6 курс / Нефрология / Болезни_печени_и_почек_Шулутко_Б_И_
.pdfУже с самого начала надо следить за электролитным обменом. Традиционно считается, что при почечной недостаточности имеет место гиперкалиемия. Настолько это обязательно, что все препараты, которые могут задержать калий в организме, рассматриваются как «противопоказанные при заболеваниях почек». К вопросу об уровне калия надо подойти конкретно, с учетом особенностей заболевания у данного больного. Ни в коем случае нельзя считать: раз ХПН, значит, обязательна и гиперкалиемия.
Важно ограничить поступление в организм фосфора.
Водная нагрузка. Если у больного нет полиурии, то можно воспользоваться формулой: 500 мл плюс количество мочи, выделенной за предыдущий день.
Белковая нагрузка является острейшей проблемой не только при рассмотрении вопросов ХПН, но и нефрологии в целом. Избыток белка явно нарушает функцию почек. Здесь двух мнений быть не может. В 60-х годах двое итальянских нефрологов Джиордано и Джиованетти предложили безбелковую диету. Сейчас эта диета пересмотрена: больной с почечной недостаточностью получает вначале около 40 г белка в сутки. Смысл ограничения пищевого белка заключается в возможной реутилизации образующегося в организме азота мочевины и других азотистых метаболитов. Удобен яичный белок, который наиболее полноценен. Других поправок на диету не делается. Необходимое количество энергии можно доставить при плохом аппетите и при большой потребности жидкости, давая больному пиво.
Теперь вопросы лекарственной терапии. Принципиально больной лишается права не патогенетическую терапию, и проводится лечение симптоматическое. Но есть исключения; их четыре:
1.системные заболевания;
2.обострения ХГН; в этих случаях применяют глюкокортикоидные и цитостатические препараты;
3.хронический пиелонефрит, который в период почечной недостаточности часто протекает активно. Необходимо назначение антибиотиков и других антибактериальных препаратов. При их дозировке необходимо внести поправку на снижение функции почек, для чего существуют специальные таблицы;
4.обструкция мочевых путей, при которой необходимо оперативное вмешательство.
Далее проводится симптоматическое лечение, связанное, в основном, с коррекцией электролитных нарушений, борьбой с отеками и АГ.
На коррекции тех основных нарушений, которые являются опасными для жизни и ускоряют гибель больного, следует остановиться подробней. Больше всего вызывает опасение расстройство обмена калия. К сожалению, определение концентрации калия в сыворотке крови неинформативно. Так как в сыворотке гомеостаз сохраняется очень долго, практически до терминального состояния, организм страдает от избытка или дефицита того или иного электролита в ткани, в клетке. В практике гораздо важнее уметь определять те или иные отклонения по клиническим проявлениям. В случае развития гипокалиемии лучше всего давать калия хлорид внутрь. Для внутривенного введения используют его 10% раствор вместе с 5% раствором глюкозы. Сложнее борьба с гиперкалиемией. В таких случаях целесообразно введение больших количеств (100, 200 мл) 40% раствора глюкозы с добавлением 15-20 ЕД инсулина. Можно воспользоваться 10% раствором кальция вместе с 3-5% раствором натрия гидрокарбоната. Если у больного развивается гиперкалиемия, это угроза для жизни и надо на один день подключить его к искусственной почке. Уровень калия будет доведен до нормального без какого-либо ущерба для здоровья.
С гипонатриемией бороться несложно. Внутривенно вводится 10% раствор натрия хлорида, а избыток натрия выводится традиционными натрийуретиками.
Большими неприятностями, вплоть до патологических переломов костей, грозит развитие гипокальциемии. Для предотвращения ее целесообразно давать больным либо
10% раствор кальция глюконата, что очень доступно, или, что менее доступно,- тахистин (суточная доза 0,125 мг), рокартрол.
У ¾ больных с ХПН развивается ацидоз. За его возникновением нужно внимательно следить, потому что за ацидозом сразу следует ряд тяжелых осложнений. В борьбе с ними очень важны и диета, и содовые клизмы, и внутривенное введение щелочных растворов.
Гораздо реже развивается не менее страшное состояние - алкалоз. К нему надо быть всегда готовым, когда у больного появляется понос или неукротимая рвота и падает уровень калия. Алкалоз даже при тяжелой ХПН сочетается с дефицитом калия. Таким больным, наряду с введением аммония хлорида, надо обязательно вводить калий: внутривенно калия или аммония хлорид (200 мл 2% раствора).
