11.2.Гепатит В

11.2.1.Острый гепатит В

Острый гепатит В – острое воспаление печени, вызванное вирусом гепатита В (HBV), семейства

Hepadnaviridae.

Исторические сведения. Вирус гепатита В открыт в 1967 г. Прогресс в изучении гепатита В связан с обнаружением поверхностного антигена вируса HBsAg

– основного маркера гепатита В. За это открытие американский исследователь Б. Бламберг был награжден Нобелевской премией (1977). Открытие вируса гепатита В (частицы Дейна) и его дальнейшее изучение позволили получить принципиально новую информацию об этом заболевании.

Этиология. Это сложноорганизованный вирус из не таксономической группы Hepadnavirus (hepаr – печень, dna – ДНК, то есть ДНК-содержащий вирус), поражающий преимущественно клетки печени. Циркулирующие в крови больных частицы HBV морфологически подразделяются на три типа: 1) мелкие полиморфные сферические частицы со средним диаметром 22 нм; 2) тубулярные формы разной длины, но практически того же диаметра; 3) крупные сфериче-

ские частицы диаметром 42 – 45 нм (частицы Дейна), это – полный вирион, который имеет ядро, окруженное оболочкой. Внешняя оболочка состоит из трех белков: главного, среднего и большого. Геном HBV представляет собой кольцевую молекулу ДНК, состоящую примерно из 3200 нуклеотидов, наименьшую среди всех известных в настоящее время вирусов. ДНК вируса гепатита В является двухцепочечной: короткая «плюс» – цепь составляет 50 – 80 % «минус» – цепи. Вирус имеет ДНК-полимеразу, которая необходима для достройки внутренней цепи ДНК, и 4 антигена – поверхностный (НBsAg), сердцевидный (HBcAg или HBcorAg), антиген инфекционности (HBeAg, входит в состав HBcorAg), а также HВxAg. Первые три антигена (HBsAg, HBcorAg, HBeAg) и антитела к ним изучены довольно хорошо, роль HВxAg и анти-НВх пока полностью не выяснена.

HBsAg неоднороден, он содержит общую детерминанту а и 4 различающихся детерминанты: d, у, w, r. На поверхности HBsAg имеется рецептор, который служит для прикрепления HBsAg к рецептору на поверхности гепатоцита. Именно этим обеспечивается гепатотропность вируса и ограниченный круг хозяев – человек и человекообразные обезьяны. Поверхностный антиген (HBsAg) реплицируется в цитоплазме гепатоцитов, часть его используется для сборки виру-

са, другая часть секретируется в межклеточное пространство и циркулирует в крови.

Капсид (внутренная оболочка вируса) представлен HBc-антигеном (HBcAg – «коровский антиген», от слова cor), который окружает вирусную ДНК, взаимодействуя с ней. В ядрах гепатоцитов HBcAg локализуется в свободной форме. В состав HBcAg входит HBeAg. Имеется два антигенных варианта HBeAg: HBeAg-1 и HBeAg-2, отличающиеся по степени связи с HBcAg. В сыворотке крови выявляют свободный HBeAg, отражающий степень вирусной репликации.

Вирус гепатита В – самый изменчивый из ДНК-со- держащих вирусов. В различных регионах мира выделено 6 основных генотипов HBV, обозначенных А, В,С,D,ЕиF.Установлено, что генотип F HBV чаще выявляется у больных с тяжелым течением заболевания.

В настоящее время обнаружено более 150 мутантных форм вируса, при этом мутации затрагивают различные гены HBV. Установлено, что происходит постепенное вытеснение «дикого» штамма вируса гепатита В штаммом мутантного вируса по Pre-сore ДНК

HBV.

У носителей HBV появление вируса-мутанта приводит к прекращению синтеза НВеАg, атаке иммунных клеток на пораженные вирусом гепатоциты и про-

грессированию болезни. В большинстве случаев эти больные плохо поддаются лечению препаратами интерферона, хотя применяемые вакцины против гепатита В защищают человека от заражения различными генотипами и Pre-сore-мутантом вируса гепатита В.

HBV устойчив во внешней среде. Он теряет способность вызывать заражение при автоклавировании при температуре 120 °C через 45 мин, стерилизации сухим паром при температуре 180 °C в течение 60 мин, при кипячении – в течение 30 мин, а также при прогревании при температуре 60 °C в течение 10 ч. Он не чувствителен к кислым значения рН, но разрушается в щелочной среде. Губительно действуют на вирус перекись водорода, УФ-облучение, хлорамин, формалин, фенол.

В патогенезе вирусного гепатита В особая роль принадлежит HBsAg-поверхностному антигену HBV. К настоящему времени идентифицировано 8 подтипов

HBsAg: ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4, adr.

При этом в Европе, Северной Америке и Африке преобладают подтипы adw и ayw, а в Юго-Восточной Азии и на Дальнем Востоке – adr, adw, ayw, ayr.

Довольно детально расшифрована последовательность нуклеотидов в геноме вирусной частицы и уточнены гены, кодирующие определенные белки вируса. Установлено, что ДНК НВV включает в себя 4 гена (S,

C, P и X), перекрывающие друг друга.

Ген S состоит из трех зон, этим геном кодируются белки наружной оболочки вируса – поверхностный ан-

тиген (HBsAg), Pre-S1 и Pre-S2. Область пpe-S1 игра-

ет важную роль в проникновении вируса в клетки печени. Ген S экспрессируется на очень высоком уровне только в клетках печени и под влиянием стероидных гормонов. Эти данные объясняют тот факт, что риск развития хронического гепатита, формирования гепатомы для мужчин больше, чем для женщин, у которых уровень стероидных гормонов ниже.

Ген С кодирует белок капсида – HBcAg, ген Р – фермент ДНК-полимеразу, ген Х – белок, активирующий экспрессию генов вируса.

Известно, что в той или иной зоне генома под действием различных факторов могут происходить точечные мутации. Это отражается на серологическом профиле маркеров, не укладывающемся в обычную трактовку результатов, и на клиническом течении гепатита В. Так, описаны вспышки острого гепатита В, когда в сыворотке крови обнаруживался только HBsAg, а других маркеров, обычных для типичного HBV, не было выявлено. Обнаруженные при этом вирусные частицы были крупнее, чем классический (дикий) вариант HBV. Этот вирус называли вирусом гепатита В 2-го типа. Установлено также, что мутация

в Pre-C зоне вируса может приводить к тяжелому течению гепатита с высоким уровнем рецидивов после терапии реафероном, к развитию фульминантного гепатита В. Интересно, что при этом HBeAg не выявляется. Стандартная вакцина против ВГВ, приготовленная из дикого штамма вируса, не защищает от инфицирования НВV с мутацией в S-зоне. Вирус гепатита В обладает высокой инфекциозностью. Эпидемиология. Источником инфекции являются больные острым и хроническим гепатитом В и вирусоносители. Механизм передачи инфекции – гемоконтактный, который реализуется искусственными и естественными путями передачи, а именно парентеральным, половым, от матери к плоду. По степени концентрации вируса в биоматериалах их можно расположить в порядке убывания следующим образом: кровь, сперма, вагинальные выделения, выделения из шейки матки, слезы, пот, слюна, фекалии.

Распространению вируса способствует такая особенность гепатита В, как продолжительная и интенсивная вирусемия у людей, часто не имеющих внеш-

них признаков болезни. Достаточно 10-7 мл инфицированной сыворотки крови, чтобы заразиться. HBV в 100 раз более заразен, чем ВИЧ.

Передача вируса от матери ребенку осуществляется во время беременности, в ходе родов и в пост-

натальный период. Риск перинатального заражения плода от матери, больной гепатитом В или вирусоносительницы, может достигать 40 %. Предполагается, что к тому же 30 % детей, рожденных от HBsAg-пози- тивных матерей, инфицируются между 1-м и 5-м годами жизни. При этом у большинства детей развивается первично-хронический гепатит.

