2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Инфекционный_эндокардит_Кнышов_Г_В_,_Коваленко_В_Н_

ПАТОГЕНЕЗ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА

Основой патогенеза ИЭ являются нарушения внутрисердечной гемодинамики, травматизация участков клапанного или пристеноч­ ного эндокарда, бактериемия, снижение резистентности организ­ ма, исходно сопутствующая патология внутрисердечных структур врожденного или приобретенного генеза. Последняя предраспола­ гает к развитию ИЭ, поскольку является причиной локальных гемодинамических нарушений, среди которых выделяют три основ­ ных варианта:

•высокая скорость патологической струи крови (регургитация на МК или АК)

•высокая скорость кровотока из камеры сердца с высоким дав­ лением в камеру сердца с низким давлением (дефект межже­ лудочковой перегородки)

•узкое сообщение между двумя камерами сердца или участка­ ми магистрального сосудистого русла, вследствие чего возни­ кает большой градиент (перепад) давления (дефект межжелу­ дочковой перегородки, САК, коарктация аорты).

Локальные нарушения гемодинамики ведут к повреждению (слущиванию) эндотелия, который становится потенциальным актива­ тором тромбогенеза, а участки поврежденного эндокарда становятся исходными очагами инфицирования при транзиторной бактерие­ мии. Как правило, условия для образования колоний микроорга­ низмов возникают при переходе инфицированного потока крови из полости высокого давления в полость малого давления. Данный патогенетический механизм объясняет, почему желудочковая по­ верхность створок АК и предсердная поверхность створок М К явля­ ются первичными зонами локализации инфекционного процесса. Аналогичные повреждения обычно располагаются дистальнее участков коарктации аорты или в легочной артерии у больных с от­ крытым артериальным протоком.

Появление микроорганизмов в кровяном русле — явление не ча­ стое. Вместе с тем банальные медицинские манипуляции, очаги хро­ нической инфекции и даже обычный туалет полости рта могут ока­ заться источниками развития транзиторной бактериемии (табл. 7).

Вероятность развития ИЭ при транзиторной бактериемии зави­ сит от ее массивности, частоты и видовой принадлежности возбу­ дителя. Так, например, при бактериемии, возбудителем которой

3 1

явился золотистый стафилококк, риск развития ИЭ составляет по­ чти 100% (Тазина С.Я., Гуревич М.А., 1999).

Фиксация возбудителя к эндотелию происходит при наличии двух групп факторов — локальных и общих. К первой группе отно­ сятся врожденные и приобретенные морфологические изменения клапанного аппарата и других структур сердца (традиционно счи­ тается, что эндокардит «ложится в ложе» ревматического порока) и связанные с ними изменения сердечной гемодинамики. Деструк­ тивные изменения эндокарда могут также возникать вследствие ме­ ханической травматизации эндокарда во время внутрисердечных манипуляций (однократная катетеризация сердца в течение не­ скольких минут делает эндокард чувствительным к микробной ин­ вазии на протяжении нескольких дней), оперативных вмешательств на сердце, при ранении сердца и др.

При транзиторной бактериемии происходит бактериальная ко­ лонизация тромбоцитарно-фибриновых комплексов с формирова­ нием вегетации.

Повреждение эндотелиальной поверхности клапана обнажает тромбогенный субэндотелиальный коллаген, что ведет к отложе­ нию фибрина с последующим формированием небактериальных тромботических эндокардиальных повреждений (НТЭП) (рис. 6). НТЭП могут лизироваться, разрешаться либо персистировать. Персистирующее НТЭП может вызывать эмболию, организовываться или кальцифицироваться. Если НТЭП колонизируют микроорга­ низмы, то развивается бородавчато-язвенный эндокардит. Мик­ роорганизмы размножаются в фибрин-тромбоцитарном окружении вегетации, при которых существует высокий риск отрыва и эмбо­ лии жизненно важных органов. Микроорганизмы, находящиеся

3 2

Фибрин

Организующееся тромботическое повреждение

Рис. 6. Небактериальный тромботическый эндокардит. Тромбоци­ ты, фибрин, эритроциты скапливаются вокруг зоны повреждения

глубоко внутри вегетации, обладают пониженным метаболизмом и не высвобождаются в ток крови.