Очень частым спутником ХПН является нормохромная анемия, пропорциональная выраженности азотемии. Традиционно с ней пытаются бороться переливанием крови, но этот путь себя не оправдывает. Гораздо правильнее вводить тестостерон по 300 мг в неделю в течение 3-6 мес или сустанон по 1 мл внутримышечно 1 раз в неделю. Препараты железа надо вводить только в том случае, если имеется его дефицит. Переливание крови надо делать только при острой кровопотере и при уровне гемоглобина ниже 60-70 г/л. При повторной и неукротимой рвоте больным целесообразно назначить аминазин (до 50 мг), 0,5% раствор новокаина, минеральную воду щелочную (редко кислую). Очень хороша смола, называемая резониум (по 10 г смолы 2-3 раза в день в 100 мл воды). С рвотой бороться надо, потому что рвота - это путь к алкалозу, борьба с которым очень трудна.
Очень сложна борьба с нефрогенным отеком легких, так как мочегонные не дают эффекта. Вообще задержку жидкости при почечной недостаточности лечим фурасемидом (лазиксом). Передозирешать фуросемид практически невозможно. Малые дозы неэффективны, приходится вводить до 1000 мг. Нефрогенный отек легких не лечится лазиксом, лучше использовать внутрь (большие дозы) сорбита, ксилита. Дается до 150 г ксилита, чем вызывается тяжелый понос. Больного надо к этому подготовить, поместить в отдельную палату. Больной может потерять при этом до 5-6 л жидкости и даже больше.
С каждым годом все больше используются сорбенты. Все время появляются новые. Пока что используют карболен, различные полиальдегиды, энтеродез обычно через 2 ч после еды. Сорбенты эффективны также при сочетании с другими способами лечения.
В комплексном лечении ХПН большое место занимает купирование внепочечных расстройств.
Анемия. Традиционно с ней пытаются бороться переливаниями крови, но этот путь себя не оправдывает. Гораздо правильнее вводить тестостерон по 300 мг/нед в течение 3-6 мес или сустанон по 1 мл внутримышечно 1 раз в неделю. Препараты железа надо вводить только при его дефиците. Из аминокислот применяют гистидин. Переливание крови надо делать только при острой кровопотере и при уровне гемоглобина ниже 60-70 г/л. В последние годы начато использование рекомбинантного эритропоэтина в дозе 6000-12 000 ЕД/нед с последующим переходом на поддерживающую дозу 2000-6000 ЕД/нед. На фоне его приема отмечено повышение уровня гемоглобина до 120-130 г/л с уменьшением общей слабости.
Лечение гипертензионного синдрома, особенно при достижении уровня ЗАГ, проводится по принципам лечения кризов. При остром повышении артериального давления с развитием энцефалопатии в первую очередь назначают прямые вазодилататоры. Натрия нитро-пруссид вводится внутривенно капельно в дозе 50 мг в 250 мл 5% раствора глюкозы. Начало действия - непосредственно после введения, это наиболее универсальное средство для быстрого снижения артериального давления, особенно ценна его способность снижать тонус артерий и вен, уменьшать пред- и посленагрузку. Препарат эффективен и при сопутствующей сердечной недостаточности. Однако необходимо иметь в виду возможность быстрого падения артериального давления с развитием коллапса, возможное
токсическое действие ввиду его способности содействовать накоплению аниона тиоцианата.
Диазоксид вводится внутривенно в дозе 5-100 мг. С 5-10-минутным интервалом можно ввести до 600 мг. Начало действия через 1-2 мин, продолжительность - от 3 до 15 ч. Для быстрого эффекта можно воспользоваться и приемом внутрь 300 мг препарата.
Диазоксид - высокоэффективное средство, однако возможно развитие тахикардии, усиление сократительной способности сердца, гипергликемия, задержка жидкости. При использовании диазоксида рекомендуется мониторирование гликемии.
Нитроглицерин вводится внутривенно в дозе 5-100 мкг за 1 мин. Начало действия - через несколько минут после введения, продолжительность - также минуты. Отчетливо снижает посленагрузку, уменьшает потребность миокарда в кислороде. Превосходит натрия нитропруссид по восстановлению коронарного кровотока.
Миноксидил принимается per os в дозе 5-10 мг, начало действия - через ½ - 2 ч, продолжительность - 8-24 ч. Является истинным вазодилататором, но по мощности уступает названным выше. Возможна задержка жидкости. Его используют в сочетании с диуретиками и блокаторами кальциевых каналов.
Следующая группа препаратов для лечения АГ - ингибиторы АКФ, в частности каптоприл. Препарат мощный, при пероральном приеме в дозе от 6,25 до 50 мг эффект проявляется уже через 10-15 мин. Продолжительность действия - от 2 до 6 ч. Естественно, основное показание для его применения - высокая АРП. Эффект его снижается при избытке в организме жидкости.