На рубеже столетий в связи с колоссальным ростом наркомании все большее значение стало приобретать распространение HBV среди потребителей внутривенных наркотических средств. Именно в связи с ростом наркомании в конце ХХ столетия на территории России произошли существенные структурные изменения в способах заражения вирусами гепатитов В и С: уменьшился вклад медицинских манипуляций в распространение вирусного гепатита, при этом резко увеличилось число лиц, заразившихся в результате внутривенного введения наркотиков. На разных территориях доля инфицирования этим путем колебалась от 10 до 70 – 90 %. Интенсивность инфицирования зависела от того, использовался ли готовый наркотик в шприце, произошел ли забор наркотика из общей емкости и т. п.

Группу риска по инфицированию гемоконтактным путем составляет медицинский персонал, который по частоте выявления маркеров HBV распределен на 3

группы: а) наивысшие показатели – сотрудники гемодиализного и гематологических отделений; б) работники лабораторного, реанимационных и хирургических отделений и в) наименьшие показатели – сотрудники отделений терапевтического профиля. Высокий риск и уровень инфицирования позволяет считать вирусный гепатит В профессиональным заболеванием медицинского персонала лечебно-профилак- тических учреждений.

Вирус в крови больного человека появляется задолго до клинической манифестации болезни и за 2

– 8 нед. до возникновения биохимических сдвигов в крови. Кровь сохраняет заразность в течение всего острого периода болезни, а также при формировании хронического носительства или хронического вирусного гепатита.

Для острого гепатита В характерны весенний и осенний подъемы заболеваемости, возможны семейные очаги болезни.

Патогенез и патологоанатомическая картина.

Патогенетически выделяют следующие варианты возможной реакции человека при инфицировании HBV: а) восприимчивый – никогда не болел гепатитом В, у него нет иммунитета, и он восприимчив к болезни; необходима вакцинация; б) иммунный – переболел гепатитом В и не восприимчив к инфекции при по-

вторном заражении; в) носитель HBV – человек заражен, но клинических проявлений болезни нет, хорошее самочувствие, однако существует опасность заражения окружающих, у него со временем может развиться хронический гепатит, цирроз печени и гепатокарцинома.

Вирус гепатита В чаще всего поражает печень, но имеет сродство и к другим тканям: вирус обнаруживается в почках, селезенке, поджелудочной железе, коже, костном мозге и мононуклеарах периферической крови. Вирус начинает циркулировать в крови за 1 мес. и даже ранее до развития болезни и при остром ее течении перестает обнаруживаться в крови через 3 – 4 нед. после начала заболевания.

В механизме развития гепатита выделяют несколько последовательных фаз: а) заражение; б) фиксация вируса на гепатоците и проникновение внутрь клетки; в) репликация вируса и выделение его на поверхность гепатоцита и в кровь; г) включение иммунологических реакций, направленных на элиминацию вируса; д) поражение других органов и систем; е) формирование иммунитета, элиминация вируса, выздоровление или недостаточность иммунных механизмов для освобождения от вируса с трансформацией процесса в хронический.

Значительную роль в развитии патологического

процесса гепатита В играют аутоиммунные реакции, т. е. иммунная реакция на собственные компоненты гепатоцитов (полиальбумин, липополипротеид, фрагменты мембран митохондрий и др.). В результате происходит разрушение не только зараженных, но и незараженных гепатоцитов. Таким образом, HBV играет пусковую роль в развитии аутоиммунного компонента гепатита В. Определенную роль имеют и циркулирующие иммунные комплексы HBsAg с антителами к нему. Как полагают, эти комплексы определяют внепеченочные поражения при гепатите В, такие как гломерулонефрит, узелковый периартериит и др.

Очищение печени от вируса происходит путем гибели инфицированных гепатоцитов за счет реакции клеточного цитолиза. Освобождающиеся при этом ан-

тигены вируса (HBcorAg, HBeAg, HBsAg) и вырабаты-

вающиеся к ним специфические антитела образуют иммунные комплексы, которые фагоцитируются макрофагами и выводятся почками. Но иммунные комплексы могут при определенных условиях вызвать развитие при HBV-инфекции иммунокомплексной патологии в виде гломерулонефрита, артериита, кожных проявлений и т. п.

В результате иммунного ответа на антигены вируса развивается острый гепатит, выраженность которого варьирует от безжелтушного до фульминантного. В

большинстве случаев при остром гепатите В иммунная система обеспечивает элиминацию вируса еще до того, как произошла его окончательная интеграция в клеточный геном, что обеспечивает благоприятное течение и выздоровление. При этом виремия и присутствие в печени вирусных антигенов HBeAg, пpe- S, HBcAg кратковременны. Неспецифические факторы защиты и иммунные реакции определяют разрешение острого гепатита В, через 4 – 6 нед. после появления первых симптомов заболевания из сыворотки крови исчезает HBsAg, и лишь у 5 – 10 % больных имеет место хронизация процесса, которая сопровождается HBs-антигенемией. Отсутствие адекватного иммунного ответа на активную репликацию вируса (что может быть обусловлено низкой продукцией интерферона или ингибицией клеточного ответа на интерферон терминальным протеином) определяет переход болезни в хроническую форму. В этих случаях цитотоксические Т-клетки становятся неэффективными, репликация вируса гепатита В продолжается. Неблагоприятное течение острого вирусного гепатита с исходом в хронический может быть связано с нарушением иммунологической функции лимфоцитов и моноцитов, инфицированных HBV. Наконец, неэффективность иммунной защиты может быть связана с возникновением мутантных форм вируса в результате им-

мунного воздействия на его геном. Это обеспечивает вирусу возможность избежать иммунный надзор и не элиминироваться.

Лишь у 30 – 40 % больных хроническим гепатитом В имеется в анамнезе указание на перенесенную желтушную форму острого вирусного гепатита В, что и подтверждает большую склонность к хронизации легких и субклинических форм гепатита.

Морфологические изменения в печени при остром гепатите В характеризуются более выраженными, чем при гепатите А, некробиотическими процессами, локализованными преимущественно в центролобулярной и перипортальной зонах печеночной дольки. Наблюдается гидропическая («баллонная») дистрофия гепатоцитов, фокальные, ступенчатые, а при тяжелом течении болезни – субмассивные и массивные некрозы. Характерны активация и пролиферация звездчатых эндотелиоцитов (клеток Купфера), перемещающихся к зонам некроза, где вместе с лимфоцитами, плазмоцитами, гистиоцитами и фибробластами они образуют мононуклеарно-гистиоцитарные инфильтраты.

Возможны два механизма гибели печеночных клеток. Прежде всего это некроз, для которого характерны цитоплазматическая складчатость, набухание органелл, пикноз хроматина, при этом клеточные орга-

неллы концентрируются вокруг ядра, происходят лизис цитоплазматической оболочки и гибель клеточных органелл. Вокруг гибнущих клеток обычно возникает воспаление, которое затем трансформируется в фиброзный процесс. Второй механизм гибели клеток – апоптоз. В его развитии принимают участие интерлейкины, трансформирующий фактор роста (TGF). Под действием последнего клетка вступает на путь апоптоза. При сохраненной целостности плазматической мембраны и внутриклеточных органелл клетка гибнет. Примером апоптотических телец являются тельца Каунсилмена. В целом для циклически протекающего острого гепатита В характерны гидропическая дистрофия гепатоцитов, очаговые некрозы и круглоклеточная инфильтрация портальных полей.

Для холестатических форм гепатита В характерно вовлечение в патологический процесс внутрипеченочных желчных ходов с образованием в них «желчных тромбов», накоплением билирубина в гепатоцитах. При молниеносном гепатите преобладают распространенные «мостовидные» и мультилобулярные некрозы, приобретающие субмассивный или массивный характер распространения.

Клиническая картина острого гепатита В. В за-

висимости от характера течения, выраженности проявлений болезни, фазы вирусной инфекции, глуби-

ны морфофункциональных нарушений, осложнений и исходов заболевания различают несколько клини- ко-морфологических вариантов и форм гепатита В.

I. По цикличности течения.

А. Циклические (самолимитирующиеся), острые формы:

–острый гепатит с преобладанием цитолитического компонента;

–острый гепатит с преобладанием холестатического синдрома;

–затяжная форма гепатита В;

–холестатический вирусный гепатит В. Б. Ациклические формы:

–молниеносный (фульминантный) гепатит В;

–хронический гепатит В с подразделением по степени активности процесса:

1) с минимальной активностью (так называемое хроническое вирусоносительство и хронический персистирующий гепатит В);

2) со слабо выраженной активностью;

3) с умеренно выраженной активностью;

4) с высокой активностью процесса фазы вирусной инфекции: а) репликативная, б) интегративная.