Инвазия микроорганизмов в фиброзную оболочку клапанов при­ водит к формированию микроабсцессов, содержащих микроорга­ низмы, находящиеся в состоянии значительно сниженного мета­ болизма. В около 30% случаев развитию ИЭ не предшествовала па­ тология сердца, включая НТЭП (Silver M.D., 1991; Dariouche R.O., Hamill R.J., 1994; Wfeinstein J., Brusch J.L., 1996).

Некоторые микроорганизмы, такие как золотистый стафило­ кокк, ряд штаммов стрептококков, сальмонеллы, риккетсии, бореллии и кандиды способны инфицировать интактные эндотелиоциты либо путем взаимодействия специфических гликопротеидов (зо­ лотистый стафилококк, стрептококки), либо эндотелиального фагоцитоза. Фактически эндотелиоциты могут также захватывать метаболически латентные микроорганизмы. Микроорганизмы, повреждая эндотелий, обнажают субэндотелиальный коллаген, что способствует агрегации тромбоцитов и полимеризации фибрина с последующим формированием вегетации на поверхности клапана.

В 1972 г. D.T. Durack и соавторы провели серию фундаменталь­ ных экспериментов на кролях. Они установили, что микроорганиз­ мы, погруженные в фибрин, становятся недосягаемыми для лей-

3 3

коцитов, а скорость их роста была такой же, как и в оптимальных условиях инкубации на искусственных питательных средах. Кроме того, авторы выявили различную метаболическую активность мик­ роорганизмов, находящихся в разных слоях вегетации: в глубине — значительно ниже, чем по периферии вегетации. На основании этих данных они предположили, что низкая метаболическая активность в глубине вегетации защищает микроорганизмы от действия анти­ биотиков. Все это объясняет те случаи, когда возбудители ИЭ были высокочувствительны к антибиотикам in vitro, а в условиях in vivo антибиотики оказывались неэффективными.

Ко второй группе факторов относятся нарушения иммунного статуса организма вследствие отрицательного влияния окружающей среды, применения иммуносупрессивной терапии, различных ви­ дов интоксикации (наркомания, алкоголизм). В настоящее время особо актуальными становятся состояния, обусловленные инфи­ цированием вирусом иммунодифицита человека, а также вирусом гепатита В и С, цитомегаловирусом.

Попадание потенциального возбудителя в сеть пристеночного тромба (даже временного, который через несколько минут будет лизирован фибринолитической системой крови) приведет к тому, что защищенный структурами тромба от фагоцитов возбудитель будет делиться, увеличивая образуемую колонию.

Высокопатогенные микроорганизмы вызывают быструю де­ струкцию клапанов и их изъязвления, что приводит к развитию не­ достаточности клапанов, менее патогенные — менее существенные изменения, однако они могут приводить к формированию больших вегетации, способных затруднить кровоток через клапанное коль­ цо, закупорить просвет магистрального сосуда или оторваться, об­ разуя эмболы. Чаще возникает эмболия сосудов головного мозга, селезенки, почек, кишечника, венечных артерий, артерий конеч­ ностей. Эндокардит ПКС служит причиной инфаркта и образова­ ния абсцессов легких.

Распространение инфекционного процесса на структуры и тка­ ни, окружающие клапан, ведет к формированию абсцессов и фис­ тул. Возможна диссеминация возбудителя с формированием мета­ статических инфекционных очагов (в большей степени характер­ но для острого течения ИЭ).

Длительно существующий инфекционный процесс при подостром ИЭ способствует образованию большого количества иммун-

3 4

ных комплексов, что вызывает процессы иммунологического по­ вреждения — гломерулонефрит(ГН), васкулит, миокардит, артрит.

