, в сохранившихся нефронах закономерно выявляется гиперфильтрация. Она же становится провокатором дальней деградации клубочков. Доказательства тому были найдены в условиях «жизненного эксперимента», поставленным Р.Сталь и соавт. (1988). У больного по поводу двухсторонней карциномы была полностью удалена одна почка и ⅓ другой. Повысившаяся концентрация креатинина сразу после операции до 0,62 ммоль/л в дальнейшем уменьшилась до 0,26 ммоль/л и держалась стабильно в течение 18 мес. За это время у больного стойко регистрировалась гиперфильтрация и затем вновь началось нарастание креатининемии. Показательно, что у этого больного не было повышения артериального давления. Авторы считают, что этот случай поддерживает концепцию повреждающего действия на почечную ткань гиперфильтрации.
Для выяснения механизма гиперфильтрации обратимся к заболеваниям, ее вызывающим. Наиболее очевидные и «близкие» к нашему разговору - диабет 1-го типа и АГ. Оба заболевания закономерно сопровождаются гиперфильтрацией. И, хотя непосредственный механизм гиперфильтрации неясен, большинство исследователей связывают ее
сперегрузкой нефрона белком. Во многих случаев эта связь действительно просматривается. Однако при ДН и АГ гиперфильтрация может возникнуть без предшествующей протеинурии. Тем не менее, в протеининдуцированной гиперфильтрации установлена определяющая роль ПГ (Е2). Не здесь ли кроется механизм терапевтического действия индометацина при массивной протеинурии?
Что общего между ДН и АГ? Вернее, какие общие механизмы при названных заболеваниях могут вызывать гиперфильтрацию? Общим триггерным механизмом можно считать повреждение капиллярной стенки - при АГ - ростом артериального давления, при ДН - перегрузкой стенки белком. В обоих случаях метаболические расстройства в самой стенке сосудов способствуют включению компенсаторных механизмов, и мы видим одно из их проявлений - рост КФ. Далее, закономерно формирующийся в гиперфильтрующих клубочках гломерулосклероз свидетельствует о «небезраличности» для последних избыточной фильтрации. В то же время формирование гиперфильтрации и при ДН и при других заболеваниях, не позволяет рассматривать данный процесс как специфический в связи
сметаболическими расстройствами, присущими сахарному диабету. Иначе говоря, гиперфильтрацию можно рассматривать как неспецифический компенсаторный механизм, оказывающий в дальнейшем патогенное действие на процесс деградации почек. В случае ДГ мы имеем своеобразный дополнительный фактор - микроангиопатию (о ней мы писали выше), которая сопровождается транссудацией белков и отложениями специфического липогиалина (см. описание морфологических изменений при ДН). Истощение в связи с перегрузкой, ишемия активных «регуляторных зон» приводят к перестройке этих, «попавших в беду», ранее активных клеток на синтез коллагена, а в сущности - на дальнейшее усугубление нарушенных функций. Таким образом, и гиперфильтрация и интерстициальный фиброз представляются очень важными маркерами прогрессирования заболевания почек, причем первый - «функциональный», а второй - «морфологический».
Для нас этот разговор важен потому, что правильное понимание сущности процесса гиперфильтрации открывает нам глаза на истинные взаимоотношения почек и НПВП. Не случайно, при достаточно широких формальных показаниях к их назначению при многих почечных заболеваниях, они так и не прижились в нефрологии. Но это не все. Мы часто очень спокойно взираем на ранние стадии самых различных заболеваний, считая, что пока организм «справляется» сам, вмешиваться рано. Помните сакраментальный вопрос: «будем лечить или пусть поживе!?» Так вот, в свете сказанного, для удлинения этого «поживет» нужно предупреждать развитие гиперфильтрации. Отрадно, что для этого су-
ществуют адекватные лекарственные средства, прежде всего блокаторы кальциевых каналов. Эта концепция гемодинамической защиты подкупает перспективностью возможного управления процессом. Особенно убедительной она становится в случаях агнезии почек, диабетической нефропатии, минералокортикоидной солевой АГ, ГН, кортикального некроза и многих других заболеваниях.
Диагностика. Было бы прекрасно, если бы можно было написать: «диагноз ДН устанавливается при наличии симптомов почечного заболевания на фоне сахарного диабета». Почему так нельзя написать?
Причин несколько. Мы много говорили, что ДН - собирательное понятие. За этим понятием стоят ДГ, иммунокомплексный ГН, инфекция мочевых путей, в том числе пиелонефрит. Очевидно, что необходим дифференцированный диагноз.
Многое упрощается, если у больного сахарным диабетом возникла и постоянно держится протеинурия. Оттолкнувшись от этого симптома, находим достоверные признаки микроангиопатии, для этого достаточно исследовать глазное дно. Следующий этап - установление стадии и формы поражения почек. Эти вопросы решаются включением в диагностический алгоритм парциальных проб, определением в моче β2-микроглобулина.
Очень важно уточнение наличия и степени гиперфильтрации. Диагностика воспалительных заболеваний имеет самостоятельное значение — независимо от диабета, тактика терапии стандартная.
Центральной фигурой в алгоритме диагностики остается биопсия. Уже при биопсии кожи можно найти мелкие сосуды со следами микроангиопатии. Окончательный диагноз ДН устанавливается после биопсии почек.