II. По степени выраженности симптомов: субклиническая, стертая, безжелтушная, желтушная.

III. По степени тяжести заболевания: легкая, сред-

ней тяжести, тяжелая. IV. По осложнениям.

А. Специфические осложнения:

–острая печеночная недостаточность;

–геморрагический синдром;

–портальная гипертензия;

–отечно-асцитический синдром;

–обострения и рецидивы гепатита. Б. Неспецифические осложнения:

–суперинфекция (вирусная, бактериальная);

–активизация эндогенной инфекции (вирусно-бак- териально-грибковая ассоциация);

–обострение сопутствующих заболеваний.

V. По исходам.

А. Выздоровление:

–полное;

–с остаточными явлениями. Б. Cмерть как следствие:

–острой печеночной недостаточности;

–цирроза печени;

–гепатоцеллюлярного рака.

Клинические проявления гепатита В во многом схожи с таковыми при гепатите А.

Острая (циклическая) форма. Наиболее частая среди манифестных форм болезни. В ее течении выделяют четыре периода: инкубационный, продро-

мальный (преджелтушный), разгара (желтушный) и реконвалесценции.

Инкубационный период при гепатите В колеблется от 6 нед. до 6 мес., в среднем составляет 60 – 120 дней.

Продромальный период длится в среднем 4 – 10

дней, иногда укорачивается или удлиняется до 1 мес. Для него характерны астеновегетативный, диспепсический, артралгический и смешанные синдромы. В последние дни этого периода увеличиваются размеры печени и часто селезенки, появляются первые признаки нарушения пигментного обмена в виде холурии, обесцвечивания кала и иногда кожного зуда. У некоторых больных отмечаются уртикарный дерматит, васкулит, у детей описан папулезный акродерматит.

При лабораторном обследовании больных в моче обнаруживают уробилиноген, а иногда и билирубиновые тела. В крови повышается активность АЛТ, обнаруживается HВsAg, нередко HBeAg и IgM-анти-HBс.

Клинические проявления безжелтушной формы совпадают с таковыми в продромальный период. В желтушный период различают фазы нарастания, максимального развития и угасания симптомов.

Желтушная форма. Продолжительность периода разгара составляет 2 – 6 нед. с колебаниями от нескольких дней до нескольких месяцев при затяжном

течении болезни.

Желтушность вначале выявляется на слизистых оболочках полости рта (небо, уздечка языка) и склерах, а затем быстро распространяется на лицо, туловище и конечности. Интенсивность желтухи нередко соответствует степени тяжести болезни, при тяжелых формах она может приобретать «шафранный» оттенок. Желтуха также проявляется потемнением мочи (до цвета относительно темного пива) и обесцвечиванием (до цвета белой глины) кала. Как правило, первыми желтуху обнаруживают родные и знакомые пациента по изменению цвета белков глаз с белого на лимонно-желтый. В некоторых случаях желтуха дебютирует с потемнения мочи и обесцвечивания кала.

В этот период наблюдаются и обычно прогрессируют симптомы интоксикации в виде слабости, раздражительности, нарушения глубины сна и его продолжительности, снижения аппетита, тошноты и рвоты.

Больных беспокоят тяжесть или распирание в эпигастральной области и в правом подреберье, особенно после еды, обусловленные растяжением капсулы печени вследствие ее увеличения. Реже наблюдаются острые приступообразные боли, возникновение которых связано с поражением желчных путей, перигепатитом, иногда кровоизлияниями в капсулу.

У 1/3 больных отмечается зуд кожи, интенсивность

которого не всегда коррелирует с интенсивностью гипербилирубинемии. Язык длительное время обложен серым или желтоватым налетом, суховат. Пальпация живота чувствительна или болезненна в области печени и селезенки.

У большинства больных отмечается гепатомегалия, степень выраженности которой обычно соответствует тяжести болезни. Поверхность печени при пальпации гладкая, консистенция плотноэластическая. Нередко значительнее увеличивается левая доля печени.

Уменьшение размеров печени при одновременном нарастании желтухи и интоксикации (рвота, слабость, сонливость) может указывать на развитие острой печеночной недостаточности и является прогностически неблагоприятным симптомом.

Плотная консистенция печени, сохраняющаяся после угасания основных симптомов болезни, может свидетельствовать о хроническом течении заболевания.

Увеличение селезенки наблюдается в первой дека-

де желтушного периода у 1/4—1/3 больных.

В этот период выявляются артериальная гипотензия, наклонность к брадикардии, приглушенность сердечных тонов, систолический шум на верхушке сердца, обусловленные ваготоническим эффектом желч-

ных кислот.

Поражение нервной системы характеризуется головной болью, сонливостью в дневное время и бессонницей по ночам, раздражительностью или эйфорией.

Период угасания желтухи сопровождается уменьшением проявлений интоксикации при сохранении астеновегетативного синдрома.

В период реконвалесценции, продолжающейся 2 – 12 мес., иногда и более, симптомы болезни постепенно угасают, но довольно долго могут сохраняться незначительные отклонения функциональных печеночных тестов, астения, вегетативные расстройства, ощущение дискомфорта в правом подреберье.

Степень выраженности клинико-функциональных нарушений обычно соответствует форме тяжести болезни. Течение вирусного гепатита В утяжеляют такие заболевания, как сахарный диабет, язвенная болезнь, системные заболевания крови, прием наркотиков, тяжелые физические нагрузки и др. Среди госпитализированных в стационар больных острым гепатитом В (госпитализируются в основном больные желтушной формой гепатита) преобладает среднетяжелая фор-

ма болезни, которая встречается более чем у 2/3 боль-

ных (легкая и тяжелая формы – с одинаковой частотой).

При легкой форме гепатита В явления интоксикации непродолжительны и минимальны, желтуха кратковременна (1 – 2 нед.) и мало выражена (билирубинемия до 85 – 100 мкмоль/л), активность АЛТ умеренно повышена, диспротеинемия незначительна.

Для формы средней тяжести характерны умеренная выраженность признаков интоксикации, яркая и более продолжительная желтуха (билирубинемия до 200 – 250 мкмоль/л), иногда геморрагии в виде петехий и кровоизлияний в местах инъекций, более значительное отклонение других функциональных проб печени, но зависимость активности АЛТ от тяжести болезни выявляется не всегда. Тяжелая форма болезни характеризуется резко выраженными симптомами интоксикации в виде недомогания, адинамии и вялости больных, отсутствия аппетита или полного отвращения к пище и даже к ее запаху. У многих больных отмечаются постоянная тошнота и повторная рвота, наблюдается инсомния, иногда эйфория. Частым проявлением тяжелой формы гепатита является геморрагический синдром в виде носового кровотечения, петехий на коже и геморрагий в местах инъекций, может наблюдаться желудочно-кишечное кровотечение, у женщин – метроррагии.

Функциональные пробы печени значительно изменены (высокая степень билирубинемии, диспротеи-

немии и ферментемии), нередко снижается уровень факторов свертывания крови.

Стертые и безжелтушные формы гепатита обычно выявляются в ходе эпидемиологического и лабораторного обследования.

Безжелтушная форма. При безжелтушной форме гепатита изменения печени по сравнению с острой циклической формой выражены меньше. Печень несколько увеличена, с закругленным краем и гладкой поверхностью, слегка дрябловата. Макроскопически при лапароскопии иногда находят картину большой красной печени. Гистологически выявляется: баллонная дистрофия гепатоцитов, изредка встречаются тельца Каунсильмена, некроз отдельных гепатоцитов. Довольно выражена пролиферация купферовских клеток, в меньшей степени проявляются воспалительные лимфомакрофагальные и нейтрофильные инфильтраты, холестаз отсутствует.