Следующий синдром - застойная сердечная недостаточность. Важнейшим в ее лечении является использование сердечных гликозидов. Прежде всего сердечные гликозиды влияют на сократительные белки, происходит ускорение полимеризации актина, ускорение сокращения актомиозина и торможения АТФазы, восстановление других ферментов углеводно-фосфорного обмена; создаются благоприятные условия для образования и использования энергии. В условиях ХПН дозировка сердечных гликозидов должна уменьшаться по мере нарастания креатинемии. Неполярные сердечные гликозиды (дигитоксин) плохо растворимы в воде и хорошо растворимы в липидах. Благодаря высокой растворимости в липидах, они легко проникают через липоидную оболочку клеток кишечного эпителия и эпителия канальцевого аппарата почек. Дигитоксин всасывается в кишечнике почти полностью, попадает в печень, с желчью 44% его выделяется в кишечник. Дозировка дигитоксина мало зависит от степени ХПН. Надо знать симптомы гликозидной интоксикации. Она может выражаться нарушением зрения, нарушениями функции ЦНС, диспепсическими расстройствами, брадикардией, появлением экстрасистол (особенно опасны политопные желудочковые экстрасистолы), замедлением предсердно-желудочкового проведения.
Возможно использование негликозидных инотропных средств, к которым относятся стимуляторы β-адренорецепторов дофамин, (добутамин, денопамин), ингибиторы фосфодиэстеразы III (амринон и его аналоги - милринон, эноксимон и др.), препараты, повышающие сродство белков к кальцию (сульмазол).
Уремическая кардиомиопатия диктует целесообразность назначения анаболических стероидов: ретаболила, метандростендиола.
Ранее одно из самых грозных осложнений уремии - перикардит (помните, знаменитый «похоронный звон уремика») - является показанием для срочного начала гемодиализа. Необходимо также применение преднизолона по 30-40 мг/сут.
При остеодистрофии хороший терапевтический эффект (клиникорентгенологические данные, контроль за содержанием в крови паратгормона и кальция) дал препа- рат«Ван-альфа» (Япония) (а-кальцидолактивный витамин D3) в капсулах в дозе 1-0,5 мг/сут в течение нескольких недель.
Несколько слов об активных методах лечения. В 1943 г. Кольф впервые предложил гемодиализ для лечения ХПН. Кольфа считают отцом искусственной почки. Сегодня в ге-
модиализе нуждаются от 100 до 200 человек на 1 млн жителей. Гемодиализ дает выживаемость в течение более 5 лет 73% больных. Уже на втором году жизни трудовая реабилитация достигает 70-90%. Но это только тогда, когда больные попадают на гемодилиз вовремя.
Показания к гемодиализу или трансплантации почки следует определить заранее. Они выполняются при уровне креатинина в сыворотке крови до 0,6 ммоль/л. Больного необходимо подготовить психологически и наложить артериовенозную фистулу. Как только клубочковая фильтрация снизится до 5 мл/мин, а уровень креатинина повысится до 0.8 ммоль/л, начинается «ввод» в гемодиализ. В ряде случаев по показаниям (начинающийся перикардит, нейропатия, некорригируемые нарушения КОС и электролитного равновесия, высокая АГ и др.) гемодиализ начинают раньше. Надо помнить, что при развитии выраженных экстраренальных симптомов ХПН гемодиализ неэффективен, больные живут 2-3 мес и погибают. И гемодиализ они переносят плохо. Он им не помогает, облегчения не приносит. Это дискредитация метода и трата огромных денег.
Впоследнее время дополняют (не заменяют) диализ методами гемосорбции и гемофильтрации. Использование особо приготовленного активированного угля до 6 ч в неделю способствует вымыванию средних молекул. Сочетание гемодиализа с гемосорбцией очень повышает эффективность этого метода, позволяя сократить часы подключения к искусственной почке. Ультрафильтрация, которая продолжается несколько часов, по сути дела, восполняет 50% суточной фильтрации здоровой почки.
Принцип работы всех аппаратов «искусственной почки« один - диффузный обмен между плазмой крови и диализирующей жидкостью через полупроницаемую мембрану. Для предотвращения свертывания крови в экстракорпоральной системе очистки используется гепарин.
Вначале лечения, в течение так называемого «вводного периода», сеансы гемодиализа проводят ежедневно или через день по 2-3 ч. Затем больного переводят на 2-3 процедуры в неделю по 6-8 ч. Во время диализа контролируют состояние гемодинамики, периодически проверяют показатели КОС, электролитного баланса и уровень азотемии. Вообще, разные исследования, сопряженные с забором крови, должны проводиться строго по показаниям, чтобы не увеличивать ятрогенные кровопотери, ведь и так после каждого сеанса гемодиализа теряется небольшое количество крови.
Наряду с гемодиализом существует перитонеальный диализ, при котором диализирующая жидкость вводится небольшими порциями на определенное время в полость брюшины больного, где она насыщается продуктами метаболизма, а потом заменяется свежим раствором.
Теперь несколько слов о пересадке почки. В наше время трансплантация почки широко вошла в клиническую практику, т.е. это один из самых эффективных методов лечения ХПН. Однако, несмотря на видимые успехи этого метода лечения, многие вопросы требуют еще дальнейшего решения.
