6.2. Лепра

звание – проказа) – хроническое гранулематозное заболевание, которое может протекать в трех клинических формах: лепроматозной, туберкулоидной

инедифференцированной. Поражаются преимущественно периферические нервы и нервные окончания, верхние дыхательные пути, глаза, у мужчин – яички.

Исторические сведения. Человечеству лепра из-

вестна с древних времен. Она упоминается еще в Библии (Книга Левит, Паралипоменон и др.), о ней писал Гиппократ, хотя, как полагают, путал лепру с псориазом. О проказе знали в Древней Индии. В Средневековье болезнь приняла широкое распространение, возникли многочисленные лепрозории, в начале XIII в. их число в Европе достигло 19 тыс.

Вистории медицины, пожалуй, нет другой болезни, которая была бы окутана стольким числом мифов и вызывала такой суеверный ужас. Под названием «проказа» (этот термин с прошлого века считается неэтичным и в профессиональных кругах вышел из употребления) лепра наводила ужас на окружающих

ивеками оставалась загадкой для медиков, и до сих пор ее природа до конца не изучена. Лепра считалась очень заразной, и, чтобы обезопасить здоровых людей, при малейшем подозрении на болезнь человека любого сословия лишали всех социальных прав и

обрекали на вечную изоляцию от общества. Сегодня веками отверженные больные полностью реабилитированы и от здоровых людей их никто не изолирует. Как полагают, лепра в 10 раз менее заразное заболевание, чем, к примеру, туберкулез или СПИД. От лепры возможно полностью исцелиться, если начать лечение на ранних стадиях.

Этиология. Возбудитель — Mycobacterium leprae

(бацилла Хансена) – был открыт норвежским врачом G. H. Hansen в 1874 г. Это вид актиномицетов семейства микобактерий (Mycobacteriaceae) представляет собой кислотоустойчивую палочковидную бак-

терию. Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium leprae имеют около 1500 общих генов. Данные сравнительного анализа позволили заключить, что микобактерии произошли от общего предка.

M. leprae не растет на искусственных питательных средах, а также в культурах тканей. Размножение возбудителя наблюдается при заражении мышей в подушечки лапок, при заражении броненосцев и некоторых видов обезьян. Размножение происходит чрезвычайно медленно.

Эпидемиология. Единственный резервуар возбудителя лепры – больной человек. Хотя лепра относится к древнейшим инфекциям (была известна в древних цивилизациях Египта, Индии и Китая, первое пись-

менное упоминание о лепре датируется 600 г. до н. э.), пути и механизмы передачи возбудителя остаются до конца не изученными, поскольку заболевание малоконтагиозно. Доказана возможность заражения контактным и воздушно-капельным путями, установлена возможность внутриутробного заражения лепрой, но в большинстве случаев дети, отделенные от больных родителей после рождения, не заболевают.

В распространении лепры ведущая роль принадлежит социально-экономическим факторам, о чем свидетельствует более высокая заболеваемость в странах третьего мира. В 2001 г. ВОЗ сообщила, что распространенность лепры в мире снизилась более чем на 90 % по сравнению с уровнем 1991 г. Так, в мире ежегодное выявление новых случаев лепры снизилось с 763 тыс. в 2001 г. до 254 тыс. случаев в 2007 г. По официальным данным, полученным из 121 государства, в начале 2009 г. было зарегистрировано 213 тыс. случаев заболевания. Для сравнения: в период с середины 1960-х до середины 1980-х гг. число больных лепрой в мире было довольно стабильным и составляло 10 – 12 млн. Применение во многих странах комбинированной терапии привело к снижению в 1991 г. числа больных до 5,5 млн. Число лиц с деформациями вследствие лепры (включая излечившихся) составляло 2 – 3 млн человек. На 25 стран приходит-

ся 95 % больных, а на 5 из них – 82 % больных лепрой. Наиболее распространена лепра в Индии (около 3 млн), Нигерии, Бразилии, Индонезии, Вьетнаме. В США и странах Европы спорадические случаи лепры выявляются у иммигрантов из эндемичных регионов.

Определяющим моментом в снижении распространенности лепры стало появление бесплатной комплексной терапии и обучение работников здравоохранения выявлению случаев заболевания. В этом большую роль сыграла фармацевтическая компания Novartis, предоставившая бесплатные лекарственные препараты для комплексной терапии лепры, достаточные для обеспечения программы ВОЗ. Тем не менее в 6 странах (Бразилия, Индия, Мадагаскар, Мозамбик, Мьянма и Непал) все еще отмечается высокая распространенность лепры. Основная проблема в этих странах – отсутствие централизованной противолепрозной службы.