Холестатическая форма гепатита В встречается у 5 – 15 % больных, преимущественно у лиц пожилого возраста. Она характеризуется развитием стойкого синдрома внутрипеченочного холестаза при относительно слабой выраженности синдрома цитолиза. Клинически эта форма проявляется интенсивной и продолжительной желтухой, нередко приобретающей застойный, зеленоватый оттенок, кожным зудом,

длительной ахолией стула и холурией, значительным увеличением печени, при этом у части больных обнаруживается увеличенный желчный пузырь (симптом Курвуазье). Общетоксический синдром выражен умеренно, чаще не соответствует степени гипербилирубинемии. Развитию этой формы может способствовать прием алкоголя, особенно в продромальный период, ряда лекарственных средств (противотуберкулезные препараты, «большие транквилизаторы», тетрациклиновые производные, гестагены и т. д.), сопутствующие хронические заболевания (например, сахарный диабет и др.).

Гепатит В у беременных нередко протекает более тяжело, особенно во второй половине беременности, осложняясь острой печеночной недостаточностью или нарушением беременности (отслойка плаценты, гибель плода и др.).

Фульминантная форма. При фульминантной

(некротической, молниеносной) форме течения гепатита макроскопически печень, особенно ее левая доля, уменьшается в размерах, становится дряблой, с морщинистой капсулой и острым краем. Морфологически выявляется мультилобулярный некроз паренхимы печени. При микроскопическом исследовании гепатоциты определяются лишь в сохранившейся паренхиме по периферии долек, в состоянии гид-

ропической или баллонной дистрофии, обнаруживаются также мостовидные (от центральной вены до портального тракта) или массивные некрозы печени. Среди некротических масс встречаются тельца Каунсильмена, скопления звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов. Весьма выражен стаз желчи в капиллярах. При рассасывании некротизированной ткани печени на желтом фоне возникает крапчатость ярко-красного цвета, обусловленная расширением кровеносных сосудов, позднее определяются обширные поля темно-красного цвета. На месте некротизированной ткани печени выявляются разрастания соединительной ткани, среди которой могут образовываться ложные желчные протоки. Если больные не погибают в острый период от печеночной комы, у них формируется хронический гепатит, цирроз (постнекротический крупноузловой) печени.

Острая печеночная недостаточность (ОПН), воз-

никающая при тяжелом диффузном поражении печени с преобладанием альтернативных процессов, характеризуется накоплением в крови токсичных субстанций, обусловливающих развитие психоневрологической симптоматики (острая печеночная энцефалопатия), и развитием массивного геморрагического синдрома. У больных обычно наблюдается нарастание интоксикации, усиление желтухи, «печеночный»

запах изо рта, нередко – сокращение размеров печени, артериальная гипотензия, иногда гипертермия, тахикардия, выраженная кровоточивость.

Взависимости от степени выраженности неврологических расстройств выделяют 4 стадии печеночной энцефалопатии: прекома I; прекома II (развивающаяся кома); неглубокая кома; глубокая кома (клиническая децеребрация).

Стадия прекомы I. Для нее свойственны нарушения сна (сонливость днем и бессонница ночью, тревожный сон с яркими, часто устрашающими сновидениями), эмоциональная неустойчивость, головокружения, ощущение «провала» (тягостное ощущение падения «в бездонную пропасть» при закрывании глаз), повторная рвота, замедленное мышление, нарушение ориентации во времени и пространстве, легкий тремор кончиков пальцев, нарушение координации.

Встадии прекомы II выявляются спутанность сознания, психомоторное возбуждение, сменяющееся заторможенностью, адинамией; усиливается тремор рук, языка и век.

Неглубокая кома характеризуется бессознательным состоянием с сохранением реакции на сильные раздражители, появлением патологических рефлексов, непроизвольными мочеиспусканием и дефекаци-

ей. При глубокой коме отмечается арефлексия, утрачивается реакция на любые раздражители.

Осложнениями острого гепатита В помимо острой печеночной недостаточности (встречающейся у 0,8 – 1 % больных) могут быть массивный геморрагический синдром, поражение желчевыводящих путей, вторичная бактериальная инфекция (пневмония, холангит, холецистит и др.). Обострения и рецидивы болезни встречаются у 1 – 1,5 % больных. Смерть связана с редкой, но крайне тяжелой молниеносной формой инфекции.

В ряде случаев (15 – 20 %) гепатит В приобретает затяжное течение. Несмотря на длительную желтушную фазу болезни (в течение нескольких месяцев), по клинико-лабораторным и морфологическим параметрам затяжной гепатит мало отличается от типичной острой, циклической формы болезни.

У беременных гепатит В нередко протекает более тяжело, особенно во второй половине беременности, осложняясь ОПН или нарушением беременности (отслойка плаценты, гибель плода и др.). Тяжелое течение гепатита В часто наблюдается у детей раннего возраста.

Прогноз. У 90 – 95 % больных острым гепатитом В наступает выздоровление с элиминацией HBV. У остальных имеет место хронизация процесса в виде

хронического вирусного гепатита В в фазе интеграции или репликации вируса, прогрессирующих фиброзных изменений ткани печени, переходящих нередко в цирроз или ведущих к развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Хронизация процесса имеет место в 5 % случаев, в основном у мужчин.

Диспансерное наблюдение. Переболевшие острым гепатитом В подлежат диспансерному наблюдению не менее 12 мес. В поликлинике реконвалесцентов обследуют через 3, 6, 9 и 12 мес. после выписки. Проводятся клинический осмотр, лабораторное исследование (содержание общего билирубина, прямого и непрямого), сулемовая и тимоловая пробы, определение активности АЛТ, НВ-антигена в крови, выявление антител к НВАg. Переболевшие нетрудоспособны в течение 4 – 5 нед. в зависимости от тяжести перенесенной болезни. Они снимаются с учета по истечении срока диспансерного наблюдения (при отсутствии хронического гепатита) и двукратного отрицательного результата исследований на наличие НВ-антигена, проведенных с интервалом в 10 дней.

После заболевания в течение 6 мес. противопоказано проведение профилактических прививок (противостолбнячные препараты и прививки против бешенства – по показаниям).

Лечение. У больных острым гепатитом В терапев-

тические мероприятия те же, что и при гепатите А. При тяжелой форме болезни проводят интенсивную терапию, в комплексное лечение включают глюкокортикостероиды в суточной дозе 180 – 240 мг преднизолона, усиливают дезинтоксикационную терапию, осуществляют промывание желудка через назогастральный зонд. Выбор и методы лечения при критических состояниях проводят в соответствии с регламентирующими документами по реанимации и интенсивной терапии.

Профилактика. Предупреждение распространения HBV-инфекции включает меры специфической и неспецифической профилактики. Для снижения заболеваемости посттрансфузионным гепатитом В вся донорская кровь подлежит обязательному тестированию на наличие HBsAg. Доноры, у которых обнаружен HBsAg, отстраняются от донорства. Взятая у них кровь подлежит обязательному уничтожению.

Прерывание парентерального механизма передачи инфекции через медицинские инструменты, контаминированные HBV достигается их качественной дезинфекцией и стерилизацией. Так как вирус очень устойчив в ассоциации с белком, предстерилизационная обработка инструментов должна быть очень тщательной. С целью своевременного выявления инфицированных необходимо динамическое наблюдение

и обследование контактных в очагах HBV-инфекции на протяжении не менее чем 6 мес. с момента последнего обнаружения HBsAg в очаге (у вирусоносителя, больного хроническим гепатитом, острым гепатитом В).

Специфическая профилактика гепатита В – вакцинация, включенная в Национальный календарь профилактических прививок.

Вакцинацию по эпидпоказаниям проводят детям с 3-летнего возраста и всем взрослым, проживающим в семьях, где есть носитель HBsAg или больные хроническим гепатитом В.

11.2.2. Хронический гепатит В

Хронический вирусный гепатит – это воспалительный дистрофически-пролиферативный процесс в печени, генетически обусловленный дефицитом клеточного и макрофагеального звеньев иммунитета, длительно (более 6 мес.) протекающий, клинически проявляющийся астеновегетативным и диспепсическим синдромами, стойкой гепатоспленомегалией, нарушением функции печени, гиперферментемией и диспротеинемией.

Критерии оценки хронических гепатитов основываются на 4 основных моментах – этиологии, патогенезе, степени активности процесса и стадии хронизации

(степени фиброза).