Сложным вопросом являются показания и противопоказания к трансплантации почки. При установлении показаний к операции исходят из того, что течение ХПН имеет множество индивидуальных особенностей: уровень креатининемии, темпы ее нарастания, эффективность других методов лечения, а также осложнения ХПН. Общепризнанным показанием к трансплантации почки считается состояние больных, когда развивающиеся осложнения ХПН еще носят обратимый характер. Большой проблемой трансплантации считается вопрос обеспечения донорскими органами. Очень сложен поиск донора, так как имеются заболевания, которые могут препятствовать взятию почки (опухоли, инфекции, функциональное состояние почек). Обязателен подбор реципиента по группе крови и антигенам гистосовместимости. Этим достигается улучшение результатов длительного приживления почки.
Трансплантация почки выполняется в правую или левую подвздошные ямки. Не останавливаясь на чисто технических подробностях операции, скажем сразу, что особое
место в проблеме пересадки почки занимает послеоперационный период, так как в это время определяется дальнейшая судьба больного. Важнейшим является следующее: иммунодепрессивная терапия, а также профилактика й лечение осложнений. В плане иммунодепрессивной терапии ведущее место принадлежит кортикостероидам и цитостатикам. В последнее время к этому лечению добавляют антибиотики, подавляющие иммунитет, циклоспорин А. В раннем послеоперационном периоде, помимо кризов отторжения, больным угрожает инфекция, а также некроз и свищ стенки мочевого пузыря, кровотечения, развитие стероидной язвы желудка. В позднем послеоперационном периоде сохраняется опасность инфекционных осложнений, так как возможны стеноз артерии трансплантата, косгные осложнения, рецидив основного заболевания в трансплантате (ГН).
Одной из актуальных проблем современной трансплантологии является сохранение жизнеспособности пересаживаемого органа. Шансы на восстановление функции трансплантата резко снижаются, если период ишемии почки превышает 1 ч. Сохранение трупной почки достигается бесперфузионной ее консервацией в гипотерми-ческом растворе, напоминающем внутриклеточную жидкость.
Конечно, трансплантация почек - это действительно драматическое лечение. В перспективе пациент — это здоровый человек, если все проходит гладко, если пересаживают почку по всем правилам.
Первая почка была пересажена в 1950 г. Лавье 30-летней женщине. В 1952 г. в Бостоне, в центре по трансплантации, Марреем была успешно пересажена почка от близнеца, а еще через 2 года - от трупа. Конечно, идея пересадки почки от трупа очень привлекательна. Тут только очень важно, чтобы почка была пересажена (хотя ее и называют трупной) от человека, находящегося в состоянии «мозговой» смерти, а не после остановки сердца, так как это неизбежно приводит почку в шоковое состояние. На втором году реабилитация от пересадки трупной почки достигает 70% - чрезвычайный успех (!). Реабилитация при пересадке от живого донора составляет 90%. Надо сказать, что помощь больным почечной недостаточностью во всем мире бесплатна. Существует всемирная организация по трансплантации и гемодиализу, она субсидирует всю помощь больным с ХПН. При пересадке от живого донора выживаемость через 5 лет составляет 75%: от трупа - выживаемость через 5 лет 50-30%. Сейчас организация этого дела поставлена достаточно хорошо. Таковы современные методы лечения больных с ХПН.
АМИЛОИДОЗ ПОЧЕК
Как известно, термин амилоидоз, данный в 1853 г. Р. Вирховым, который принял гликопротеид за «животный крахмал», несмотря на курьезность, признан, и никто не предлагает его менять. Роль почек в формировании клинических проявлений амилоидоза велика. В целом частота амилоидоза почек составляет 75% от всех случаев амилоидоза. Мало того, почечная недостаточность первенствует среди причин смерти таких больных, не уступая даже сердечной недостаточности.
Для вхождения в тему нужно вспомнить историю. Амилоидоз был описан в XIX в. Рокитанским. Фридрайх и Кекуле доказали его белковую природу. А потом все «заморозилось» до следующего века, когда Любарш и Рейман разработали современную концепцию амилоидоза, основу которой составило деление последнего на первичный и вторичный.
Критерием этого разделения было «анонимное» происхождение первичного и развитие после известных заболеваний - вторичного. На наш взгляд, подобный принцип разделения был ошибочным, что не помешало до сегодняшнего дня повторять, что при вторичном амилоидозе «причинное» заболевание очевидно, а при первичном - неизвестно. Любой практикующий врач знает, как легко найти такую причину, достаточно немного покопаться в анамнезе.