В России вследствие различных факторов исторически сложилось так, что в Южном федеральном округе проживает около 90 % всех зарегистрированных больных лепрой россиян. Основным и старейшим очагом лепры в России является Нижнее Поволжье, где сосредоточено более 50 % всех состоящих на учете больных. В целом в стране распространенность лепры составляет 0,05 на 10 тыс. населения

(по данным ученых Астраханского НИИ по изучению лепры, сейчас зарегистрированы 600 больных), хотя в некоторых населенных пунктах Волжского Понизовья (Володарского, Икрянинского, Камызякского районов) она составляет 6 на 10 тыс. населения, что по критериям ВОЗ может являться проблемой для национального здравоохранения.

В 1991 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла резолюцию о ликвидации лепры как проблемы общественного здравоохранения к 2000 г. Это означает, что показатель распространенности болезни составляет менее одного случая на 10 тыс. человек. Поставленная задача была своевременно выполнена, а широкомасштабное применение комплексного лечения способствовало резкому уменьшению заболеваемости:

–за последние 20 лет было излечено более 14 млн больных лепрой людей, а с 2000 г. – около 4 млн;

–показатель распространенности болезни снизился на 90 % – с 21,1 на 10 тыс. жителей до менее 1 на 10 тыс. жителей в 2000 г.;

–значительно уменьшилось глобальное бремя болезни: с 5,2 млн случаев заболевания в 1985 г. до 805 тыс. в 1995 г., до 753 тыс. в конце 1999 г. и до 213 тыс. случаев в конце 2008 г.;

–лепра была ликвидирована в 119 из 122 стран, где

в 1985 г. она признавалась проблемой общественного здравоохранения;

–на сегодняшний день устойчивости к противолепрозным препаратам, используемым как комплексная лекарственная терапия, нет;

–в настоящее время принимаются усилия по ликвидации лепры на национальном уровне в оставшихся эндемичных странах и на региональном уровне – в других странах.

Передача инфекции происходит при тесном и длительном контакте с больным (между супругами, от родителей к детям). При контакте с нелеченными больными лепрой риск заражения составляет около 10 %. Инфицирование детей в семьях чаще происходит в возрасте до 10 лет. Резервуаром инфекции в природе могут быть дикие броненосцы и низшие приматы, но случаев заражения от них человека не описано. Мужчины заболевают чаще, чем женщины.

Патогенез. Воротами инфекции является кожа и слизистые оболочки верхних дыхательных путей. M. leprae размножается очень медленно, и инкубационный период болезни составляет около пяти лет. Манифестация клиники может наступить даже через 20 лет после инфицирования.

Без лечения лепра может приводить к прогрессирующим и стойким поражениям кожи, нервов, конечно-

стей и глаз. Развернутая картина болезни развивается далеко не во всех случаях. Лишь у 10 – 20 % инфицированных лиц развиваются малозаметные признаки инфекции, и лишь у половины из них (т. е. у 5 – 10 % инфицированных) в дальнейшем формируется развернутая картина болезни. Развитие определенной клинической формы связывают с генетическими особенностями организма, в частности с гаплотипами HLA. У больных лепрой выявляется дефект клеточного иммунитета, существенно отличающийся от дефектов клеточного иммунитета у ВИЧ-инфицирован- ных. У больных лепрой дефект клеточного иммунитета чрезвычайно специфичен: у них не отмечается увеличения заболеваемости такими инфекциями, как вирусные или паразитарные, при которых клеточный иммунитет играет важную роль, а также не повышается риск развития злокачественных заболеваний.

Клиническая картина. В 1953 г. принята Мадрид-

ская классификация лепры, согласно которой выделяют 2 полярных типа лепры: лепроматозный и туберкулоидный и 2 промежуточные группы: недифференцированная и пограничная (диморфная). Современная классификация, развивающая по сути мадридскую, отражает иммунологическую реактивность и данные иммунобиологических, гистопатологических, бактериоскопических исследований. В практической

деятельности различают следующие 3 типа лепры: лепроматозный, туберкулоидный и недифференцированный или пограничный. В течении каждого из этих типов лепры возможны 4 стадии: прогрессирующая, стационарная, регрессивная и остаточных явлений. В прогрессирующей и стационарной стадиях даже при проведении рациональной терапии наблюдаются лепрозные реакции, проявляющиеся обострением основных очагов болезни и полиморфными вторичными аллергическими высыпаниями.