В соответствии с решением Всемирного конгресса гастроэнтерологов (ЛосАнджелес, 1994) выделяют следующие варианты хронического гепатита:

По этиологии:

–вирусный гепатит (хронический вирусный гепатит B, C, D, хронический вирусный гепатит неизвестного типа);

–аутоиммунный гепатит;

–хронический медикаментозный гепатит;

–алкогольный гепатит;

–токсический гепатит;

–криптогенный (идиопатический) хронический гепатит.

По клинической картине:

I. Носительство HBsAg (АЛТ < 2 норм; ДНК < 104коп/ мл, или 2 000 МЕ/мл).

II. Иммуноактивный гепатит В (АЛТ > 2 норм; ДНК >

104 коп/мл, или 2000 МЕ/мл; HBeAg+). III. Иммунотолерантный гепатит В.

Основная причина всех хронических заболеваний печени – гепатотропные вирусы. Вирус HCV обусловливает 40 – 60 % всех случаев и HBV – 10 – 15 % случаев хронического гепатита.

Особую опасность вызывает сложившаяся эпидемическая обстановка, обусловленная ростом нарко-

мании среди молодежи, в этой группе риск заражения гепатитами – от 50 до 90 %, тогда как в обычной популяции заболеваемость не превышает 5 %.

Заболеваемость вирусным гепатитом по темпам прироста и масштабам распространенности на земном шаре значительно превосходит заболеваемость многими другими вирусными инфекциями. Для сравнения: ежегодно в мире из-за внутривенного применения наркотических веществ заражаются:

– вирусом иммунодефицита человека от 80 до 160 тыс. человек, – вирусом гепатита В от 8 до 12 млн человек, – вирусом гепатита С около 35 млн человек.

В результате только этих трех инфекций (ВИЧ-ин- фекция, гепатиты В и С) каждый год умирают около 13 млн человек.

Многолетний анализ заболеваемости вирусным гепатитом свидетельствует об имеющейся тенденции к снижению доли острых форм болезни в общей структуре вирусных гепатитов и росту хронических форм.

Среди гепатотропных вирусов в основном распространены вирусы А,ВиС, хронический процесс в печени способны вызвать вирусы В и С (табл. 33).

Таблица 33

Исходы вирусных гепатитов

Переболевшие новорожденные и грудные дети становятся носителями в 50 – 80 % случаев.

В настоящее время актуальность проблемы вирусных гепатитов определяют:

–высокая заболеваемость и летальность. Так, внедрение современных методов диагностики вирусов гепатитов В (HBV) и С (HCV) показало, что HBV инфицировано 300 – 350 млн человек. В мире носителями HCV являются, по разным данным, от 170 до 500 млн, следовательно, по меньшей мере каждый десятый житель Земли инфицирован одним из этих вирусов;

–частое развитие хронического гепатита, цирроза

ипервичного рака печени (уровень хронизации ВГС

– до 70 – 80 %, а первичный рак печени в 2/3—3/4 слу-

чаев этиологически связан с ВГВ и ВГС);

– значительные социально-экономические потери на терапию и профилактику этих инфекций.

В эпидемиологическом плане больные хроническими гепатитами В и С являются значительно бо́льши резервуаром инфекции, нежели больные острым гепатитом. Этому способствуют:

–длительность заболевания;

–возможность микст-инфекций;

–нередкое отсутствие яркой клинической картины;

–большое количество инвазивных диагностических и лечебных процедур, выполняемых при оказании медицинской помощи этим пациентам (нарушения дезинфекции, очистки и стерилизации эндоскопических приборов);

–недостаточный контроль в службе донорства и т.

д.

Эпидемиология. Массовое распространение острого гепатита В в России в конце минувшего века потребовало расширения вакцинопрофилактики. Реализация этой «универсальной» стратегии позволила добиться снижения заболеваемости острым гепатитом В с 1999 по 2010 г. почти в 20 раз. Вместе с тем хронический гепатит В остается распространенной болезнью. С 1999 по 2010 г. заболеваемость стабилизировалась, составляя в 1999 г. 16 случаев на 100 тыс. человек. Оценочное число больных ХГВ около 650 тыс., а число инфицированных HBV, по разным оценкам, 2,8 – 3,0 млн человек. При этом соотно-

шение регистрации ОГВ и ХГВ в пользу последнего с тенденцией нарастания доли ХГВ до настоящего времени: показатели на 100 000 населения в 2012 г.:

–ОГВ – 1,89;

–ХГВ – 7,58;

–так называемые носители HBsAg – 28,7.

Патогенез и патологоанатомическая картина.

Патогенез HBV-инфекции определяют как состояние иммунной системы, так и биологические свойства вируса, их сложное взаимодействие. В случаях неполноценного иммунного ответа в острой фазе болезни цитолиз вируссодержаших гепатоцитов происходит недостаточно активно, что препятствует полному очищению печени от HBV.

HBV-инфекция имеет фазовое течение (рис. 20).

Рис. 20. Фазы течения гепатита В

Помимо обычного («дикого») штамма HBV у больных выявляют и мутантные варианты, которые могут приводить к более частой хронизации и поддерживать деструкцию гепатоцитов. Возниковение мутаций HBV приводит к нарушению продукции HВeAg, при этом репликация HBV и продукция HВcAg продолжаются и, соответственно, меняется серологическая картина гепатита. Поэтому чаще мутантные штаммы возбудителя выявляют в случаях HBeAg-негативного хрони-

ческого гепатита В, а лечение этих пациентов имеет свои особенности.

К факторам, способствующим трансформации острого гепатита в хронический процесс, относятся снижение продукции α-интерферона, ограничивающего распространение вируса из инфицированных клеток и защищающего интактные гепатоциты, наличие репликации HBV в периферических мононуклеарах, циркуляция иммунных комплексов, прямое угнетающее влияние возбудителя на функцию некоторых систем. Эти факторы предрасполагают к поражению других органов с развитием внепеченочных проявлений.

В целом ХГВ имеет много общих патоморфологических особенностей, характерных для других хронических вирусных гепатитов, проявляясь сочетанием дистрофических процессов в гепатоцитах и воспали- тельно-пролиферативных изменений в соединительной ткани печени.

Инфекционный процесс при ХГВ протекает в легкой желтушной, безжелтушной и бессимптомной формах. При высокой репликативной активности он приобретает прогредиентное течение с длительным персистированием и репликацией вируса, что в свою очередь еще больше угнетает иммунную систему, предопределяя хронизацию, а также прогрессирование хрони-

ческого гепатита.

Под воздействием HBV в печени развиваются следующие процессы: а) гибель (некроз) гепатоцитов и воспалительные реакции в органе; б) активизация тромбоцитарных факторов, нарушение процессов микроциркуляции, развитие микротромбозов; в) активизация соединительнотканных процессов и формирование фиброзирования печени.

Активизация тромбоцитарных факторов, соединительной ткани и фиброзирование способствуют воздействию на интактные гепатоциты с их последующим повреждением и развитием некрозов.

В печени отмечаются: повышение проницаемости мембран гепатоцитов, деструкция мембран печеночных клеток, увеличение размеров гепатоцитов, – т. е. структурные и функциональные нарушения, приводящие к активации мезенхимальной ткани, снижению синтетических процессов в печени, нарушению процессов депонирования, дезактивации гепатоцитами токсических метаболитов и недоокисленных продуктов распада.

Все вышеперечисленные моменты приводят к формированию клинических и патофизиологических синдромов – гепатодепрессивного, мезенхимально-вос- палительного, цитолитического, холестатического и желтушного.

Вирус в организме может существовать в свободной (эписомальной) и в интегрированной (хромосомальной) формах. Эти формы соответствуют фазам репликации и сероконверсии: в первую из них в сыворотке крови выявляются антигены (HBsAg, HBeAg), во вторую – вырабатываются антитела, особенно к HBeAg. К внепеченочным проявлениям при ХГВ относятся: сывороточная болезнь, нодозный периартериит, гломерулонефрит, эссенциальная криоглобулинемия, болезнь Джанотти (папулезный акродерматит), апластическая анемия.