В проблеме амилоидоза неоднозначно звучат теоретические и клинические аспекты. На всемирном конгрессе, посвященном амилоидозу, проходившем в Японии в 1987 г.,
подавляющее число докладов было посвящено первичному амилоидозу и только одно заседание - вторичному. Вместе с тем в практической деятельности основная тема - вторичный амилоидоз. Первичный амилоидоз - бескрайнее поле для исследователей, каждый год открывает все новые секреты этой загадочной формы парапротеиноза. Для нефролога первичный амилоидоз - модель, позволяющая примерить основные теоретические положения и тактику лечения больных с вторичным амилоидозом.
Нужно сказать, что судя по ряду работ, вовлечение почек в патологический процесс при первичном амилоидозе может достигать 35%, но учитывая удельный вес этой формы в нефрологической клинике, приведенная величина не производит большого впечатления.
Частота амилоидоза - около 1,5% и сохраняется уже более 25 лет. Диагностика его трудна, по данным прозектуры С.-Петербурга число случаев клинически нераспознанного амилоидоза достигает 52,2%.
Одна из последних классификаций M. Pepys (1988) довольно сложна. Это и понятно, учитывая сложность проблемы. Мы попытаемся дать ее в упрощенном варианте.
Классификация амилоидоза
1.Системный амилоидоз (первичный, идиопатический).
2.Вторичный амилоидоз:
а) при хронических инфекциях, ревматоидном артрите и др.; б) при парапротеинозах (в последних публикациях есть указания на развитие амилоидоза при системной красной волчанке).
3.Наследственный (в эту группу вошли случаи амилоидоза, передающиеся по аутосомнодоминантному типу, названия форм наследственного амилоидоза говорят сами за себя - португальский, японский, шведский, финский; в нашей практике чаще встречается наследственный амилоидоз при периодической болезни).
4.Старческий амилоидоз
5.Паранеопластический амилоидоз.
6.Амилоидоз, ассоциированный с гемодиализом (эту форму начали описывать в последние годы; показательно, что при перитонеальном диализе амилоидоз не развивается; возникновение амилоидоза имело место у больных, диализ у которых осуществлялся с помощью купрофановой мембраны, его появлению предшествовало повышение содержания
β2-микроглобулина, время возникновения - через 10 лет после начала диализа; патогенез этой формы связывают с накоплением β2-микроглобулина, легких цепей иммуноглобулинов, альбумина, глобина и гемопексина, т.е. белков, не проникающих через диализную мембрану, что и ведет к депозици амилоида; не менее важно распределение этого «диализного» амилоидоза, т.е. ставится вопрос о его системном характере, что сближает его с первичным системным амилоидозом; кстати, Т. Ширахима (1985) обнаружил общие тинкториальные физико-химические признаки у «диализного» и первичного системного амилоидоза, что позволяет рассматривать оба состояния как два самостоятельных заболевания, связанных с плазмоклеточной дискразией).
Этиология. Применительно к амилоидозу говорить об этиологии трудно. Легче обсуждать факторы, способствующие его развитию. Из классификации очевидно, что они могут быть врожденными и приобретенными. При всех формах амилоидоз статистически чаще встречаются HLA-B5 (23,3-36,4%), при первичном - А9 (45,5%), при вторичном -А1 (33,3%). В обеих группах занижена частота HLA-A3, что позволяет рассматривать последний как своеобразный ген-протектор.
Разбирая возможные причины вторичного амилоидоза на нашем материале, следует указать на преобладание хронических воспалительных поражений легких: в 28% случаев амилоидоз развился на фоне туберкулеза, в 22,9% - на фоне хронического бронхита с брон-хоэктазами. Другие предшествуюшие заболевания встречались реже: остеомиелит у
13,7% больных, ревматоидный артрит у 10%, опухоли у 4, хронический пиелонефрит у 2 больных. Довольно большую группу - 22 человека (20%) составили больные без какоголибо гнойно-деструктивного заболевания, причем у 3 из них они не были выявлены даже на секционном столе. Возможно, в этих случаях были пропущены те единичные и притом небольшие бронхоэктазы, которые, по мнению И.В. Давыдовского, также способны вызвать общий амилоидоз. Такой «чистый» анамнез, безусловно, является одним из факторов, существенно затрудняющих диагностику амилоидоза. Кроме того, следует учитывать, что у больного с «отягощенным» анамнезом, кроме амилоидоза, может развиться и любая другая нефропатия. Так, только в течение последнего года среди больных с активным остеомиелитом (на фоне которого развились признаки поражения почек), направленных для уточнения диагноза в наше отделение, в одном случае был диагностирован БПГН, а в другом - МбПГН, причем уже с явлениями почечной недостаточности. ХГН нередко обнаруживается у больных, перенесших в прошлом туберкулез легких, и тем более у пациентов, страдающих хроническим бронхитом. Наличие ревматоидного полиартрита также не исключало возможности развития у наших больных ГН и интерстициального нефрита (отчасти вследствие длительного приема аналгетиков и других НПВП).