Учитывая данные исследований последних десятилетий, следу­ ет согласиться с точкой зрения Ю.Л. Шевченко (1996), который рас­ сматривает ИЭ как ангиогенный сепсис «с локализацией первич­ ного очага в сосудистом русле или камерах сердца с поступлением возбудителей и их токсинов непосредственно в кровоток, минуя биологические барьеры организма (эпителиальный, тканевый, лим­ фатический и др.)» (рис. 7).

Рис. 7. Патогенетические компоненты сепеиса

Данный подход к оценке ИЭ предопределяет и ограниченные возможности в изолированном медикаментозном лечении заболе­ вания. Ликвидация очага инфекции, расположенного внутри по­ лостей сердца, лекарственными средствами возможна при отсут­ ствии тяжелых септических осложнений, а именно: дисфункции миокарда, левого (ЛЖ) и правого (ПЖ) желудочков, резкого сни­ жения общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и возникновения сепсис-индуцированной гипотензии, развития ос­ трой регургитации на М К и/или АК — все они являются важными факторами риска госпитальной летальности.

Септический процесс вызывает ряд характерных изменений функций миокарда и гемодинамики во время активной фазы эндо­ кардита. Эти изменения обычно налагаются на гемодинамические нарушения, причиной которых является деструкция клапанов. Важ-

но отличить кардиоваскулярные проявления сепсиса от эффектов клапанной недостаточности. Только тогда можно своевременно принять обоснованное решение о выполнении хирургического вме­ шательства. Знание и правильное толкование сепсис-индуцирован- ных изменений функций сердца — увеличение конечно-диастоли- ческого (КДО) и конечно-систолического (КСО) объемов, сниже­ ние фракции выброса ( Ф В ) , поддержание нормальных ударного объема (УО) и сердечного выброса вследствие повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и ОПСС — облегчит оценку ургентности ситуации.

Дисфункция ЛЖ при ИЭ. Еще в 1951 г. возникло предположение О миокардиальной дисфункции как причине септического шока. Для сепсиса характерна дилатация ЛЖ, увеличение КДО и КСО, значительное снижение Ф В . УО поддерживается увеличением объемов желудочков (аналогичные изменения наблюдаются при СН). Повышение ЧСС, а также снижение ОПСС ведут к увеличению минутного объема крови (МОК). Увеличение объема ЛЖ, сопро­ вождающееся значительным изменением его конечного диастолического давления, свидетельствует об увеличении функции расслабленияЛЖ.

При нормальном функционировании клапанов «левого сердца» по мере возрастания функции расслабления желудочков важно наличие адекватной преднагрузки для поддержания давления наполнения, необходимого, в свою очередь, для поддержания УО. При ИЭ, когда подобные изменения сочетаются с недостаточностью МК и АК, ситуация значительно ухудшается. УО поддерживается объемом регургитации, а сердечный выброс значительно уменьшен вследствие снижения функции миокарда и клапанной дисфункции.

Дисфункция ПЖ при ИЭ. ПЖ имеет несколько особенностей. В отличие от Л Ж, стенки ПЖ тоньше, более податливы (эластичны), давление в его полости ниже, чем в Л Ж. Эти функциональные и морфологические особенности отражают значительно более низкое сопротивление сосудов малого круга кровообращения по срав­

нению с ОПСС. Соответственно компенсаторное обеспечение УО ПЖ уступает таковому ЛЖ. Для сепсиса характерно повышение сосудистого сопротивления в системе легочной артерии. Увеличе­ ние УО и функции расслабления ПЖ ведет к увеличению его КДО. Таким образом, несмотря на то что при сепсисе увеличивается функ­ ция расслабления ЛЖ и ПЖ, последний вынужден работать в усло-

3 6

виях повышенного сопротивления в малом круге кровообращения, ЛЖ при этом работает в условиях сниженного ОПСС.

При ИЭ дисфункция клапанов предъявляет дополнительные тре­ бования к ПЖ. Недостаточность МК и АК ведет к повышению дав­ ления в ЛП и к дальнейшему повышению сопротивления сосудов малого крута кровообращения. Вследствие регургитации на трикуспидальном клапане происходит увеличение КДО и КСО ПЖ допол­ нительно к уже имевшимся изменениям, вызванным непосредствен­ но септическим процессом (увеличение функции расслабления ПЖ). Поскольку соотношение давление/объем в ПЖ ниже по сравнению с таковым в ЛЖ, то острой фазе эндокардита трикуспидального кла­ пана может часто сопутствовать увеличение ПЖ.