МКБ-10 также выделяет клинические формы лепры, включив дополнительно подразделы «другие формы лепры» и «лепра неуточненная»:

–недифференцированная лепра;

–туберкулоидная лепра;

–пограничная туберкулоидная лепра;

–пограничная лепра;

–пограничная лепроматозная лепра;

–лепроматозная лепра;

–другие формы лепры;

–лепра неуточненная.

Особенности клиники лепры в том, что даже при интенсивной гематогенной диссеминации возбудителя деструктивные процессы ограничиваются кожей, периферическими нервами, передними отделами глаза, яичками, верхними и нижними конечностями. Осо-

бенно часто поражается локтевой нерв около локтевого сгиба. При лепроматозной (т. е. злокачественной) форме лепры микобактерии обнаруживаются в печени, селезенке, костном мозге.

Для лепроматозной лепры характерна интенсивная бактериемия, что подтверждается лабораторно: возбудитель часто выявляется в окрашенных мазках периферической крови или белого слоя кровяного сгустка. Но при этом выраженная лихорадка и признаки системной токсемии отсутствуют.

При микроскопическом исследовании биоптатов пораженной кожи гистологически в дерме и подкожной основе определяется инфильтрат из эпителиальных клеток и лимфоцитов; в небольшом количестве встречаются плазмоциты и фибробласты. Характерны лепрозные клетки с вакуолизированной или пенистой цитоплазмой.

Инкубационный период колеблется от 6 мес. до нескольких десятилетий (чаще 3 – 5 лет). Болезнь развивается постепенно. У некоторых больных может отмечаться повышение температуры тела, слабость, боли в суставах, у других лихорадка отсутствует, отмечается анемия, слабость, сонливость, могут быть парестезии, расстройства потоотделения. Типичным проявлением ранней лепры считается появление кожных изменений. Появляется одно или

несколько гипопигментированных пятен или гиперпигментированных бляшек, в области которых чувствительность полностью отсутствует или отмечается парестезия. При локализации очагов поражения на лице чувствительность может сохраняться.

Лепроматозная форма – одна из полярных форм болезни, является самым злокачественным вариантом, характеризуется наличием в очагах поражения очень большого количества микобактерий. Эти больные наиболее контагиозны, так как выделяют огромное количество возбудителя. Лепроматозная лепра характеризуется резко выраженными изменениями кожи, слизистых оболочек и лимфатических узлов. Кожные очаги проявляются в виде пятен, узлов, бляшек. Пятна обычно гипопигментированы, имеют нечеткие границы, а центральные участки их приподняты за счет уплотнения и инфильтрации, а не вогнуты, как при туберкулоидной форме лепры. Между очагами также можно обнаружить инфильтрацию кожи. Очаги кожных поражений чаще всего располагаются на лице (нос, щеки, брови), ушных раковинах, запястьях, локтевых суставах, ягодицах, коленных суставах. Выраженность инфильтрации, уплотнения и других поражений кожи постепенно прогрессирует. Характерно выпадение бровей (особенно боковых участков), свисание мочек ушных раковин, запа-

дает спинка носа. Мощная глубокая инфильтрация кожи лица приводит к образованию крупных складок, особенно на лбу (львиное лицо). Характерным является поражение слизистой оболочки носа, что приводит к затруднению носового дыхания, носовым кровотечениям, иногда к полной обструкции носовых ходов, разрушению носовой перегородки, нос становится седловидным. Могут наблюдаться ларингит, кератит, иридоциклит. У мужчин инфильтрация и рубцевание яичек приводит к стерильности, часто развивается гинекомастия. Паховые и подмышечные лимфатические узлы значительно увеличены, но безболезненны. Выраженных изменений периферических нервов не отмечается, однако чувствительность дистальных отделов конечностей существенно снижена.

Туберкулоидная лепра – другой полярный тип бо-

лезни, отличается более легким и благоприятным течением. Выявить микобактерии в очагах поражения достаточно трудно, в соскобе слизистой оболочки носа они обычно отсутствуют. Для клиники характерно появление на разных участках тела, но преимущественно на туловище, милиарных бугорков со светлой центральной частью, которые при тесном расположении образуют разнообразные фигуры с резко отграниченными валикообразными приподнятыми краями. Бляшковидные туберкулоиды являют собой опреде-

ленный этап развития фигурного варианта, пока не наступило западение в центре и не наступила атрофия. Довольно труден для диагностики волчаночный, или саркоидный, вариант лепры, похожий на соответствующие формы саркоидозов и отличающийся от них нарушением чувствительности и склонностью к группировке. Для этой формы лепры характерно расстройство чувствительности, особенно выраженное в центральной части и не выходящее за пределы очагов поражения. Сначала исчезает температурная, затем болевая и тактильная чувствительность. Потоотделение прекращается.