Таким образом, наличие или отсутствие в анамнезе какого-либо ассоциируемого с амилоидозом заболевания имеет для выявления характера нефропатии лишь относительное значение.
Патогенез. Окончательно не установлен. Существуют ряд теорий: диспротеиноза (амилоид - продукт извращенного белкового обмена), иммунологическая (образование амилоида - результат реакции антиген-антитело), клеточной локальной секреции (амилоид образуется в результате нарушения и извращения белково-синтетической функции клеток РЭС, как секрет мезенхимальной клетки), мутационная (образование клона клеток амилоидобластов при длительной антигенной стимуляции). Как бы то ни было, амилоидоз - диспротеиноз, а синтез любого белка, дело «рук» генов. Известно крылатое выражение Гарро: «один ген, один белок». Так что любая форма амилоидоза отражает нарушения в структуре конкретного гена.
Амилоидные депозиты состоят на 90% из фибрилл и на 10% из так называемого плазменного «Р»-компонента. Фибриллярный белок представлен двумя типами - белка AL, гомологичного частям легких к- и А-цепей иммнуноглобулинов и белка АА, который с иммуноглобулинами не связан, но имеет антигенное сродство с сывороточным компонентом SAA. Последний является предшественником амилоидной фибриллы. Амилоидные фибриллы состоят из так называемого β-протеина. β-протеин кодируется геном, находящемся в хромосоме 21. Его гиперпродукция ответственна за амилоидоз при болезни Альцгеймера, синдроме Дауна и, возможно, при старческом амилоидозе. Состав плазменного преальбумина обусловлен изменениями в геноме ДНК, что и определяет амилоидогенность преальбумина. Различные варианты преальбумина определяют клинические типы главным образом наследственного амилоидоза.
Возникновение амилоидоза, близкого к так называемым болезням круга HLA-B-27, коррелируют с выраженностью иммунологических нарушений и может быть спровоцировано любым воздействием, уменьшающим лимфоидно-клеточную массу под влиянием как медикаментозной терапии, так и ряда неспецифических воздействий с появлением пула клеток, продуцирующих аномальный белок, являющийся основой гликопротеида - амилоид (Мухин Н.А.).
Теперь, как же формируется амилоид? По В.В. Серову, формирование происходит в несколько этапов. Вначале клетки РЭС в селезенке, костном мозге, лимфатических узлах, печени плазматизируются. Затем появляется клон клеток-амилоидобластов. Далее, амилоидобласты начинают продуцировать фибриллярный белок, который агрегирует и затем соединяется с плазменными компонентами (белковым и гликопротеидным), а также кислыми гликозоаминогликанами. В результате образуется сложный гликопротеин - амилоид.
Патогенез старческого амилоидоза близок к патогенезу амилоидоза вообще. В основе его - та же теория мутационного образования клеток-амилоидобластов. При старческом амилоидозе, вероятнее всего, речь идет о мутации гена. Поскольку предшественники амилоидоза (фибриллярные белки) являются чрезвычайно слабыми иммуногенами, мутирующиеся клетки не распознаются иммунокомпетентными клетками и не элиминируются, что объясняет иммунологическую толерантность по отношению к белкам амилоида и безудержность амилоидоза.
Проблем с амилоидозом много, одна из них - общность и различия первичного и вторичного амилоидозов. Делались и делаются попытки найти альтернативные признаки для каждой формы. Наиболее убедительные исходят из типа амилоидных фибрилл, т.е. AL-тип, ассоциированный с первичным амилоидозом и миеломой и АА-тип, присущий вторичному. Кроме того, предшественник амилоидоза при вторичной форме (SAA) отличается от генерализованной и не является иммуноглобулином. Существуют и другие точки зрения, но мы их в книге, имеющей практическую направленность, касаться не будем.
Морфологические изменения. Гистологически амилоидные депозиты имеют вид внеклеточных эозинофильных гиалиновоподобных субстанций (рис. 34, a) [Cohen A. et al., 1980], представлены интимно связанными фибриллами амилоидного белка и сульфатированными гликозаминогликанами [Pepys М., 1988]. При первичном амилоидозе и миеломной болезни образование AL-фибрилл прямо связано с протеином - легкими цепями иммуноглобулинов [Glenner G., 1980]. Эти фибриллы имеют относительную молекулярную массу 5000-25000. Аминокислотный анализ показал, что их терминал идентичен А-легким цепям. При вторичном и наследственном амилоидозе АА-фибриллы не связаны с легкими цепями иммуноглобулинов. Эти фибриллы содержат протеин А и имеют относительную молекулярную массу 8500.