На функцию ПЖ могут влиять также и другие факторы, связан­ ные с сепсисом. Нарушение коагуляции и микроэмболия сосудов легочной артерии могут повышать сосудистое сопротивление в ма­ лом круге кровобращения, что влияет на давление в ПЖ. Диастолическая дилатация ПЖ сочетается с относительной ригидностью перикарда, что может привести к смещению межжелудочковой пе­ регородки в сторону ЛЖ, уменьшая УО ЛЖ и МОК.

Механизмы миокардиальной дисфункции при ИЭ. В ранних ис­ следованиях механизмов миокардиальной дисфункции при сепси­ се возникло предположение о том, что перфузия миокарда и до­ ставка кислорода снижены и это ведет к развитию миокардиальной дисфункции. Это предположение было опровергнуто результатами нескольких исследований, не обнаруживших корреляции между коронарным кровотоком и потреблением кислорода миокардом у больных с сепсисом (исследование проводили путем катетериза­ ции коронарного синуса). В дальнейшем было выявлено некоторое увеличение коронарного кровотока у больных с сепсисом (Dhainaut J.F. et al., 1987). Более того, обнаружено полный захват молоч­ ной кислоты кардиомиоцитами, что противоречит гипотезе о тка­ невой гипоксии (Cunnion R.E. et al., 1986). В других исследованиях отмечено снижение поглощения субстратов гликолиза и возможно увеличение использования аминокислот, особенно глутамина и глутамата, при сепсисе (Hotchkiss R.S. et al., 1991). Сепсис ассоцииро­ ван с огромным потенциалом реактивного кислородообразования общим пулом клеток белой крови (Vlessis А.А., Bartos D. et al., 1995). Возможно, увеличение реактивного метаболизма кислорода в сердце и других органах (почки, легкие, печень) может играть важную роль

3 7

в миокардиальной и мультиорганной дисфункции (Vlessis А.А., Goldman R.K. et al., 1995). Другие авторы описывают циркулирую­ щий миокардиальный депрессивный фактор с молекулярной мас­ сой от 500 до 5000 кД (Parillo J.E. et al., 1985). Сыворотка крови боль­ ных с сепсисом подавляет степень и скорость сокращения в культу­ ре неонатальных миоцитов. Сыворотка тех же больных после выздоровления обладает лишь незначительным влиянием на контрактильную функцию культуры миоцитов. Кроме того, степень угнетения контрактильной функции миоцитов коррелирует со сте­ пенью снижения ФВ ЛЖ у больных с сепсисом.

Существуют также другие механизмы, влияющие на процесс воз­ буждение-сокращение. SIRS (septic inflammatory response sindrome — синдром септического воспалительного ответа) может инду­ цировать снижение уровня ионизированного кальция (Woo P. et al., 1979). Обнаружена корреляция этого показателя со смертностью. На процесс возбуждение-сокращение также может влиять сниже­ ние внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в миоците, снижение ответа на адренергическую сти­ муляцию и др. (Carmona R.A. et al., 1985; Shepard R.E. et al., 1986; Reithmann C. et al., 1993).

38

ПАТОМОРФОЛОГИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА

Вегетации, перфорации створок, абсцессы фиброзных колец кла­ панного аппарата и интрамиокардиальные очаги инфекции явля­ ются патоморфологическими проявлениями бородавчато-язвенно­ го или полипозно-язвенного эндокардита. Вегетации представля­ ют собой скопление тромбоцитов, фибрина, микроорганизмов, экзополисахаридов и некротических остатков погибших микроор­ ганизмов и клеток воспаления. Вегетации могут образовываться на любом участке эндокарда — непосредственно на створках клапана, на эндокарде желудочков, пристеночных тромбах, эндокарде пред­ сердий, а также на интиме крупных сосудов.