При определении характера течения хронического гепатита учитывается стадия хронизации процесса, о которой судят по степени фиброза в морфологических пунктатах печени, используя индекс гистиоцитарной активности (ИГА) по Knodell.

При микроскопическом исследовании пунктатов печени при ХГВ обнаруживаются: гидропическая («баллонная»), а также зернистая и вакуольная дистрофии; изменения ядер гепатоцитов от вакуолизации до состояния некробиоза с кариолизом и кариопикнозом; регенераторные процессы (крупные гепатоциты с большими ядрами, многоядерные гепатоциты); внутридольковая лимфоидная инфильтрация. Ярко выражены изменения в портальных трактах и перипортальной зоне, проявляющиеся лимфомакрофа-

гальной инфильтрацией, которая в зависимости от активности патологического процесса находится либо в пределах портальных трактов (минимальная активность), либо разрушает внутреннюю пограничную пластинку и распространяется внутрь долек, образуя ступенчатые некрозы. Портальные тракты заметно расширены и склерозированы.

Клиническая картина. В большинстве типичных случаев клинические проявления хронического гепатита слабо выражены, малоспецифичны и вследствие этого нередко остаются незамеченными клиницистами. Поэтому часто имеет место прогрессирование гепатита вплоть до цирроза.

Характерными и наиболее частыми симптомами ХВГ оказываются недомогание и повышенная утомляемость, которые носят интермиттирующий характер и, как правило, усиливаются к концу дня. Отмечается увеличение печени. Реже встречаются такие симптомы, как тошнота, боли в животе, мышцах или суставах. Другие типичные симптомы заболевания печени, такие как желтуха, потемнение мочи, зуд, плохой аппетит, уменьшение массы тела, телеангиэктазия и спленомегалия, встречаются значительно реже, за исключением тяжелого варианта течения хронического вирусного гепатита или цирроза печени.

В зависимости от репликативной способности ви-

руса классифицируют хронический гепатит интегра-

тивный и репликативный. Хронический интегратив-

ный гепатит В обычно имеет доброкачественное течение, протекает бессимптомно при нормальных биохимических показателях крови и диагностируется на основании наличия специфических вирусных маркеров, соответствующих данной фазе, и морфологических изменений. Почти у четверти больных отмечаются гистологические признаки гепатита с минимальной активностью патологического процесса в печени с сохранением целостности внутренней пограничной пластинки и слабо выраженного перипортального фиброза.

При хроническом репликативном гепатите В у

подавляющего числа больных заболевание протекает без желтухи. Субъективные и объективные проявления болезни выражены незначительно и могут в течение длительного времени не привлекать к себе внимания. Со временем появляются жалобы больных на быструю утомляемость, ухудшение общего самочувствия, слабость, головную боль, снижение работоспособности, усталость уже в утренние часы. Затем появляется потливость, нарушается сон, утрачивается ощущение свежести после ночного сна, возможна эмоциональная неустойчивость. Иногда появляются диспепсические расстройства в виде ухудшения ап-

петита, непереносимости жирной пищи, горечи во рту, подташнивания, тяжести в эпигастральной области. Возможны повторяющиеся тупые боли в верхней части живота, в области правого подреберья.

Для клинической картины хронического гепатита характерно несколько симптомов и синдромов.

Гепатомегалия — частый и постоянный признак при диффузных хронических заболеваниях печени. При ХГ она обусловлена лимфомакрофагальной инфильтрацией, в меньшей степени дистрофией гепатоцитов. Осмотр позволяет определить смещающуюся при дыхании «опухоль» в правом подреберье или в подложечной области. При перкуссии определяется левая граница печеночной тупости (в норме она не выходит за левую окологрудинную линию), увеличение размеров печени по Курлову (9 % 8 % 7 см в норме). Пальпаторно – печень умеренно плотная, болезненная, край ее заострен. Однако следует отметить, что болезненность печени, определяемая пальпаторно, обусловлена растяжением глиссоновой капсулы (на фоне недостаточности кровообращения) либо повышением давления в желчных ходах – при присоединении холангита.

Гепаталгия – в периоды активности процесса при ХГ почти у всех больных болезненность в области печени или неприятное ощущение тяжести в области

печени, которые появляются или усиливаются после физической нагрузки.

Мезенхимально-воспалительный синдром – его клиническими признаками являются лихорадка (вследствие нарушения инактивации пирогенов в печени и интоксикации), артралгии и миалгии, лимфоаденопатия, гепатомегалия и спленомегалия, васкулиты (кожи, легких, почек). Лихорадка не выражена, не сопровождается ознобом, температура тела не превышает 38 °C.

Гепатодепрессивный синдром представлен широ-

ким диапазоном симптомов – от астеновегетативных и психоэмоциональных расстройств и лабильности до печеночной энцефалопатии. Для гепатодепрессивного синдрома характерны изменения центральной нервной системы – депрессия, преходящие нерв- но-психические нарушения, беспокойство, возбудимость, дизартрия, сонливость, периодически сменяющаяся бессонницей (сонливость днем и бессонница ночью), «хлопающий» тремор, а также снижение массы тела, геморрагические проявления – кровоточивость десен, кожи, носовые кровотечения (геморрагический диатез), «печеночный» запах изо рта, желтуха. Печеночная энцефалопатия и кома обусловлены массивными некрозами гепатоцитов, метаболическими нарушениями в мозге, вызывающими нейро-

психические сдвиги, обратимые в начальных стадиях и необратимые в конечных. Патогенез печеночной энцефалопатии обусловлен резким снижением обезвреживающей функции печени и воздействием недоокисленных токсических продуктов метаболизма азотистых соединений на мозг.

Холестатический синдром – в зависимости от уровня поражения выделяют внутри- и внепеченочный холестаз. При некоторых диффузных хронических заболеваниях печени наблюдается внутрипеченочный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (инфекция, токсические воздействия, аллергия, нарушения обмена веществ) и внутрипеченочных желчных ходов (механическое препятствие оттоку желчи и нарушение ее формирования), на фоне которых нарушается захват, конъюгация и выведение билирубина. Клиническими проявлениями холестаза являются кожный зуд, расчесы, желтуха, оссалгии, ксантематоз, ксантелазмы, гепатомегалия, расстройства зрения в темноте. Пальцы приобретают вид «барабанных палочек», ногти – «часовых стекол» (при длительном холестазе).

Желтуха при ХГ – паренхиматозная, она развивается редко, в основном в активной фазе хронического гепатита. Повреждение печеночных клеток ведет к нарушению пигментулавливающей функции, способно-

сти связывать (конъюгировать) билирубин с глюкуроновой кислотой. Истинная желтуха характеризуется прямой (связанной, конъюгированной) гипербилирубинемией (более 50 % от общего билирубина). Клиническими проявлениями паренхиматозной желтухи являются иктеричность склер, желтушность слизистых оболочек и кожи, потемнение мочи, обесцвечивание кала.

Астеновегетативный синдром — характерное проявление ХГ, он обусловлен печеночно-клеточной недостаточностью, снижением дезинтоксикационной функции печени. Больным свойственны снижение работоспособности, быстрая утомляемость, вялость, общая слабость, особенно в первую половину суток.

Диспепсический синдром так же, как и астенове-

гетативный, при хроническом гепатите связан с пе- ченочно-клеточной недостаточностью и транзиторной портальной гипертензией. Но, кроме того, у всех больных диффузными заболеваниями печени имеют место дуоденальная дисмоторика, дуоденостаз, изменение в биохимическом составе желчи со снижением концентрации желчных кислот. Клинически диспепсический синдром проявляется плохим аппетитом, тошнотой и рвотой, отрыжкой, непереносимостью жирной пищи и алкоголя, тяжестью в эпигастрии, упорным вздутием живота, ощущением распирания в животе,

запорами, дегтеобразным стулом.