Наблюдаются и другие варианты кожных изменений (простые эритематозные изменения без признаков инфильтрации, папулезные, сходные с сифилитическими папулами, бугорковые).

Рано наступает поражение периферической нервной системы. Поверхностные нервы, идущие от очага поражения, могут увеличиваться в размерах. Увеличенные периферические нервы (особенно локтевой, малоберцовый и некоторые другие) могут пальпироваться, а иногда становятся заметными при осмотре. В результате повреждения нервов развивается атрофия мышц кисти, контрактуры кисти и стопы. Развиваются подошвенные язвы (результаты травм), потери фаланг, кератит, изъязвление роговой оболочки с

потерей зрения.

Эти два варианта клинических проявлений лепры наиболее часты. Переходы от одного полярного типа заболевания к другому чрезвычайно редки.

Между этими двумя крайними формами заболевания находятся так называемые пограничные формы: погранично-туберкулоидная, пограничная и по- гранично-лепроматозная лепра. Классификация клинических форм в пограничной зоне менее точная.

Недифференцированная лепра занимает среднее положение между лепроматозной и туберкулоидной. Эта форма может сохранять свои характерные особенности до конца заболевания, но часто предшествует развитию либо туберкулоидной, либо лепроматозной лепры. Проявления трансформации могут развиться в ранней стадии лепрозного процесса. В таких случаях диагностика недифференцированной лепры облегчается применением лепроминовых проб. Клиническая картина недифференцированной лепры в основном слагается из неврологической симптоматики и в меньшей степени – кожных высыпаний, которые состоят из эритематозных, гиперхромных, ахромических и гипохромических пятен с резко очерченными краями разной формы и размера. Высыпания сначала появляются на туловище и никогда не бывают на голове, ладонях и подошвах. В области

этих пятен волосы выпадают. После кратковременной гиперестезии развивается полная анестезия; потоотделение отсутствует.

Ведущим проявлением недифференцированной лепры является поражение периферических нервных стволов, которые, начиная с дистальных отделов, неравномерно утолщаются, становятся четкообразно вздутыми и сильно болезненными. Наиболее часто в процесс вовлекаются локтевые, большие ушные и малоберцовые нервы. Вследствие поражения нервных стволов на конечностях развиваются зональные парестезии, вскоре сменяющиеся стволовыми анестезиями, сначала исчезает температурная, затем болевая и, наконец, тактильная чувствительность. Спустя несколько месяцев или лет развиваются атрофии мелких мышц кистей и стоп, а затем предплечий и голеней. Лицо приобретает маскообразный вид, исчезает мимика, появляется лагофтальм. Усиливаются парезы и параличи конечностей, развиваются разнообразные контрактуры, язвы стоп, происходит постепенное рассасывание костей, в том числе фаланг пальцев, мутиляции пальцев, формируются другие трофические расстройства.

Подобные нейротрофические расстройства могут быть и при туберкулоидном, и при лепроматозном типе болезни, если соответствующие гранулемы разви-

ваются в периферических нервных стволах. Возможна пограничная лепра, которая сочетает

признаки туберкулоидной и лепроматозной формы болезни.

Осложнения. Травмы и повторные вторичные инфекции приводят к деформации кисти, потере пальцев и дистальных отделов конечностей, могут развиваться слепота, амилоидоз.

Диагноз и дифференциальный диагноз. При рас-

познавании учитывают эпидемиологические предпосылки (длительное пребывание в эндемичных регионах, контакт с больными лепрой) и характерные клинические проявления (поражения кожи, периферических нервов и др.). Подтверждением диагноза является обнаружение кислотоустойчивых микобактерий в материале из кожных очагов, полученных методом соскоба-иссечения, гистологическое исследование биоптатов кожи (особенно доказательными являются признаки поражения периферических нервов). Для бактериоскопического исследования берут соскоб слизистой оболочки полости носа путем легкого поскабливания, обязательно с обеих сторон, перегородки носа скарификатором, которым производят фрикции до появления легкого кровотечения. Можно использовать пунктат из бедренных или паховых лимфатических узлов и пораженной кожи. Мазки окраши-

вают по Цилю – Нильсену.

Разработаны серологические методы (РСК и реакция преципитации), позволяющие выявлять специфические антитела у 50 – 95 % больных лепрой. Весьма информативна в диагностике ранних пятнистых проявлений проба с никотиновой кислотой. После внутривенного вливания 1,0 мл 1 % раствора никотиновой кислоты пятнистые лепрозные сыпи краснеют и отекают (феномен воспламенения) через 1 – 3 мин. Для диагностики лепры также используется внутрикожная проба с лепромином. Правда, отрицательная лепроминовая проба свидетельствует о слабости защитных сил организма.