Когда почка поражена, амилоид откладывается в клубочках, около базальных мембран канальцев и в кровеносных сосудах. При окраске гематоксилином и эозином амилоид в клубочке выглядит, как гомогенная эозинофильная масса, вызывающая неравномерное утолщение стенок капилляров. Особенно это выражено в межкапиллярных участках и в области ворот клубочка. При прогрессировании амило-идоза просвет капилляров сужается и нежные сосудистые участки клубочка превращаются почти в солидные гиалиновые массы (рис. 34, б).
Клиническиепроявления. Вторичный амилоидоз - это заболевание, в основном встречающееся у лиц в возрасте более 40 лет. Что для него характерно? Очень высокий процент поражения почек. У 60% больных имеется массивная протеинурия. НС возникает довольно рано, у половины больных - уже в первые 3 года. Можно говорить об определенной стадийности процесса:
1-я стадия - латентная, когда никаких клинических проявлений амилоидоза нет; 2-я стадия - протеинурическая; 3-я стадия - нефротическая;
4-я стадия - терминальная (уремическая, или, как некоторые ее называют, амилоидносморщенная почка).
Следует признать, что латентная стадия при вторичном амилоидозе действительно существует. В практике бывали такие случаи, когда у больных с явной картиной, например, пиелонефрита, которые подвергались биопсии, случайно находили амилоидоз. На ранних этапах амилоидоза наблюдается закономерное снижение концентрирования мочи, т.е. снижение ее плотности, и лейкоцитурия. Возможна небольшая протеинурия в пределах до 1 г/л. Это картина, очень напоминающая интерстициальное воспаление. Позже, уже в протеинурической и даже нефротической стадии, снижение плотности мочи наблюдается почти всегда и часто лейкоцитурия. Это связано, по-видимому, с поражением канальцев и интерстиция. Происходит это очень рано, возможно, даже до развития протеинурической стадии. Последняя характеризуется выделением белка в разных количествах - 2,3 и
иногда 4 г/сут и даже больше, но полного НС нет. Есть данные, что от начала заболевания проходит от 5 до 8 лет. Существенно и то, что протеинурия сопряжена с выраженным амилоидозом.
На протеинурической стадии поражается большая часть клубочков. Любопытно, что функция почек определяется не распространенностью поражения клубочков амилоидом, а поражением интерстиция. Этим, наверное, можно объяснить такой парадокс: клубочки заполнены амилоидными массами, а функция почек при этом сохранена. Непонятно, как такие почки функционируют.
Нефротическая стадия, т.е. стадия, когда уже развиваются и расстройства белкового обмена, и гиперхолестеринемия, и часто бывают отеки, знаменует собой, безусловно, уже тяжелый этап развития амилоидоза. Надо сказать, что НС в целом обратим при различных заболеваниях, при амилоидозе этого достигнуть очень трудно. Здесь чаще других имеет место непрерывно прогрессирующий вариант НС, который, появившись, сохраняется вплоть до возникновения почечной недостаточности. НС при амилоидозе плохо купируется. Через 5 лет от начала его развития в живых остается меньше половины больных.
Следующий период - терминальный - развитие почечной недостаточности. На этом этапе развитие амилоидоза отличается от ГН. При последнем нередко у больного с НС в период почечной недостаточности исчезают отеки, выравнивается белковая формула. При амилоидозе этого не бывает никогда. Почечная недостаточность формируется с сохраняющимся НС. Терминальный период вторичного амилоидоза почек характеризуется тем, что больные погибают рано, с гораздо большим числом внепочечных осложнений и при сравнительно более низком уровне креатинина, чем при ГН. Больные ГН могут жить при уровне креатинина выше 2 ммоль/л. Больной амилоидозом погибает раньше, чем концентрация креатинина достигает 1 ммоль/л. Поэтому течение терминального периода амилоидоза довольно тяжелое. Лечить таких больных трудно и, даже, если удается справиться с недостаточностью функций самих почек, больные погибают от тех или иных осложнений.
В свое время считалось, что АГ при амилоидозе вообще не формируется. Не случайно М.Л. Щерба, автор одной из классификаций, написал: «Вторая стадия - отечногипотоническая». Тем самым он подчеркивал, что АГ развивается только в момент сморщивания почки, когда формируется нефросклероз, а сама АГ связана с почечной недостаточностью. Возникновение АГ, по его мнению, до возникновения почечной недостаточности заставляет пересмотреть диагноз амилоидоза. Позже Н.А. Ратнер писала, что у 17% больных АГ бывает до развития почечной недостаточности. Наши данные совпадают с этим показателем, но сама величина соответствует частоте АГ в популяции в целом, что и говорит об отсутствии патогенетической связи амилоидоза и АГ.
Поражение желудочно-кишечного тракта, диарея наблюдается редко. У наших больных не было знаменитых, ничем не прекращаемых амилоидных поносов, истощающих их больше, чем сам амилоидоз.