Кожные проявления хронического гепатита разнообразны. Весьма характерны: а) пальмарная эритема ладоней, особенно в области тенара и гипотенара; б) ксантоматомы на кистях рук, локтях, коленях, стопах, ягодицах; в) ксантелазмы на веках, обусловленные гиперлипидемией сыворотки крови или длительным холестазом; г) малиновый «кардинальский» язык с гладкой лакированной поверхностью, обусловленный дефицитом витаминов и микроэлементов. При длительном холестазе возможны изменения цвета кожи

– гиперпигментация с дымчато-серой окраской естественных складок (ладоней, подмышечных впадин и т. д.), все эти изменения характерны для гемохроматоза. Иногда появляется бледность, сопровождающая анемию при аутоиммунном гепатите. Уже на стадии хронического гепатита возможно появление на коже «печеночных стигмат» – телеангиэктазий (звездчатые ангиомы, сосудистые «звездочки»), состоящих из пульсирующей центральной части и разветвлений сосудов, напоминающих ножки паука и расположенных преимущественно на верхней части тела, которые обусловлены гиперэстрогенемией, изменением чувствительности сосудистых рецепторов и, возможно, атрериовенозным шунтированием. При ХГ сосудистые проявления (внепеченочные знаки) встреча-

ются у 70 % больных. Размер сосудистых звездочек колеблется от 1 до 10 мм в диаметре. Число и величина их тем больше, чем тяжелее поражение печени. Капилляриты, или расширение воспаленных капилляров, чаще выявляются на щеках и в межлопаточной области и реже – на всей грудной клетке.

Эндокринные расстройства развиваются вслед-

ствие гиперэстрогенемии. Кроме телеангиэктазий и пальмарной эритемы для диффузных хронических заболеваний печени характерны выпадение волос в подмышечных впадинах и на лобке, снижение либидо и потенции, нарушения менструального цикла и репродуктивной функции у женщин, их «мускуляризация», гинекомастия, атрофия яичек и женский тип оволосения у мужчин («феминизация»), возможны развитие плотных отеков по типу микседематозных, гиперпигментация открытых частей тела, гипотония, брадикардия.

Трофические расстройства при хроническом ге-

патите представлены изменениями ногтей (у больных они становятся белыми).

Неврологические расстройства. У больных нередко развиваются полирадикулоневриты, «атрофия» мышц плечевого пояса, развивается контрактура Дюпюитрена.

Геморрагический диатез обусловлен нарушения-

ми белковосинтетической функции печени, свертывающей системы крови и транзиторной портальной гипертензией. Клиническими проявлениями являются геморрагии – от петехий до экхимозов, носовые и десневые кровотечения.

Спленомегалия возможна при хроническом вирусном гепатите до развития фазы цирроза.

Гепаторенальный синдром при хронических забо-

леваниях печени вторичен и обусловлен повреждением почек гепатотропными вирусами, а также возможны поражения по типу иммунокомплексной болезни и повреждение почек аутоантителами. Клинически проявляется азотемией.

Гепатопанкреатический синдром можно объяс-

нить общностью этиологических факторов и развитием вторичного панкреатита на фоне гипертензии двенадцатиперстной кишки с развитием дуоденопанкреатического рефлюкса с забросом инфицированного содержимого кишки и нарушением оттока панкреатических ферментов. Проявляется внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (стеатореей, креатореей, амилореей), похуданием, снижением толерантности к глюкозе и гипергликемией.

Гепатокардиальный синдром проявляется самы-

ми разнообразными изменениями со стороны сердеч- но-сосудистой системы – изменениями сократитель-

ной способности миокарда, повышением давления в правых камерах сердца с развитием правожелудочковой недостаточности, гемодинамическими нарушениями без четких признаков сердечной недостаточности, нарушениями ритма и проводимости вследствие дистрофических изменений миокарда.

К особенностям клинического течения ХГВ относится явление сероконверсии HBeAg: исчезновение HBeAg и появление анти-HBe в крови у ранее HBeAgпозитивных и анти-HBe-негативных пациентов, со-

провождающееся снижением уровня HBV ДНК < 105 копий/мл. Поэтому в зависимости от наличия или отсутствия в крови HBeAg различают хронический HBeAg-позитивный и хронический HBeAg-негативный гепатит. В динамике болезни возможна реверсия HBeAg – повторное появление в крови HBeAg у ранее HBeAg-негативных и анти-HBe-позитивных пациентов.

Имеют место различия в клинической картине HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного хронического гепатита В: у больных с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В выявляется тенденция к более низкому содержанию HBV ДНК в сыворотке крови и более высокой вероятности волнообразного течения заболевания, характеризующегося постоянно повышенным или колеблющимся уровнем АЛТ в сы-

воротке крови. HBeAg-негативному хроническому гепатиту свойствен высокий уровень HBV ДНК в сыворотке крови и более высокая активность воспали- тельно-некротических процессов в печени. Это вариант встречается во всех странах мира, но наиболее широко распространен в Средиземноморском регионе и странах Азии. При этом большинство пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В инфицированы мутантными штаммами HBV (мутации в core promoter или precore участках генома). Мутации обычно характерны для генотипа D HBV, который преобладает в странах Средиземноморского региона.

У больных HBeAg-пoзитивным вариантом ХГВ наряду с персистенцией НВsAg и HBcAg в гепатоцитах обнаруживают дистрофию и некроз нескольких групп печеночных клеток, умеренную активацию ретикулоэндотелиальной системы, незначительный фиброз и гистиолимфоцитарную инфильтрацию портальных трактов. Эти изменения характеризуют хронический минимальный гепатит с активной репликацией вируса.

Как и при любом хроническом процессе, при хроническом гепатите В периодически наблюдаются обострения и рецидивы, лабораторным маркером которых служит периодическое повышение активности печеночных аминотрансфераз более чем в 10 раз по

сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем.

Помимо острого и хронического гепатита В выделяют так называемое носительство HBsAg: выявление в сыворотке крови пациента HBsAg на протяжении как минимум 6 мес., хотя в отдельных случаях процесс элиминации HBsAg из организма после перенесенной острой инфекции может затягиваться и занимать промежуток времени, на несколько месяцев больший.

«Носительство HBsAg», по сути, это персистирующая HBV-инфекция без выраженного воспалитель- но-некротического процесса в печени. Но при этом возможна реактивация гепатита В, т. е. развитие вос- палительно-некротического процесса у лиц, находившихся в фазе «носительства НBsAg». Реактивация возможна и у лиц, перенесших в прошлом гепатит В.

Элиминация HBsAg из крови ежегодно регистрируется приблизительно у 0,5 % «носителей HBsAg». Но у 50 % этих пациентов после исчезновения HBsAg в крови могут обнаруживаться низкие уровни HBV ДНК, определяемые только методом ПЦР.

Прогноз. Хронический гепатит В в фазе интеграции, как правило, имеет доброкачественное течение. Напротив, 30 – 40 % всех случаев хронического гепатита В в фазе репликации заканчиваются циррозом и/или развитием первичной гепатоцеллюлярной

карциномы. HBV-цирроз может стать непосредственным исходом острого гепатита и проявляться спустя 2 – 15 лет после него. Пятилетняя выживаемость при HBV-циррозе составляет около 55 %, а в случаях бессимптомного малоактивного течения может превышать 70 %. У большинства больных причиной смерти становится профузное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка или печеночная кома.

Диагностика. Скринингу на хронический гепатит В подлежат беременные, медицинские работники, пациенты и сотрудники медицинских учреждений, больные «на хроническом гемодиализе», реципиенты препаратов крови, лица, находящиеся в бытовых и сексуальных контактах с инфицированными HBV, больные наркоманией, лица, длительно находившиеся в заключении, лица с измененными функциональными печеночными тестами, причина которых не установлена, лица, инфицированные HCV, ВИЧ.