Вегетации на атриовентрикулярных клапанах обычно развива­ ются со стороны предсердий, а на полулунных клапанах — со сто­ роны желудочков. Вегетации обычно развиваются вдоль свободно­ го края клапанов и могут распространяться на прилегающий кла­ пан, образуя «целующиеся» вегетации.

Макроскопически вегетации и несущие их створки могут вы­ глядеть по-разному, в зависимости от вида инфекционного агента, наличия или отсутствия предшествовавшей патологии клапанов и вирулентности инфекционного агента.

Неконтролируемый инфекционный процесс вызывает деструк­ цию клапанного аппарата сердца, развитие более крупных вегета­ ции, способных к эмболизации периферическоих сосудов или ок­ клюзии клапанных отверстий.

При подостром эндокардите на клапанах можно обнаружить зоны с вегетациями, чередующиеся с участками заживления раз­ личных стадий. В некоторых случаях изъязвление створок могут быть единственным свидетельством наличия ИЭ.

И при остром, и подостром течении ИЭ в процесс могут вовле­ каться соседние с клапанами структуры (например, хорды, папил­ лярные мышцы) или формироваться миокардиальный абсцесс, микотические аневризмы, перфорации перегородок а также гнойный или фибринозный перикардит.

С помощью патогистологических исследований можно исклю­ чить патологические процессы, способные «маскировать» ИЭ. К ним относятся:

• НТЭП (могут обусловливать развитие ИЭ)

39

•аутоиммунные заболевания (ревматический вальвулит, эндо­ кардит Либмана—Сакса при системной красной волчанке, узел­ ковый полиартериит, болезнь Бехчета, антифосфолипидный синдром)

•неоплазмаассоциированный эндокардит (миксома предсер­ дий, марантический эндокардит на фоне аденокарциномы, поражение клапанов при лимфоме, карциноид)

•изменения клапанов после операции (швы, гранулематозное воспаление вокруг инородного тела, тромб).

Гистологически вегетации представляют собой аморфную массу из фибрина и тромбоцитов, в которую погружены большое количе­ ство микроорганизмов и воспалительных клеток. Острый ИЭ имеет ряд особенностей, свойственных быстрому деструктивному процес­ су. Агрегаты фибрина и тромбоцитов у нелеченных пациентов со­ держат преимущественно нейтрофильные гранулоциты и бактерии.

Разрывы коллагеновых и эластиновых волокон воспалительны­ ми или бактериальными клетками могут иметь молниеносный ха­ рактер и приводить к быстрой деструкции клапанов. Явления орга­ низации тромба, инфильтрации фибробластами и неоваскуляризации (т.е. признаки репарации) отсутствуют. Быстрорастущие, большие, рыхлые вегетации при остром ИЭ часто распространяют­ ся на соседние с клапанами структуры и склонны к эмболизации.

Сопутствующие повреждения миокарда отмечаются в 88-100% слу­ чаев (Silver M.D., 1991; Weinstein J., BruschJ.L., 1996). Наиболее часто выявляют миокардиты с нейтрофильной инфильтрацией и участками нагноения. Эмболизация венечных сосудов оторвавшимися вегетациями может привести к развитию инфаркта миокарда (ИМ) с соответ­ ствующей клиникой и гистологическими изменениями.

Таким образом, микроскопическая картина варьирует от участ­ ка к участку. В отличие от скоплений микроорганизмов, обнару­ живаемых при остром ИЭ, при подостром его течении инфекцион­ ных агентов выявляют лишь фокально. Среди воспалительных клеток преобладают лимфоциты, гистиоциты и гигантские полинуклеарные клетки с фагоцитированными бактериями. Зоны актив­ ного инфекционного процесса соседствуют с участками его разре­ шения (определяются по меньшему количеству микроорганизмов, наличию фиброза, грануляционной ткани с неоваскуляризацией и даже кальцификацией коллагеновых и эластиновых волокон). В прилегающем миокарде выявляют диффузные или локальные

4 0