Камнем преткновения остается обнаружение при биопсии почек признаков диабетической нефропатии при отсутствии клинических проявлений сахарного диабета. Формально морфологическая картина раннего гломерулосклероза относительно неспецифична, не всегда можно увидеть патогномоничные признаки отложения липогиалина. Мы сталкивались с такими случаями дважды. В обоих - выручило проспективное наблюдение.
Лечение. Дорогие читатели, простите нас, но очень трудно удержаться и не напомнить Вам, что 11.01.22 г. произошло эпохальное событие: 14-летнему канадцу Леонарду Томпсону, страдавшему сахарным диабетом, был введен экстракт, выделенный из панкреатических желез скота, содержащий инсулин. Буквально сразу же после нескольких инъекций состояние больного стало улучшаться, он смог постепенно вернуться к нормальной жизни. Авторами этого величайшего в истории человечества открытия были молодой канадский хирург Фредерик Грант Бантинг и выпускник университета в Торонто Чарльз Херберт Бест. В 1925 г. инсулин уже был получен в чистом (кристаллическом) виде, а в 1955 г. была расшифрована его аминокислотная последовательность и определена его структура.
Очевидно, что внедрение инсулина в лечебную практику решило судьбу больных не только сахарным диабетом, но и ДН.
Есть данные, что ограничение белков в рационе больных диабетом до 1,5 г/кг массы тела способствует нормализации клубочковой фильтрации, препятствует возникновению ранних нарушений функции почек при диабете.
Хороший гликемический контроль задерживает инволюцию почечной функции. Появление новых противодиабетических препаратов, например диамикрона, усиливает секрецию β-клетками поджелудочной железы, снижает агрегацию и адгезию эритроцитов. Более того, длительное применение улучшает состояние диабетической ретино- и нефроангиопатии [Спесивцева В.Г. и др., 1989]. Другая группа препаратов - ангиопротекторы (трентал) - способствует процессам репарации, восстанавливает нарушенную микроциркуляцию и гломерулярную фильтрацию. То же относится и к современным препаратам инсулина.
Весьма показательно, что применение гипотензивных средств сопровождается уменьшением экскреции альбумина. Гемодинамический фактор в патогенезе ДН рассмат-
ривается весьма сложно: он может быть как причиной, так и ее следствием. Отсюда следует очень важный вывод для клинициста: контроль за уровнями сахара в крови и артериального давления - важнейшие профилактические меры против прогрессирования ДН.
Последние годы все большую популярность для лечения разных сосудистых заболеваний завоевывают блокаторы кальциевых каналов. Они увеличивают поглощение глюкозы периферическими тканями в результате значительной артериолярной вазодилатации. Не исключено, что антагонисты кальция непосредственно воздействуют на цитоплазменную мембрану клеток периферических тканей, повышая проницаемость клеточных мембран для глюкозы и тем самым облегчая поглощение глюкозы клетками периферических тканей, а, возможно, и гепатоцитами.
При учете гемодинамических расстройств необходимо иметь в виду изменения реологических свойств крови, так при протеинурии более 0,5 r/сут самый жесткий гликемический контроль не улучшает течения диабетической нефропатии. Установление этого факта позволило рекомендовать как более действенную помощь больным препараты типа пептоксифиллина, нормализующие реологические характеристики крови и более эффективно уменьшающие протеинурию.
При развитии почечной недостаточности терапия становится достаточно стандартной (см. раздел, посвященный ХПН). Есть особенности. Очень труден гликемический контроль. Мы уже указывали, что толерантность к глюкозе меняется на глазах, отсюда — ежедневная коррекция доз инсулина. Далее, в центре внимания остается терапия ангиопротекторами (трентал, курантил). Использование диализа и трансплантации должно решаться с учетом проблем, связанным с наличием диабета.
Итак, выявлена протеинурия при сахарном диабете, и Ваш диагноз готов, не правда ли? Все остальное второстепенно. Надо начинать лечить такого больного совместно эндокринологу и нефрологу. Очень не хочется иметь дело с врачом с таким подходом. Усложнение проблемы - не наша прихоть. У нас есть союзники. Мишель Мейер и соавт. (1984) назвали свою работу “Можно ли лечить больных с инсулинзависимым диабетом без биопсии почек?”. Естественно, ответ отрицательный. И логика в этом несомненная. Во-первых, на ранней стадии ДН возможна очевидная диссоциация между клиническими проявлениями и структурными повреждениями. Это же положение сохраняет справедливость и для более поздних стадий. Во-вторых, разнообразие структурных изменений в почках при сахарном диабете не всегда может быть выявлено клинико-лаборатор-ными методами обследования. Речь идет о развитии у больных ДГ ГН, пиелонефрита. И, наконец, в-третьих, только биопсия почек покажет тяжесть поражения клубочков и тубулоинтерстициальных структур, а также сосудов, что определяет прогноз и, в известной мере, тактику лечения таких больных.
Больные на поздних стадиях ДН производят тяжелое впечатление ввиду бесперспективности существующих методов лечения. Внедряемая в последние годы подсадка β- клеток на наших глазах еще не спасла ни одного больного с далеко зашедшей ДН. Показательно, что эффективность гемодиализа у таких больных существенно ниже средних показателей.
ПОДАГРИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ
Подагра - заболевание многофакторной природы, характеризующееся рецидивами приступов острого артрита, обусловленного отложением кристаллов уратов внутри суставов, и может развиваться в виде первичной и вторичной форм. Имея в основе нарушения обмена мочевой кислоты, подагра характеризуется вовлечением в патологический процесс различных органов, способствуя по принципу обратной связи еще большему расстройству