Дифференцировать лепру необходимо от красной волчанки, саркоидоза, кожного лейшманиоза и многих кожных болезней (различные дерматозы, эритемы и пр.).

Лечение. Все формы лепры лечат в лепрозориях. Дальнейшая профилактика и наблюдение больных проводится амбулаторно. При возникновении обострения заболевания больных госпитализируют повторно. В лечении больного ведущей является этиотропная терапия с учетом варианта болезни.

Основным препаратом является дапсон (препарат сульфонового ряда), ежедневная доза которого составляет 50 – 100 мг. Препарат очень дешев, может

применяться при беременности, имеет длительный период полураспада в сыворотке крови (до 24 ч), это позволяет использовать его в однократной суточной дозе. Серьезные побочные реакции очень редки, но к их числу относятся гемолиз, агранулоцитоз, гепатит

ипотенциально фатальный эксфолиативный дерматит. Больным лепроматозной формой болезни лечение проводят в течение первых 10 – 12 нед. дапсоном, правда, при этой форме болезни нежизнеспособные микобактерии медленно выводятся из организма и могут обнаруживаться в тканях в течение 5 – 10 лет. Более того, несколько жизнеспособных бактерий (персистирующие бактерии) могут переживать в тканях в течение многих лет и вызывать рецидивы, если лечение прекращено.

Вторичная лекарственная устойчивость наиболее часто отмечается у больных лепроматозной лепрой

ивыявляется при клинических и бактериологических рецидивах после нескольких лет регулярного успешного лечения. Первичная устойчивость к дапсону, достигающая у ранее нелеченных больных 30 %, осложняет эмпирически подобранную терапию. В связи с устойчивостью к дапсону микобактерий, а также персистирующих микобактерий в настоящее время рекомендуется многокомпонентная лекарственная терапия при всех мультибациллярных заболеваниях. По-

этому взрослым больным многобациллярной лепрой назначается следующая схема комбинированной терапии, рекомендованная ВОЗ:

–рифампицин по 600 мг 1 раз в месяц;

–дапсон: ежедневный прием по 100 мг;

–клофазимин по 300 мг 1 раз в месяц и ежедневно по 50 мг.

При малобациллярной (туберкулоидной) лепре продолжительность лечения составляет 6 мес., но требует точного соблюдения режима лечения. Схема лечения следующая:

–рифампицин по 600 мг 1 раз в месяц;

–дапсон: ежедневный прием по 100 мг. Разработаны альтернативные схемы комбиниро-

ванной терапии. Так, при резистентности к рифампицину и его токсичности показана следующая схема лечения: клофазимин по 50 мг ежедневно, офлоксацин по 400 мг ежедневно, миноциклин по 100 мг ежедневно в течение 6 мес.; клофазимин по 50 мг ежедневно, моноциклин по 100 мг ежедневно, миноциклин по 100 мг ежедневно в течение дополнительных 18 мес.; клофазимин по 50 мг ежедневно, кларитромицин по 500 мг ежедневно в течение 6 мес. При высокой токсичности дапсона, когда развиваются токсические реакции, лечение отменяется.

Дальнейшего изменения схемы терапии многоба-

циллярной лепры не требуется. Но вместо дапсона в схемах терапии малобациллярной лепры, рассчитанной на 6 мес., можно использовать клофазимин в дозах, рекомендуемых в стандартных схемах комбинированной терапии многобациллярной болезни.

Всвязи с высокой гепатотоксичностью этионамида

ипротионамида они рекомендованы только как препараты замены клофазимина.

Повторное лечение больных многобациллярной лепрой, ранее прошедших курс монотерапии дапсоном, необходимо при возникновении рецидива болезни. Им проводится повторное лечение по стандартной схеме комбинированной терапии в течение двух лет.

Среди больных лепрой нуждаются в специализированной офтальмологической помощи пациенты, у которых возникли такие проблемы со стороны зрения, как иридоциклит, лагофтальм и т. д.

Поскольку риск рецидива после завершения лечения комбинированной терапией незначителен, то нет необходимости в проведении обязательных ежегодных обследований.

Профилактика. Раннее выявление, изоляция и лечение больных лепрой – основа профилактики. Семью больного обследуют не реже 1 раза в год. Новорожденные немедленно отделяются от больных матерей. В местах с относительно высокой частотой за-