Диагностика ХГВ базируется в том числе на показателях лабораторных исследований:

–скрининг-тестов: ИФА (HBsAg и HBcorAb);

–маркеров репликации HBV (наличие высоких тит-

ров HBsAg, HBсоrAg класса IgM, HBeAg, а также ДНК-

полимеразы и ДНК HBV);

–маркеров сероконверсии (наличие антител к

структурам вируса: HBs-антител, HBcor антител класса IgG, HBe-антител и исчезновение HBV-DNA в сыворотке крови);

–маркеров цитолиза (АЛТ);

–характеристик гепатодепрессивного синдрома (снижение в сыворотке крови холинэстеразы, альбумина, протромбина, фибриногена) и мезенхималь- но-воспалительного синдрома (увеличение содержания в сыворотке крови β2и γ-глобулинов);

–маркеров изменения осадочных проб печени (увеличение тимоловой и снижение сулемовой проб);

–ускорения СОЭ;

–увеличения титров IgA, IgM, IgG, IgD, ЦИК, наличия антител к тканевым и клеточным антигенам (антинуклеарные, гладкомышечные, митохондриальные антитела, LE-клетки, ревматоидный фактор);

–характеристик холестатического синдрома (увеличение в сыворотке крови щелочной фосфатазы, γ- глутаматтранспептидазы, холестерина и α-липопро- теидов, появление билирубина в моче и уменьшение или исчезновение стеркобилина в кале), синдрома желтухи (гипербилирубинемия за счет прямой конъюгированной фракции более 50 %, отсутствие стеркобилина в кале, появление уробилина в моче);

–маркеров аутоиммунных поражений печени (антинуклеарные антитела, антитела к гладкой муску-

латуре, антимитохондриальные антитела, антитела к печеночно-специфическому липопротеину и к антигенам мембраны печени, аутоантитела к микросомальным антигенам почек, поджелудочной железы).

Инструментальная диагностика. Для подтвер-

ждения физикальных данных применяют методики УЗИ и КТГ, позволяющие определить размеры и структуру печени и селезенки. Все шире в практику входит эластография печени с использованием аппарата «Фиброскан». Реже используются допплеровская сонография, реография сосудов печени. Но ведущим в диагностике и дифференциальной диагностике ХГ является проведение пункционной биопсии печени с гистологической оценкой (биопсия печени – «золотой стандарт» в оценке стадии повреждения печени) и/ или эластография. Последняя, в отличие от диагностики заболеваний печени с помощью ультразвука, основывается на сканировании паренхимы печени с установлением степени ее плотности. Эластография печени дает возможность оценить степень выраженности фиброза (тканевой перестройки в печени, в ходе которой нормальная печеночная ткань сменяется соединительной тканью). Данная информация, необходимая для адекватной постановки диагноза, обладает точностью в интервале 88,6 – 99,0 %. При этом процедура занимает 5 – 15 мин и не причиняет паци-

енту никакого дискомфорта.

Ополном выздоровлении от ХГВ можно говорить

вслучае полного прекращения репликации вируса, когда в сыворотке крови определяются анти-НВs, ан- ти-НВе и анти-НВс IgG, а в ткани печени отсутствуют ДНК НВV и антигены вируса.

Дифференциальная диагностика. Хронический вирусный гепатит чаще всего приходится дифференцировать от: так называемых остаточных явлений острого гепатита; наследственных пигментных гепатозов; болезни Вильсона – Коновалова и других наследственно обусловленных болезней обмена веществ (гликогеноз, тирозиноз, амилоидоз и др.); фиброхолангиокистоза, или врожденного фиброза; аутоиммунного гепатита; гепатитов-синдромов; алкогольного гепатита; жирового гепатоза (стеатоза печени).

Необходимо дифференцировать хронический гепатит В, носительство HBsAg и разрешающийся гепатит, т. е. перенесенный острый или хронический гепатит в анамнезе.

Оносительстве HBsAg свидетельствуют наличие в крови HBsAg в течение более чем 6 мес., уровень HBV

ДНК в сыворотке крови менее 105 копий/мл, нормальные показатели активности АЛТ в сыворотке крови, отсутствие гистологической картины гепатита по данным исследования биоптатов печени.

Основные отличия разрешающегося гепатита от ХГВ – отсутствие в крови HBsAg, отсутствие в сыворотке крови HBV ДНК и нормальный уровень АЛТ.

Лечение. При хроническом гепатите В в стадии ремиссии больным не требуется лечения. Но необходимо рекомендовать соблюдение пациентом режима и диеты. С целью профилактики обострений можно периодически назначать прием гепатопротекторов, поливитаминов и желчегонных средств. При обострении хронического гепатита больной подлежит госпитализации в стационар для проведения адекватной терапии.

Базисная терапия включает: диету (стол № 5) с индивидуальными модификациями и ограничением поваренной соли, курсовой прием минеральной воды; средние дозы витаминов С, Р, Е; показаны средства, нормализующие биоценоз кишечника (лакто- и колибактерии, бификол и др.). Оправдано назначение энтеродеза, энтерола, при необходимости – панкреатина, энзистала, фестала и других полиферментных препаратов, показаны гепатопротекторы, настои трав со слабовыраженным желчегонным и преимущественно спазмолитическим действием.

Холестатический синдром купируют назначением адсорбентов желчных кислот (препаратов ненасыщенных жирных кислот). При выявлении аутоиммун-

ного синдрома показаны иммунодепрессанты, азатиоприн, делагил, глюкокортикоиды, а также плазмосорбция.

Показанием к назначению противовирусных препаратов является наличие в сыворотке крови HBeAg и ДНК вируса гепатита В (HBV-DNA), ДНК-полимера- зы и ДНК вируса гепатита В (т. е. активная вирусная репликация). При решении вопроса о назначении противовирусной терапии учитывают ее ожидаемую эффективность, предикторами которой являются: небольшая длительность инфекционного процесса, молодой возраст, пациенты женского пола, неотягощенный преморбидный фон (алкоголизм, наркомания, иммунодефицитные, аутоиммунные и сопутствующие хронические заболевания), отсутствие микстгепатита, признаков выраженного холестаза, цирроза печени, а также побочного действия интерферона, значительное повышение активности АЛТ, исходно невысокие показатели ДНК HBV.

Комбинированная этиотропная терапия при хроническом гепатите В включает ИФН-α (предпочтение отдается пегилированному ИФН-α в дозе 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю подкожно или внутримышечно) в сочетании с ламивудином (150 – 300 мг/сут ежедневно) или другими синтетическими нуклеозидами (фамцикловир – 750 мг/сут, азидотимидин – 600 мг/

сут, зальцитабин – 2,25 мг/сут).

Продолжительность лечения для HBeAg-позитив- ных пациентов с гепатитом составляет 16 нед., для HBeAg-негативных пациентов – 12 мес. Длительность терапии может быть увеличена у пациентов, у которых не произошла сероконверсия HBeAg. Однако оптимальная длительность терапии больных ХГВ до настоящего времени окончательно не установлена.

Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют на основании следующих критериев – достижение клинической ремиссии, нормализация (снижение) АЛТ, исчезновение маркеров активной вирусной репликации (HBeAg, ДНК HBV, появление анти-НВе), снижение концентрации (элиминация) HBsAg и «морфологическое» улучшение. Больных, у которых в процессе лечения не наблюдается клини- ко-лабораторных изменений, расценивают как не ответивших на терапию. Клинико-лабораторную ремиссию по окончании терапии считают первичной. Она может быть частичной (неполный, транзиторный ответ) – клинико-лабораторное обострение после окончания терапии и стабильной (полный, постоянный ответ) – сохранение ремиссии через 6 мес. после завершения терапии.

Патогенетическая терапия проводится в соответствии с требованиями, принятыми для острых вирус-

ных гепатитов. При наличии аутоиммунного синдрома назначают такие иммунодепрессанты, как делагил, азатиоприн (имуран), глюкокортикостероиды, курс экстракорпоральной гемокоррекции (плазмосорбция, плазмаферез с плазмообменом по 3 – 5 сеансов через день). При этом на первых этапах лечения предпочтение отдают делагилу (0,25 – 0,5 г/сут) как препарату с меньшим числом побочных эффектов. Необходимо отметить, что при длительном течении заболевания у больных ХГ активная вирусная репликация может сочетаться с аутоиммунным синдромом. Здесь важно помнить, что назначение иммунодепрессантов потенциально менее опасно, чем применение интерферона при аутоиммунном гепатите, так как он может стимулировать аутоиммунные процессы и явиться причиной обострений.

В этой связи при одновременном наличии активной вирусной репликации и аутоиммунного компонента и при возникновении сомнений в выраженности каждого проводят пробный курс преднизолона (15 – 30 мг/ сут) в сочетании с азатиоприном (50 мг/сут) в течение 3 мес.

Профилактика. Предупреждение хронического вирусного гепатита любой этиологии осуществляется в единстве с профилактикой острого гепатита В.