Если на этом остановиться, то вы не почувствуете коварности этого удивительного заболевания. Все мыслимые диагностические проблемы, в том числе случаи расхождения клинического и патологоанатомического диагноза, падали на амилоидоз. Жизнь научила нас постоянно думать о нем при самых неожиданных клинических ситуациях.
Ниже мы предлагаем некую систематизацию вариантов амилоидоза. Итак, в тех случаях (их было 48), когда врачи не сомневались в диагнозе, так как течение заболевания было типичным, имело место сочетание таких признаков, как появление у больного с «отягощенным» анамнезом постепенно нарастающей протеинурии, а почечная недостаточность развивалась на фоне НС; у всех больных отмечалось увеличение СОЭ более 30 мм/ч, часто была увеличена печень. Все это знакомо из руководств по нефрологии, но, заметим, обнаружено менее чем у половины больных(!). Проведенная у 10 больных проба Бернхольда оказалась положительной лишь однажды, попытка уточнить диагноз с помо-
щью биопсии слизистой оболочки прямой кишки была успешной только в 2 случаях из 15, когда была сделана биопсия и печени и почки, амилоидоз в печени не был обнаружен у 5 больных. Таким образом, даже в этой группе до биопсии почек были возможны определенные сомнения.
У37 больных заболевание длительное время трактовалось как ГН (в 33 случаях хронический и в 4 - острый). Этому способствовала кажущаяся связь начала заболевания с ангиной, отсутствие признаков тяжелого поражения легких и других предрасполагающих
камилоидозу заболеваний, АГ (которая была выявлена у 40% больных), отсутствие гепатомегалии и увеличения СОЭ, умеренная протеинурия. Излишне говорить, что во всех этих случаях именно биопсия почек определила амилоидоз. Следует заметить, что сочетание амилоидоза почек с ГН, вероятно, встречается крайне редко, мы наблюдали всего 2 таких достоверных случая.
Симптомы хронического пиелонефрита были длительное время ведущими у 12 больных амилоидозом (у 11% от общего числа обследованных), при этом у 5 пациентов можно было с уверенностью говорить о сочетании этих двух заболеваний - отмечалось повторное отхождение конкрементов у 3 больных и развитие пионефроза у 2. Особенности развития заболевания в одном из последних случаев с учетом нефрэктомии, проведенной за несколько лет до появления НС, позволили считать пиелонефрит причиной амилоидоза. В остальных случаях все проявления «пиелонефрита» были обусловлены самим амилоидозом. Вопрос о пересмотре диагноза у этих больных возникал обычно только после длительного наблюдения, неэффективности лечения или при развитии отеков.
У8 женщин молодой возраст (3 до 20 лет, остальные до 30) и полиморфность клинической картины позволяли предположить системную красную волчанку. Лишь у 2 больных анамнез был отягощен (хроническая пневмония, остеомиелит в детстве), всех беспокоили артралгии, неясные боли в животе, субфебрилитет, а у 3 еще до появления мочевого синдрома отмечалась анемия. При анализе клинических и секционных данных именно в этой группе у 2 больных диагностирован первичный амилоидоз и еще у 2 - се- мейно-наследственный. Возможность такого течения амилоидоза не вызывает удивления, так как амилоидные массы могут откладываться в любых органах и тканях. Правильный диагноз в этой группе мог быть установлен только с помощью биопсии почки.
У2 больных клиническая картина заболевания была типичной, но результаты биопсии были неожиданными потому, что эти больные страдали сахарным диабетом, и предположительным диагнозом был, естественно, «диабетический гломерулосклероз». Данные гистологического исследования свидетельствовали против сочетания 2 процессов.
Трое пациентов были направлены в наше отделение с диагнозом «вазоренальная гипертензия», основанном на, казалось бы, не вызывающих сомнений данных предыдущего обследования. Больным была произведена биопсия почки, так как степень развившейся перед поступлением протеинурии не соответствовала диагнозу. Предполагался ХГН, но не амилоидоз.
Течение амилоидоза прогредиентное. С момента выявления протеинурии 5-летняя выживаемость составляет около 70%, а 10-летняя - 34%; через год от начала развития ХПН в живых остаются 30% пациентов. Таков неутешительный прогноз по нашим, недавно полученным, данным.
Частота симптомов при вторичном амилоидозе: у 77% больных - протеинурия, у 72% - отеки, у 60% - СОЭ более 50 мм/ч, у 60% - гипохолестеринемия, у 44% - увеличение печени, у 15% - увеличение селезенки, у 41% - сердечная недостаточность. Диспротеинемия с увеличением содержания глобулинов наблюдается у 40% больных, увеличение почек - у 9%. По поводу последнего симптома можно сказать следующее. Дело в том, что очень трудно оценить размеры почек, они очень варьируют в норме, и поэтому достоверным увеличение считается такое, когда почки превышают верхний предел не менее, чем на 2 см. Поэтому говорить об увеличении почек надо с большой осторожностью, а вместе